Сигма рецепторы

1.

Сигма рецепторы, или “мухи отдельно,
котлеты отдельно”

2. сигма – 1 опиоидный (нет) рецептор

• В 1976 Martin WR для изучения эффектов σ(сигма), μ(мю), κ(каппа) – опиоидных рецепторов
использовал SKF -10,047, морфин, кетоциклазоцин соответственно, считая их достаточно
селективными лигандами, хоть и с перекрывающимися эффектами. За счет того, что эффекты
препаратов были сняты антагонистом опиоидных рецепторов – налоксоном, автор делает вывод,
что сигма рецептор является опиоидным.
• Затем, сравнивая эффект SKF – 10,047 и апоморфина, обнаруживает схожесть эффектов, из чего
делает вывод, что сигма рецептор вовлечен в дофаминергические механизмы.
• В 1982 г Su определил сайт связывания SKF, налоксон с ним не связывался. По ошибке назвал его
сигма-опиоидным, который по факту не является тем же сигма-опиоидным, описанный Martin в
1976
• Психотомиметические эффекты SKF-10,047 не блокировались налтрексоном поэтому Su
переименовал сигма-опиоидный в просто сигма, правда через пять лет, проведя другой
эксперимент
Martin WR et.al The effects of morphine- and nalorphine- like drugs in the nondependent and morphine-dependent
chronic spinal dog. J Pharmacol Exp Ther. 1976 Jun;197(3):517-32.

3. SKF – 10,047

НЕУДАЧНЫЙ ЛИГАНД
Психотомиметический
эффект опосредован
NMDA, Kappa-opioid,
sigma-1 рецепторами
Налоксон
Правило Беккета-Кейзи

4.

ОЧЕНЬ НЕУДАЧНЫЙ ЛИГАНД
Sanju Narayanan et.al “Early development of sigma-receptor ligands” FUTURE MEDICINAL CHEMISTRY VOL. 3, NO. 1 Published Online:23 Dec 2010 https://doi.org/10.4155/fmc.10.279

5. Избирательные лиганды?

6.

В каких тканях локализуется?
Рецептор осуществляет важную
роль в функционировании клеток
различных тканей,
ассоциированных с эндокринной,
иммунной и нервной
системами(большое внимание
уделяется сетчатке).
https://www.proteinatlas.org/ENSG000001
47955-SIGMAR1/tissue

7.

Картирование сигма-1 рецептора
радиолиганд - [11C]SA4503
Imaging of the Human Brain in Health and Disease редактор(ы): Philip Seeman, Bertha Madras Chapter Five - Brain Imaging of Sigma Receptors
Review "The cholinergic system, sigma-1 receptors and cognition" A. van Waarde et al

8.

Смелый доброволец с селективным радиолигандом ?
Взято с сайта немецкого института
- Helmholtz-Zentrum DresdenRossendorf
https://www.hzdr.de/db/Cms?pOid=
34621&pNid=2594

9.

Другой селективный радиолиганд - [18F]FTC-146
Важно отметить, что сигма-1 рецептор
обильно экспрессируется не только в
ЦНС, но и в других тканях
Взято с сайта Стендфорского института
http://med.stanford.edu/chinlab/research/neuroreceptorimg
.html

10. Где находятся?

Субклеточный уровень:
• Эндоплазматический ретикулум
• Мембрана эндоплазматического ретикулума, ассоциированная с митохондриями
• Плазмалемма
• Кариолемма
• Межклеточный матрикс
Клеточный уровень:
1)Нейроны
2)Олигодендроциты
3)Микроглия
4)Астроциты
«биохимические
маркеры»
1) MAM
2) BIP
3) Липидные рафты,
обогащенные
церамидом

11. Что делают в клетке? - модулируют 1) регулирует функцию инозитол – 3 – фосфатного рецептора, стабилизируя кальциевый сигналинг

между ЭПР и митохондрией («сенсор нормального функционирования кальция»)
– гиперметаболизм клетки – нейропротекция, рост нейритов
2) мультифункциональный регулятор сигналинга
2.1) регуляция возбудимости плазматической мембраны (дополнительная непроводящая
субъединица VDIC, LDIC) – механизмы сенсетизации, толерантности – боль, аддикция
2.2) модулятор межклеточного сигналинга (усиление глутаматергической, холинергической,
серотонинергической, ослабление норадренергической, ГАМКергической) аллостерическая модуляция GPCR – лечение психиатрической патологии
3) напрямую регулирует ветвление шипиков за счет прямого увеличения Rac-GTP
4) стероидный тонус (вероятно)
5) эндогенная нейропротективная система

12.

Возбудимость
определяется:
• Внутренними
факторами нейрона,
такими как,
потенциал-зависимые
ионные каналы (VDIC)
и
• Синаптическими –
лиганд-зависимые
ионные каналы (LDIC)

13.

Kourrich, Saïd et al. “The sigma-1 receptor: roles in neuronal plasticity and disease” Trends in
neurosciences vol. 35,12 (2012): 762-71.
Потенциал-управляемые ионные каналы
В общем, в статье показано что:
• Sig-1R модулирует Са2+ каналы прямым и
непрямым способом, усиливает или
ингибирует в зависимости от
физиологического контекста, региона мозга
и типа нейрона.
• Если в отношении кальция эффект
двунаправленный, то на сегодняшний день
доказано, что Sig-1R обладает прямым
ингибирующим действием на Na+
проводимость и доступность Na-канала, тем
самым, снижая внутреннюю возбудимость
нейрона
• Sig-1R двунаправленно модулирует K+ токи,
путем прямого протеин-протеинового
взаимодействия и регуляция траффика
субъединиц K-канала

14.

Лиганд-управляемые ионные каналы
• Sig-1R избирательно регулирует уровень AMPAR и
NMDAR субъединиц (i.e., GluA2 and GluN2A) в
регион-специфичной манере, а также регулирует
уровень экспрессии мРНК и протеинов данных
рецепторов
• NMDA проводимость увеличивается либо через
механизмы фосфорилирования (меньше данных)
и/или через непрямую блокаду Ca2+ активируемых
K+ каналов малой проводимости – блокирования
НМДА шунта (больше данных)
• Снижение пресинаптических GABARопосредованных токов
Review "The cholinergic system, sigma-1 receptors and cognition" A. van Waarde et al
Kourrich, Saïd et al. “The sigma-1 receptor: roles in neuronal plasticity and
disease” Trends in neurosciences vol. 35,12 (2012): 762-71.

15.

Нокаут по сигма-1 рецептору
Отсутствуют изменения в нейрональной возбудимости
и глутаматергической функции, но существенно
снижается магнитуда долговременной потенциации [1]
Снижая плотность глюкокортикоидных рецепторов
нарушает отрицательную обратную связь ГГН-оси,
способствуя депрессивно-подобному поведению [2]
Нокауты показали более депрессивное поведение, в
отличие от дикого типа, однако в тревожном
поведении и локомоторной активности различий не
обнаружено[3]
1.
2.
3.
Snyder MA et.al. «Sigma receptor type 1 knockout mice show a mild deficit in plasticity but no significant change in synaptic transmission in the CA1 region of the hippocampus.» J Neurochem. 2016 doi:
10.1111/jnc.13695.
Di T et.al. «Hyperactivity of Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Due to Dysfunction of the Hypothalamic Glucocorticoid Receptor in Sigma-1 Receptor Knockout Mice.» Front Mol Neurosci. 2017 doi:
10.3389/fnmol.2017.00287
Sabino, Valentina et al. “Sigma-1 receptor knockout mice display a depressive-like phenotype” Behavioural brain research vol. 198,2 (2008): 472-6.

16.

Нокаут по сигма-1 рецептору
Нарушен нейрогенез в зубчатой извилине гиппокампа за счет снижения
количества NMDA –рецепторов.[1]
В последующих исследованиях было показано, что эти эффекты
характерны преимущественно для нокаутов мужского пола. Эстрадиол
ослаблял депрессивно-подобное поведение и взрослый нейрогенез
через Src-киназу, т.е. сигма-1 выступает как синергист Src и способствует
NMDA току через N2B субъеденицу. [2]
Снижение обоих фаз формалин-индуцированной боли ~ 55% ( по времени) [3]
1.
2.
3.
Sha S et. Al «Sigma-1 receptor knockout impairs neurogenesis in dentate gyrus of adult hippocampus via down-regulation of NMDA receptors.» CNS Neurosci Ther. 2013 doi: 10.1111/cns.12129.
Sha S et.al «Sex-related neurogenesis decrease in hippocampal dentate gyrus with depressive-like behaviors in sigma-1 receptor knockout mice.» Eur Neuropsychopharmacol. 2015 doi: 10.1016/j.euroneuro.2015.04.021.
Cendán CM et.al «Formalin-induced pain is reduced in sigma(1) receptor knockout mice.» Eur J Pharmacol. 2005 Mar 21;511(1):73-4.

17. Перспективы клинического применения?

1)Аддикция
2)Лечение боли
3)Нейродегенеративные заболевания (болезнь
моторного нейрона(БАС), болезнь Альцгеймера,
болезнь Паркинсона)
4)Другие психиатрические нозологии (депрессия,
шизофрения, БАР)
5)Опухоли (больший интерес представляет сигма-2)

18.

АДДИКЦИЯ
FAQ
Зависимость от каких веществ пытаются лечить
сигма-1 лигандами?
Алкогольная зависимость (алкоголь, др. спирты)
Стимуляторная зависимость ( кокаин, METH )
Какой подтип лигандов используют? (
агонист/антагонист)
Антагонисты
Для каких этапов терапии зависимости?
( лечение СО, поддерживающая
терапия(аверсивная, антикрейвинговая)
Профилактика СО
Антикрейвинговая
Каково влияние на формирование УР?
Агонисты способствуют формированию УР
:участвует в подкрепляющем свойстве кокаина в
тесте реакции условного предпочтения места
Как модифицирует поведенческие реакции на
введение психостимуляторов?
Позитивная корреляция с установлением кокаининдуцированной локомоторной сенсетизации
Антагонисты предотвращают острые
психомоторные эффекты(психомоторная сенсетизация)
Какие проявления СО модифицируются сигма-1
лигандами?
Сигма антагонист предотвращает судороги,
вызванные кокаином

19.

20.

21.

22.

23.

24.

Kourrich, Saïd et al. “The sigma-1 receptor: roles in neuronal plasticity and disease” Trends in neurosciences vol. 35,12 (2012): 762-71.

25. БОЛЬ

Сами по себе не обладают анальгетической активностью –
адъювантная терапия
Сигма-антагонизм демаскирует аналгетический эффект
лоперамида!
Зависимость, толерантность – снижается, но
не модулируют центральные и переферически неанальгетические эффекты
NMDA связан с MOR через histidine triad nucleotide-binding
protein 1 (HINT1). Опиоидный Агонизм – PKCy –
фосфорилирование NR1 – диссоциация комплекса –
повышение Ca2+ через NMDA – CaM- CaMKII – снижение
активности MOR, повышение активности NMDA (сниженная
отрицательная обратная связь) Антагонист сигма-1
рецептора усиливает сигналинг опиоидного рецептора и
уменьшает сигналинг НМДА – «сигма-1 экран от киназ»
Снижают активацию астроцитов – снижают сенсетизацию
Паклитаксел-индуцированная нейропатия –
предотвращена(животные)
Воспалительная боль
1 исследование безопасности (I фаза) сигма-антагониста(E52862,) проходит II фазу
Abadias M, Escriche M, Vaqué A, Sust M, Encina G (2013). "Safety, tolerability and pharmacokinetics of single Sylvia B. Smith , Tsung-Ping SuSigma Receptors: Their Role in Disease and as Therapeutic Targets
and multiple doses of a novel sigma-1 receptor antagonist in three randomized phase I studies”

26.

ТАБЛИЦЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ СИГМА-1 АНТАГОНИСТОВ
СЛЕВА ИССЛЕДОВАНИЯ В ОБЛАСТИ АЛЬГОЛОГИИ, СПРАВА ПСИХИАТРИИ
Sylvia B. Smith , Tsung-Ping Su «Sigma Receptors: Their Role in Disease and as Therapeutic Targets»

27.

НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Sig-1R – РЕГУЛЯТОР МИТОХОНДРИАЛЬНОГО ГОМЕОСТАЗА
Защита от стресса ЭПР - signaling pathway Sig-1Rs, IP3R3s, and Ca2+
Регуляция входа последнего – ослабление связи Ca2+ сенсора STIM1 с
Orai1
Weng, Tzu-Yu et al. “Roles of sigma-1 receptors on mitochondrial functions relevant to neurodegenerative diseases” Journal of biomedical science vol. 24,1 74. 16 Sep. 2017, doi:10.1186/s12929-017-0380-6

28.

ПОЛЕЗНЫЕ СВОЙСТВА СИГМА-1
Регуляция дендритогенеза путем контроля редокс системы
нейрона - ER-mitochondrion-TIAM1-Rac1 GTP signaling pathway
Усиливая миристинацию (присоединение миристиновой кислоты)
p35 уменьшает доступность p25, который активирует Cdk5,
который гиперфосфорилирует тау-протеин
Стабилизирует эндонуклеазу IRE1 , которая ап-регулирует
шапероны, смягчающие стресс, вызванный активными формами
кислорода
благодаря облегчению формирования комплекса эмерина с
barrier-to-autointegration factor (BAF) и histone deacetylase (HDAC) с
формированием комплекса со специфическим протеином 3
(Sp3),который подавляет экспрессию гена МАО-В ( выступает в
качестве ядерного шаперона)
Предотвращает амнезию индуцированную скополамином
(Альцгеймер) – повышает выброс ацетилхолина за счет
мобилизации кальция IP3, K и Ca- вольтажзависимых ионных
каналов
Ослабляет амнезию индуцированную НМДА-антагонистом (
негативные симптомы шизофрении) – усиливает LTP через Srcсигналинг-фосфорилирование тирозина NR2B, повышает траффинг
NMDA к плазмалемме, регуляция SK-каналов
ПОДДЕРЖИВАЕТ ЦЕЛОСТНОСТЬ
МИТОХОНДРИИ
УЛУЧШАЕТ ВЫЖИВАНИЕ КЛЕТКИ И ОТВЕТ НА
СТРЕСС ЧЕРЕЗ МИТОХОНДРИИ
РЕГУЛЯЦИЯ ПРОДУКЦИИ АФК
МИТОХОНДРИЯМИ
РЕГУЛЯЦИЯ АУТОФАГИИ ЧЕРЕЗ
МИТОХОНДРИИ
РЕГУЛЯЦИЯ ЛИПИДНОГО ТРАНСПОРТА И
СТЕРОИДОГЕНЕЗА ЧЕРЕЗ МИТОХОНДРИЮ
Weng, Tzu-Yu et al. “Roles of sigma-1 receptors on mitochondrial functions relevant to neurodegenerative diseases” Journal of biomedical science vol. 24,1 74. 16 Sep. 2017, doi:10.1186/s12929-017-0380-6

29.

ПОЛЕЗНЫЕ СВОЙСТВА СИГМА-1
Нормализует микроглиальную
реакцию
Усиливая энергетизм клетки,
способствует нейропротекции и
росту нейритов

30.

ПСИХИАТРИЯ
Все больше данных свидетельствует о благоприятном
влиянии на когнитивные функции и
антидепрессивном действии агонистов сигма1рецепторов. Так, результаты последних исследований
показывают возможность участия клеточного стресса
или ЭПР-стресса в развитии аффективных расстройств.
Сигма-1-рецепторов модулирует/усиливает
моноаминергической или глутаматергический сигнал.
Таким образом, вещества, обладающие свойством
агонистов как сигма1-рецепторов, так и рецепторов
других систем оказывают антидепрессивное и
антиамнестическое действие в
меньших дозах (флувоксамин).
Hashimoto K. «Activation of sigma-1 receptor chaperone in the treatment of neuropsychiatric diseases and its clinical implication.» J Pharmacol Sci. 2015 Jan;127(1):69. doi: 10.1016/j.jphs.2014.11.010. Epub 2014 Dec 4.

31. Клинические испытания с сигма лигандами ?

Заболевание
Лиганд
Примечание
Соматоформное расстройство
(функциональная диарея)
igmesine
igmesine (200 mg) показал хорошие
результаты в 1 фазе на модели
функциональной диареи
Депрессия
igmesine, opipramol
«некоторые обнадеживающие
результаты у депрессивных
пациентов»
Тревога
opipramol and - in animal models –
siramisine (сигма-2)
Оpipramol имеет «грязный
профиль» - сигма-1/2, H1, D2,5-HT2a
Шизофрения
panamasine, SL 82.0715, rimcazole,
DuP 734, BMY 14 802
Четких результатов получить не
удалось
Соматоформное расстройство
opipramol
Адаптировано с :Clinical Trials with Sigma Ligands H.-P. Volz1 , K. D. Stoll Pharmacopsychiatry 2004; 37: 214-220 DOI: 10.1055/s-2004-832680

32.

РЕЗЮМЕ

33.

РЕГУЛЯЦИЯ КАЛЬЦИЕВОГО СИГНАЛИНГА МЕЖДУ ЭПР И МИТОХОНДРИЕЙ
ДМТ вызывает диссоциацию сигма-1 рецептора от
иммуноглобулин-связывающего белка (BiP), что
позволяет сигме добраться до рецептора IP3 и
стабилизировать его возле митохондрии.
За счет такого надругательства над конформацией,
он начинает сливать кальций из ЭПР в митохондрию,
где запускается цикл Кребса на полную мощность,
чтобы запастись АТФ впрок.
При дальнейшем росте концентрации ДМТ, что
бывает при экзогенном введении, сигма рецептор
транслоцируется на плазмалемму, где блокирует
почти все ионные каналы, экранируя клетку от
нежелательных колебаний ионов, что дает
возможность для выживания. Парадокс в том, что
NMDA сигналинг увеличивается. Это может объяснить
бурные когнитивные эффекты экзогенного приема.

34.

Литература на русском:
1) Большакова А.В. и др.
"Рецептор сигма-1 как
потенциальная
фармакологическая мишень
при лечении
нейропатологии" Научнотехнические ведомости
Санкт-Петербургского
государственного
политехнического
университета. Физикоматематические науки, no. 1
(237), 2016, pp. 48-65.
2) В.Э. Медведев Симпозиум
“Сигма-рецепторы: роль в
лечении аффективных
расстройств” РУДН, Москва