Этиология и патогенез лихорадки

1.

Кафедра патофизиологии
Лечебный факультет
Этиология и патогенез
лихорадки
2007 / 2008 учебный год

2.

Лихорадка –
типовой патологический процесс,
характеризующийся повышением
температуры тела вследствие
смещения «установочной точки» на
более высокий уровень под
влиянием пирогенных веществ

3.

Функциональная организация
гипоталамического центра
терморегуляции
Центр
теплоотдачи
Центр
теплопродукции
Установочная
точка
«Холодовые»
нейроны
«Тепловые»
нейроны
Центральные
терморецепторы

4.

Лихорадка
может быть:
1. Инфекционной: бактерии, вирусы,
простейшие, риккетсии, грибы
2. Неинфекционной: некроз тканей,
асептическое воспаление, аллергические
реакции, гемолиз, злокачественные опухоли,
хирургическая травма тканей,
гемотрансфузии, парентеральное введение
вакцин и др.

5.

Пирогены – экзо- или эндогенные
вещества, которые вызывают
лихорадку (этиологические
факторы лихорадки)

6.

Классификация
пирогенов
• Экзогенные (первичные): компоненты
микробных клеток (липополисахарид Грамотрицательных бактерий, липотейхоевая
кислота и пептидогликан Грамположительных бактерий), вирусные белки
и др.
• Эндогенные (вторичные): ИЛ-1, ИЛ-6, фактор
некроза опухолей (ФНО), α-интерферон.

7.

Экзо-пирогены
Макрофаг
Эндопирогены

8.

Клеточные источники
эндогенных пирогенов
Макрофаги
Нейтрофилы
Лимфоциты +
Эндотелий,
эозинофилы, базофилы

9.

Медиаторы лихорадки
Экзогенные пирогены
Эндогенные пирогены
Микрососуды преоптических ядер
переднего гипоталамуса
Стимуляция циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в
эндотелиальных клетках и нейронах
Центр
Арахидоновая
Простагландин E2
терморегуляции
кислота
Важнейший медиатор лихорадки

10.

Функциональная организация
гипоталамического центра
терморегуляции
Центр
теплоотдачи
Центр
теплопродукции
Установочная
точка
«Холодовые»
нейроны
«Тепловые»
нейроны
Центральные
терморецепторы

11.

Каков механизм развития первой
фазы лихорадки?
ЛПС или цитокины (15-20 kD) проникают через
гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) ?
1. Активный транспорт
2. Прохождение через зоны отсутствия
плотных контактов
(циркумвентрикулярный орган)
3. Прохождение лимфоцитов
4. Действие на рецепторы эндотелиальных
клеток
5. Нейрогенный путь? (через
периферические и вегетативные нервы)

12.

Aronoff, Neilson, 2001

13.

Карл Либермейстер –
основоположник
современных
представлений о
лихорадке:
• Предложил понятие
«установочной точки»
• Считал лихорадку
результатом интоксикации
ядами микробов
• ↑ ЧСС на 8-10 ударов/мин. на
каждый градус
• Основатель калориметрии
К. Либермейстер (1833-1901)

14.

Классификация лихорадки по
степени повышения температуры
• Субфебрильная (<38ºC)
• Умеренная (38,0-39,5ºC)
• Высокая (39,6-40,9ºC)
• Гиперпиретическая (>41ºC)

15.

Стадии лихорадки
• Stadium incrementi – стадия
повышения температуры
• Stadium fastigii – стадия
стабильно повышенной
температуры
• Stadium decrementi – стадия
снижения температуры

16.

Теплоотдача, теплопродукция и
температура тела в различные
стадии лихорадки (у взрослых)
Stadium fastigii
Stadium
incrementi
Stadium
decrementi
Температура тела
Теплопродукция
Теплоотдача

17.

Теплоотдача и теплопродукция в
различные стадии лихорадки (у детей)
ТО
ТП
ТО
ТП

18.

Механизмы уменьшения теплоотдачи
и увеличения термогенеза в
stadium incrementi
• Кожная адренергическая
вазоконстрикция
• Прекращение потоотделения
• Пиломоторный рефлекс
• Поведенческие реакции (теплая одежда,
теплосберегающее положение тела)
• Дрожь
• Несократительный термогенез (бурый
жир, катаболические гормоны)

19.

Механизмы снижения
температуры тела в
stadium decrementi
• Кожная вазодилатация
• Интенсивное потоотделение →
испарение
• Увеличение диуреза
• Положение тела,
способствующее теплоотдаче

20.

Два типа снижения температуры в
stadium decrementi
t,ºC
40,5
Литическое
Критическое
36,5
1-2 часа
t, часы
24-48 часов

21.

Метаболические изменения при
лихорадке
• Повышение скорости метаболических
процессов
• Активация гликогенолиза в печени
• Усиление липолиза и мобилизация
триглицеридов
• Усиление протеолиза → отрицательный
азотистый баланс
• Снижение концентрации железа в крови

22.

Изменения функциональной
активности органов и систем при
лихорадке
Параметр I стадия
II стадия
III стадия
ЧСС
↑
↑
N
АД
↑
↓ или N
↓ или N
ЧДД
↓
↑
↑ или N
↑
↓
↑ при
литическом
↓ при
критическом
Диурез

23.

Различия лихорадки и экзогенного
перегревания
Этиология
Лихорадка
Гипертермия
Пирогены
Повышение внешней
температуры
Истощение механизмов
Изменение установочной
теплоотдачи;
точки; температура тела установочная точка не
Патогенез
не зависит от tºC
меняется; tºC тела
окружающей среды
напрямую зависит от tºC
окружающей среды
В основном
положительное значение
Тяжелые нарушения
с некоторыми
функции ЦНС; высокая
Последствия
возможными
частота осложнений при
осложнениями
тепловом ударе
(гиперпирексия и т. д.)

24.

Эндогенный антипирез –
комплекс механизмов,
направленных на естественное
ограничение чрезмерного
повышения температуры тела при
лихорадке и понижение
температуры в stadium decrementi

25.

Классификация эндогенных антипиретиков
Группа и вещество
Возможная
область
действия
Предполагаемый механизм
действия
Стероидные гормоны
адреноглюкокортикоиды
(кортикостерон,
кортизол)
ЦНС, передняя
доля
гипоталамуса
Неизвестен, реализуется через
глюкокортикоидный рецептор II
типа.
Нейропептиды/гормоны
Аргинин-вазопрессин,
Меланокортин,
a-МСГ,
АКТГ
ЦНС, вентральная
перегородочная
область
Неизвестен, реализуется через V1
рецептор
Неизвестен, реализуется через
МС2, MC3/MC4 рецепторы
Кора
надпочечников
АКТГ-стимулированная секреция
глюкокортикоидов
Периферические
ткани???
макрофаги
Неизвестен
Угнетение образования
провоспалительных цитокинов
(ЭП)
Неизвестен
Неизвестен (медиатор действия
Цитокины
• TNF-a,
• IL-10
Прочие

26. Модуляция лихорадочной реакции при введении α-МСГ

27. Возможные точки приложения антипиретических препаратов

• Нейтрофилы, макрофаги и другие клетки иммунной
системы
• Уменьшение образования провоспалительных
цитокинов
• Увеличение образования противовоспалительных
цитокинов (ИЛ-10 и др.)
• Эндотелиальные клетки
• Уменьшение образования молекул адгезии
• Угнетение ЦОГ (в ЦНС) и, следовательно, PGE2
• Усиление образования эндогенных антипиретиков

28. БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛИХОРАДКИ (положительное действие лихорадки)

• Нарушение репликации некоторых вирусов,
размножения бактерий (S. pneumoniae, Tr. pallidum и др.);
• Увеличение образования интерферонов, других
цитокинов, иммуноглобулинов G, M, A.
• Усиление фагоцитарной активности нейтрофилов и
макрофагов и активность НК
• Снижение концентрации железа в плазме крови →
ингибирование роста бактерий
• Усиление антитоксической функции печени
• Усиление продукции белков острой фазы

29.

Юлиус Вагнер-Яурегг –
основоположник
пиротерапии, лауреат
Нобелевской премии
(1927):
• Предложил лечение
прогрессивного паралича
(сифилис нервной системы) с
помощью прививок малярии
Ю. Вагнер-Яурегг (1857-1940)

30. БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛИХОРАДКИ (отрицательное действие лихорадки)

• Стимуляция катаболических процессов и высокое
напряжение энергетического обмена - истощение и
ослабление функций организма;
• Увеличение нагрузки на сердце;
• Коллапс (при критическом снижении температуры);
• Неблагоприятное действие на ЦНС: повышение
проницаемости гематоэнцефалического барьера, отек
мозга (у детей), судороги;
• Дистрофические изменения паренхиматозных органов
(при длительном течении);
• При беременности – эмбриопатия, повышение риска
невынашивания

31. Влияние высокой температуры на клетки иммунной системы

(<41 )
(>41 )
Нейтрофилы Фагоцитоз
(38-40 )
(>41 )
Фагоцитоз
(<41 )
(>42 )
Хемотаксис
Макрофаги
NK
Лимфоциты
Противоопухолевая
(<40 )
(>40.5 )
активность
Активность
(<40 )
(>40 )
Активность (38.5-40 ) (>41 )