Пиримидин туындылары

1. ПИРИМИДИН ТУЫНДЫЛАРЫ

2. Жоспары

1. Кіріспе.Пиримидин туындыларының
дәрілік препараттарының жіктелуі
.Фармакологиялық қасиеті мен химиялық
құрылысы арасындағы өзара байланысы.
2. Пиримидин-2,4,6-трион туындылары.
Сапасына қойылатын талаптар, талдау
әдістері.
3. Пиримидин-2,4-дион туындылары.
Физикалық және химиялық қасиеттері
,сапасын бақылау.

3. пиримидин

Пиримидин-2,4-дион
урацил
Пиримидин-2,4,6-трион
Барбитур қышқылы

4.

Пиримидин-2,4,6-трион
туындылары
(барбитур қышқылының
туындылары)

5. Ашылу тарихы

1822 ж. - Адольф фон Байер барбитур қышқылын
4 желтоқсанда синтездеді – содан Св. Барбара
күні осыдан қышқылдың алдыңғы буыны пайда
болып,ал соңғы буыны – ағылшын сөзі «urea » –
«зәр» деген сөзден шыққан.
ХХ ғ.басында – Фишер Э., Меринг Ф. барбитураттардың
ұйқы келтіретін әсері барын дәлелдеді.
1902 ж. - Фишер Э. барбиталды алды.
1903 ж. – нарыққа веронал деп патенттелген барбитал
синтезделіп шығарылды.
1904 ж. - Фишер Э. фенобарбиталды синтездеді.
1914ж. Хауптманн А. фенобарбиталдың тырыспаға
қарсы қасиетін анықтады.
1912 ж. -Bayer
Компаниясы фенобарбиталды Luminal
деген атпен нарыққа шығарды.
1959 ж. –СССР –де бензонал синтезделді.

6.

ДП синтезінің жалпы
схемасы

7.

ДЗ жіктелуі
Барбитуратқышқылдары
Барбитурат - тұздары

8. Barbitalum

5,5- диэтилбарбитур қышқылы

9. Phenobarbitalum

5-этил-5-фенилбарбитур қышқылы

10. Benzonalum

1-бензоил-5-этил-5-фенилбарбитур
қышқылы

11. Hexobarbitalum sodium Hexenalum

1,5-диметил-5- (циклогексен-1-ил)барбитурат натрий тұзы

12. Thiopentalum sodium

Қоспа:
5-этил-5-(2-амил)-2-тиобарбитурат натрий
тұзы + сусыз карбонат натрий тұзы

13. УК- жұтылу спектрлері

ДП
Фенобарбитал
Бензонал
Барбитал
Еріткіш
Концент
рация,%
Жұтылу
аймағы,
нм
λmax,
Этанол+
буфер. Е-і
(рН10)
0,001
220-280
240±2
0,1М HCl
0,0025
220-350
257±2
этанол
0,001
220-350
257±2
0,002
239-240
239±2
нм

14. Идентификация

ХИМИЯЛЫҚ ҚАСИЕТТЕРІ
ЖӘНЕ ТАЛДАУ ӘДІСТЕРІ
Идентификация
1. Субстанцияның ИҚ- жұтылу спектрлері ФСҮ
спектріне сәйкес болуы тиіс
2. ЖҚХ
ЖФ: конц. аммиак-этанол 96%-хлороформ
(5:15:80). УК-детектор, =254 нм.
Зерттелетін ерітіндінің хроматограммасында
салыстыру ерітіндісінің деңгейінде пайда болған негігі
дақпен көлемі және түсі бойынша сәйкес келетін дақ
пайда болуы тиіс
3. Т балқу.

15. 1. Қышқылдық-негіздік қасиеттері

Әлсіз қышқылдар
Барбитур қышқылы сірке қышқылынан 5-6 рет
күшті

16. Барбитур қышқылының изомериясы

17.

Имидо-имидольды
(лактам-лактимді) таутомерия
H O
N H
–
б
O ..
H
+
N
б
H O
имидо (лактамная) форма
O
N H
HO
N H
H O
имидольная(лактимная) форма

18. Барбитураттардың лактимді (аци- формасының) қышқылдық сипаттамасы

Барбитураттардың лактимді (ациформасының) қышқылдық
сипаттамасы
H O
N R
O
N R1
H O
O
N
HO
O
R
N R1
H O
+ NaOH
N
NaO
R
N R1
H O
+ H2O

19. 1.1Әлсіз-негіздік ортада комплекс түзу реакциясы

а) Кобальт тұздарымен CaCl2 қатысында
Көк- күлгін

20. б) Мыс тұздарымен әлсіз-негіздік ортада (пиридин, NaCO3 немесе NaHCO3 )

Барбитал және барбитал-натрий – көк түске боялып қызыл-күлгін түсті тұнба
түзеді.
Бензонал – ашық көк түстен , күлгін түске ауысатын түске боялады.
Фенобарбитал – тұрғанда өзгермейтін ашық-күлгін тұнба түзеді.

21. в) күміс тұздарыменNa2CO3 қатыснда

22. 2. Гидролиздік ыдырау

2.1 гидролиз ДП-тұздары

23. 2.2 Пиримидин сақинасының гидролизі

а) жұмсақ жағдайда : ылғал және жоғары температурада сақтаған
жағдайда

24.

б) Қатаң жағдайда: кристаллды сілтімен балқытқанда
Сірке қышқылының екі орын
басқан натрийлі тұзы

25. 3. Конденсация реакциясы 3.1 ароматты альдегидтермен реакциясы

Формальдегидпен: фенобарбитал - қызғылт түсті өнім
барбитал – сары түсті өнім.

26. 3.2 n-нитробензилхлоридпен реакциясы

O
H O
C2H5
N
R
N
H O
O2N
+ O2N
(R = C2H5, C6H5)
CH2Cl
O
– 2HCl
O2N
Т
балқу.
CH2 O
C2H5
N
R
N
CH2 O

27. Жеке реакциялары

Фенобарбитал: азобояу түзу
Шие-қызыл түс

28.

Тиопентал натрий
1.NaOH –пен балқыту
N
NaS
N
H
O
C2H5
CH–CH2–CH2–CH3
O CH
3
+ 6NaOH
C2 H5
CH COONa + Na2S + 2NH3 + 2Na2CO3
CH3–CH2–CH2–CH
CH3
Na2S + Na2[Fe(CN)5NO] Na4[Fe(CN)5NOS]
Натрий нитропруссидімен сіңірілген фильтрленген қағаз
қызыл-күлгін түске боялады

29.

2. Балқыту қоспасымен минерализация
(натрий карбонаты және калий нитраты)
N
O
C2H5
N
H
CH–CH2–CH2–CH3
O CH
3
NaS
Na2CO3, KNO3
2–
SO4
t0C
–
+ BaCl2 → BaSO4↓ + 2Cl
29
Na2SO4

30. Бензонал

Гидроксам сынағы

31. Гексенал

Бром суы
түссізденеді
KMnO4 ерітіндісі
түссізденеді

32. Барбитураттардың натрийлі тұздары

33. ДП тазалығы

1. Ерітінділерінің мөлдірлігі және түстілігі
2. Қышқылдылығы
3. Кептіргенде масса жоғалтуы.
4. Тектес қоспалар – ЖҚХ, ЖЭСХ.
5. Барбитур қышқылының натрийлі тұздары:
- метанол қоспасы – формальдегидке дейін
тотығу, хромотроп қышқылымен тотығу;
- бос сілтілер – нейтрализация әдісі.

34. Сандық анықтау

1. Сусыз титрлеу:
еріткіш - диметилформамид,
титрант - 0,1 М NaOH метанол және бензол қатысында,
индикатор – тимол көк.

35.

2. Ығыстырмалы аргентометрия
(жанама нейтрализация),
бақылау тәжірибесімен тура титрлеу,
индикатор - тимолфталеин (s = 1/2):
H
N
O
O
C2 H5
R
N
H O
(R = C2H5, C6H5)
+ 2AgNO3
пиридин
N
O
N
OAg
C2 H5
R
OAg
+ 2HNO3
2HNO3 + 2NaOH → 2NaNO3 + 2H2O
Т NaOH / барб.
X%
C NaOH M барб. s
1000
( г / мл )
(VNaOH осн. VNaOH контр. ) K NaOH Т NaOH / барб. 100 100
mнав. (100 %влаги)

36.

3. Алкалиметрия сулы-спиртті ортада, тура титрлеу (жеке сынама
әдісі), индикатор - тимолфталеин (s = 1).
Спиртті тимолфталеинмен көк түске дейін нейтралдайды. Еріткішті
екі бөлікке бөліп, бір бөлігінде сынаманы ерітіп 0,1 М NaOH – пен
титрлейді, еріткіштің екінші бөлігін эквивалент нүктесінде түсін
анықтау үшін қолданады.
H
N
O
O
C2 H5
+ NaOH
С2H5OH
R
O
(R = C2H5, C6H5)
N
H
Т NaOH / барб.
Xг
NaO
N
H
C NaOH M барб. s
1000
N
X%
( г / мл )
O
C2 H5
R
O
VNaOH K NaOH Т NaOH / барб. 100
VNaOH K NaOH Т NaOH / барб. mср.табл.
36
mнав.
+ H2O
mнав.

37.

4. Аргентометрия, тура титрлеу ,индикаторсыз. ДП
сынамасын 5% сусыз Na2CO3 ерітіп, 0,1М AgNO3
жоғалмайтын лайлылық түзілгенше титрлейді
(s = 1):
H
N
O
N
H
O
C2 H5
Na2CO3
N
O
R
O
N
N
H
R
O
Т AgNO3 / барб.
R
O
N
H
O
C2 H5
O
ONa
C2 H5 AgNO
3
Ag+ Na+
AgNO3
Na2CO3
N
2O
2
C AgNO3 M барб. s
1000
X%
N
N
OAg
C2 H5
N
H
R
O
O
OAg
C2 H5 2AgNO3
R
ONa
( г / мл )
VAgNO3 K AgNO3 Т AgNO3 / барб. 100
mнав37.
O
ONa
C2 H5
N
R
N
H O
N
2O
OAg
C2 H5
R
OAg
(R = C2H5, C6H5)
N

38. Препараттар - тұздары: 1. Ацидиметрия: еріткіш – жаңадан қайнатылған су, титрант - 0,1 М HCl, индикатор – метил қызғылт.

2. Гравиметрия.
3. ЖЭСХ.
4. Гексенал: броматометрия.
5. Тиопентал натрия: йодхлорметрия.
ҚР МФ , III:
Фенобарбитал: алкалиметрия сулы-спиртті ортада, титрант 0,1 М NaOH,
потенциометриялық титрлеу.

39. 6. Меркуриметриямен қосарланған комплексонометрия

40. Қолданылуы

Тыныштандырғыш,
Ұйықтататын,
Эпилепсияға қарсы.
Сақталуы
Б тізімі.
Жақсы тығындалған
тарада.
Жарықтан тыс жерде

41. ПИРИМИДИН-2,4-ДИОН (УРАЦИЛ) ТУЫНДЫЛАРЫ

42. ДП ашылу тарихы

1957ж.- Хейдельберг Г., Душинский Р.
фторурацилді
синтездеді.
1964ж.- Латвия академиясының ОСИ фторафур®.
синтезделді
Япония ғалымдарының ең алғашқы патент алған
препараттарының
бірі
Фторафур®
болып
табылады, осы препараттың негізінде көптеген
ісікке қарсы қолданылатын препараттар алынған.
1970ж. - Гиллер С.А., Жук Р.А., Лидак М.Ю., Зидерман А.А.
фторафурды фторурацилден синтездеді, оның
ісікке қарсы әсерін анықтады.
1972ж.- Жапон фармацевтикалық өндірісі Iskra Industry
және Taiho Pharmaceutical арасында ракты
емдеуге қолданылатын препарат фторафурды
қолдануға алғашқы келісім шарт жасалды .

43. Урацил туындылары ДП жалпы формуласы

Лактим-лактамды таутомерия

44. Methyluracilum

2,4 диоксо-6метил-1,2,3,4,
тетрагидропиримидин (6-метилурацил )

45. Phthoruracilum

2,4 –диоксо-5-фтор-1,2,3,4,
тетрагидропиримидин (5-фторурацил)

46. Phthorafurum

N'-(2-фуранидил)-5-фторурацил )

47. УК- аймақтағы жұтылу спектрлері

ДП
Фторурацил
Метилурацил
Фторафур
Еріткіш
Концентрация,%
Жұтылу
аймағы, нм
λmax,
0,1М NaOH
0,001
220-300
нм
280±2
0,1М HCl
0,002
220-300
265±2
H2SO4 конц.
0,002
220-300
0,1М NaOH
0,002
220-300
256±2
290±2
231±2
260±2
H2SO4 конц.
0,002
220-300
275±2
0,1М NaOH
0,002
239-240
270±2
H2SO4 конц.
0,002
240-270
290±2
плечо
258-263

48. Идентификация

ХИМИЯЛЫҚ ҚАСИЕТТЕРІ
ЖӘНЕ ТАЛДАУ ӘДІСТЕРІ
Идентификация
1. Субстанцияның ИҚ-спектрлері спектру ФСҮ спектріне
сәйкес келуі тиіс
2. ЖҚХ
ЖФ: метанол-су-этилацетат (15:15:70)
Еріткіш: метанол-су (50:50).
УК-детектор, =254 нм.
Зерттелетін ерітіндінің хроматограммасында
салыстыру ерітіндісінің деңгейінде болатын негізгі дақ
болуы тиіс.
3. Т балқу.

49. 1. Қышқылдық- негіздік қасиеттері

NH-әлсіз қышқыл
ДП қышқылдық қасиеті көмір қышқылынан
төмен.

50.

1.1 Ауыр металл тұздарымен
AgNO3 - ақ тұнба
Hg (NO3) 2 – ақ тұнба
Co (NO3) 2 - қызғылт- күлгін-қызғылт

51. 2. Гидролиздік ыдырау

2.1 Фторафурдың қышқылдық гидролизі
жасыл флуоресценция

52.

2.2 Сілтілі гидролиз
ДП + 30%NaOH
t₀
NH3
қызыл лакмус қағазы
көгереді

53. 3. Электрофильді орын басу реакциясы

3.1. Бром суы түссізденеді

54. 3.2 Азобояу реакциясы

55. ЖЕКЕ РЕАКЦИЯЛАР

Фторурацил, фторафур
1. Құрғақ минерализация - ДП балқыту
қоспасымен (Na 2CO3 +и KNO3 (1:1)
балқытады, қалғанын суда ерітеді:
Ca2+ + 2 F − = CaF2 ↓
2. O2 атмосферасында жағу, сіңіру сұйықтығы
H2O2 :
Fe(SCN) 3 + 6 F − = [FeF6] 3− + 3 SCN −
3. Ализаринді комплекстің түзілуі:

56. Тазалығы

1. Ерітіндінің мөлдірлігі
2. рН
3. Сульфатты күл
4. Ауыр металлдар
5. Кептіргенде масса жоғалтуы
6. Тектес қоспалар
Фторурацил :
- метилтиофторурацил және тиофторурацил қоспасы ЖҚХ, ЖФ: метанол-су-этилацетат (15:15:70)
Еріткіш: метанол-су(50:50). УК-детектор.
- урацил қоспасы (0,16% көп емес) – ЖЭСХ.
Фторафур:
- 5-фторурацил қоспасы –ЖҚХ.
7. Қалдық еріткіштер – ГХ.

57. Сандық анықтау

1. Бромато-йодометриялық әдіс

58.

2. Жанама нейтрализация әдісі
(ығыстырмалы нейтрализации)
Индикатор- күлгін-қызыл

59.

3. Сусыз нейтрализация
Еріткіш: диметилформамид, Титрант: 0,1 М натрий метилаты,
Индикатор: тимол көк.
4. УК-СФ
5. ФЭК
6. ЖЭСХ

60. Қолданылуы

Фторурацил және фторафур - цитостатикалық
(ісікке қарсы қолданылатын) ДЗ, асқазанның
және асқазан-ішек трактысының басқа
бөліктерінің де қатерлі ісік ауруларын емдеуде
қолданылады.
Метилурацил – лейкозды емдеуде,
лейкопенияны, терінің сәулелік
жарақаттануында,ұзақ жазылмайтын
жараларды,күйіктерді емдеуде қолданады.
Фторурацил және фторафур – А тізімі.
Қоңыр шыныда , жарықтан тыс жерде.