Ниволумаб в лечении местнораспространенного или метастатического рака легкого

1. Ниволумаб в лечении местнораспространенного или метастатического рака легкого

При поддержке компании Бристол-Майерс Сквибб
Ниволумаб в лечении
местнораспространенного или
метастатического рака легкого
к.м.н. Юдин Денис Иванович
14 апреля 2017

2. Актуальность проблемы: распространенный и метастатический НМРЛ

Летальность на первом году после установления
диагноза от онкологических заболеваний в России
в 2015г.
Показатели заболеваемости раком
легкого в РФ в 2010-2015гг. (на 100 000
населения)
94
92
абс. количество пациентов
90
30000
25000
Рак ободочной
кишки
88
20000
Рак молочной
железы
84
15000
Рак поджелудочной
железы
10000
Рак простаты
5000
Рак легкого
Количество
больных раком
легкого в
России
86
82
2010 2011 2012 2013 2014 2015
Удельный вес больных раком
легкого по стадиям в России в 2015г.
0
Рак других
локализаций
Рак легкого
Стадия IV;
40 %
Стадия I-II;
27,3 %
Стадия I-II
Стадия III
Стадия IV
Стадия III;
30,3 %
•Каприн А. Д., Старинский В. В., Петрова Г. В. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году. – М., 2016. – 236 с.

3. Анти-PD1 восстанавливает нормальную противоопухолевую функцию Т-клеток

IFNγ
IFNγR
MHC
Опухолевая
клетка
Антиген
Антиген
T-клеточный
рецептор
ТКР
PI3K
NFκB
Др
PD-L1 PD-1
CD28
T-клетка
B7
Дендритная
клетка
PD-L1
Shp-2
PD-1
Shp-2
PD-L2 PD-1
MHC
PD-1
PD-L2
Ниволумаб
Восстановление Т-клеточной активности с активированием Тклеточного иммунного воздействия на опухолевые клетки
Обеспечение долговременной памяти и длительного контроля над
опухолью
Необходимо время для развития ответа (2-3 месяца)
Wolchok JD, et al. Presented at ASCO 2013 abstract 9012.. Sharma P, et al. Science. 2015;348:56-61.

4. Первый анти-PD1 ингибитор в Мире

Исида Ясумаса
Ono Pharmaceutical
Medarex
Июнь 2014*
* Япония, метастатическая меланома

5. Ниволумаб продемонстрировал значимое увеличение ОВ при НМРЛ в международных клинических исследованиях

Препарат исследован в дозе 3 мг/кг раз в 2 недели в
исследованиях I-III фазы
Проведено 2 отдельных исследования для плоскоклеточного и
неплоскоклеточного НМРЛ
Показано улучшение ОВ, длительности ответа и качества жизни у
предлеченных пациентов с НМРЛ
100
100
CheckMate 017: плоскоклеточный
80
80
70
70
60
60
42 %
50
40
23 %
24%
30
Ниволумаб
20
8%
Доцетаксел
40
0
9
12
15
18
21
24
27
30
33
Ниволумаб
20
0
6
29 %
39%
30
10
3
51%
50
10
0
CheckMate 057: неплоскоклеточный
90
OS (%)
ОВ (%)
90
16%
0
3
6
9
12
Gettinger SN. J Clin Oncol. 2015;33(18):2004-2012. Borghaei H et al. Poster presentation at ASCO 2016. 9025.
15
18
21
Доцетаксел
24
27

6. Ниволумаб: частота объективного ответа в сравнении с доцетакселом

Объективный ответ
Частота объективного ответа,
% (95% CI)
Лучший общий ответ, %
Полный ответ
Частичный ответ
Стабилизация
Прогрессирование
Не поддается определению
Медиана продолжительности
ответа, месяцы (диапазон)c
Медиана времени до
достижения ответа месяцы
(диапазон)c
Сохраняющийся ответ, %
(в настоящее время/всего
респондеров)
CheckMate 017:
плоскоклеточный НМРЛ
CheckMate 057:
неплоскоклеточный НМРЛ
Ниволумаб
n=135
Доцетаксел
n=137
Ниволумаб
n=292
Доцетаксел
n=290
20
(14, 28)
9
(5, 15)
19
(15, 24)
12
(9, 17)
1
19
29
41
10
0
9
34
35
22
1
18
25
44
11
<1
12
42
29
16
NR
(2.9–21+)
8.4
(1.4+–15+)
17.2
(1.8, 22.6+)
5.6
(1.2+, 15.2+)
2.2
(1.6–12)
2.1
(1.8–9.5)
2.1 (1.2, 8.6)
2.6 (1.4, 6.3)
63
33
52
14

7. Ниволумаб в реальной клинической практике в России

Программа раннего доступа для пациентов
22 месяца
НМРЛ
Отделение «клинических
биотехнологий» РОНЦ
(Июнь 2015 – апрель
2017)
74 пациента
10 центров
(Москва, СанктПетербург)
231 пациент
51 пациент в программе раннего
доступа
23 пациента (исследование СМ 171)

8. Характеристика пациентов, РОНЦ 2017

N = 74
Параметры
Возраст, медиана (диапазон)
Пол, n (%)
Морфологический тип, n (%)
Стадия заболевания, n(%)
Статус PD-L1 экспрессии, n(%)
Линии химиотерапии
Продолжают лечение
Число больных
64,5 (33-86)
Мужской
55 (74,3%)
Женский
19 (25,7%)
аденокарцинома
35 (47,3%)
плоскоклеточный
37 (50,0%)
смешанный
2(2,7%)
I-IIIB
30 (40,5%)
IV
44 (59,5%)
положительный
9 (12,2%)
отрицательный
4 (5,4%)
не определяли
61 ( 82,4%)
2
30 (40,5%)
3+
44 (59,5%)
23 (30%)

9. Непосредственная эффективность терапии ниволумабом, РОНЦ, 2017 (n=72)

%
50
45
40
35
30
25
ПО – 1 (2%)
ЧО – 8 (11%)
СТ 34 (47%)
20
15
10
5
ПР 29 (40%)
0
ПО
ЧО
СТ
ПР

10. Непосредственная эффективность терапии ниволумабом, РОНЦ, 2017 (n=72)

%
50
45
40
35
30
25
ПО – 1 (2%)
ЧО – 8 (11%)
СТ 34 (47%)
20
15
10
5
ПР 29 (40%)
0
ПО
ЧО
Контроль болезни - 60%
СТ
ПР

11. Псевдопрогрессирование на ниволумабе. РОНЦ, 2017

До лечения
Через 6 недель
Через 14 недель
По контрольным очагам – частичный ответ (>30%). Продолжает
лечение ниволумабом.
Из личного архива

12. Новые стандарты лечения НМРЛ

Хирургия
Лучевая
терапия
Цитотоксические
и таргетные
препараты
Иммунотерапия
PD-1
T -клетка
PD-L2
PD-L1
Клетка опухоли
NCCN Guidelines®. НМРЛ. V1.2016. Reck M, et al. Ann Oncol. 2014;25(suppl 3):iii27-iii39.

13. Клинический случай №1. РОНЦ, 2017 Больная Б., 34 года

Центральный рак левого легкого с метастатическим поражением
ипси- и контрлатеральных лимфоузлов средостения
T3N3M0 IIIB стадия
ECOG 1
Не курит/не курила
Аденокарцинома/мутация EGFR отр/ ALK отр/ROS-1 отр
2014
Апрель 2014
Установлен диагноз
неплоскоклеточный НМРЛ
Май-август 2014
3 курса химиотерапии
паклитаксел+цисплатин
Прогрессирование

14. Клинический случай №1. РОНЦ, 2017 Больная Б., 34 года

Июнь-июль2015
Сентябрь 2014- январь 2015
ДЛТ (2 этапа) на
5 курсов химиотерапии
гемцитабин+карбоплатин образование левого
легкого, средостение
Прогрессирование
2014
Март 2016
Диагностическая
торакоскопия, удаление
одного из метастатических
узлов средостения
2015
Ноябрь 2015
Прогрессирование
Февраль 2015-апрель 2015
ПЭТ- накопление РФП в узловых
4 курса химиотерапии
образованиях плевры левого
пеметрексед+карбоплатин
переднего синуса (новые очаги),
Прогрессирование
образование в верхней доле левого
легкого

15. Клинический случай №1. РОНЦ, 2017 Исследование операционного материала

Молекулярно-генетическое
тестирование - ROS1, ALK,
EGFR – не выявлены
PD-L1+ (100% клеток)

16.

Возможности терапии неплоскоклеточного НМРЛ
во 2+ линии
Гемцитабин
Пеметрексед
Винорельбин
Эрлотиниб (гефитиниб)
Доцетаксел +
нинтеданиб
Нет отличий в эффективности
(медиана ОВ < 6 месяцев)
Доцетаксел
Винорельбин/
Ифосфамид
2
Тяжелая токсичность
(пример, доцетаксел)
70
65
3
Более эффективные опции
у ограниченной группы
НЯ 3/4 степени
60
50
49
40
30
21
% пациентов
1
Доцетаксел
20
10
0
Нейтропения Лейкопения
Легочная
Orsini (2014) Real-World Use of Systemic Anticancer Treatment by Histology and Line of Therapy in U.S. Medicare Patients With Advanced Non-Small Cell
Lung Cancer. November 15, 2014 International Journal of Radiation Oncology, Volume 90, Issue 5, Supplement, Pages Docetaxel - Prescribing Information
S58–S59. Reck M. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):143-55.

17. Клинический случай №1. РОНЦ, 2017 Больная Б., 34 года

Апрель 2016
Включение в программу адресной
помощи с экспериментальным
применением препарата
ниволумаб
Июль 2016
КТ (после 3-х введений – частичный
эффект (-82% контрольных очагов)
ПЭТ – активная опухолевая ткань не
определяется
2016
Май 2016
Начало терапии
ниволумабом 3 мг/кг
раз в 2 недели в/в 60 минут

18.

Клинический случай №1. РОНЦ, 2017
Больная Б., 34 года
Контроль после 4-х введений препарата:
КТ 13.07.16 – размеры опухоли верхней доли левого легкого резко
уменьшились с 3,2х2,5 см до 0,6 см - частичный эффект (-82%)
ПЭТ - активная опухолевая ткань не определяется
КТ 20.09.16 – на фоне грубых фиброзных изменений левого
легкого опухоль не определяется - полный эффект

19.

Клинический случай №1. РОНЦ, 2017
Больная Б., 34 года
В настоящее время продолжается терапия ниволумабом (10+ месяцев)
ПЭТ/КТ – активной опухолевой ткани не определяется.
23.03.17

20. Клинический случай №2. РОНЦ, 2017 Больной К., 64 года

Центральный рак правого легкого
T3N2M0 IIIA cтадия
Курильщик
Плоскоклеточный рак
экспрессия PD-L1 не определялась
K-RAS mut+
2014
Август-октябрь 2014
3 курса неоадъювантной
химиотерапии
винорельбин+гемцитабин+
цисплатин
Ноябрь 2014
Пневмонэктомия справа

21. Клинический случай №2. РОНЦ, 2017 Больной К., 64 года

Февраль 2015
Прогрессирование – метастазы в
почки, надпочечники, мягкие ткани
головы
Апрель 2015
Проведение химиотерапии прекращено
– пневмония единственного легкого.
Обратился в РОНЦ
2015
Февраль-апрель 2015
Химиотерапия 8 курсов
паклитаксел 170 мг
еженедельно

22. Возможности терапии плоскоклеточного НМРЛ во 2-й линии

Доцетаксел
1
Винорельбин
Нет отличий в эффективности
(медиана ОВ < 6 месяцев)
Гемцитабин
Эрлотиниб (гефитиниб)
2
Выраженная токсичность
(пример, доцетаксел)
70
Доцетаксел
Винорельбин/
Ифосфамид
65
НЯ 3/4 степени
60
49
% пациентов
50
40
30
21
20
10
0
Нейтропения
Лейкопения
Orsini (2014) Real-World Use of Systemic Anticancer Treatment by Histology and Line of Therapy in U.S. Medicare Patients With Advanced NonSmall Cell Lung Cancer. November 15, 2014 International Journal of Radiation Oncology, Volume 90, Issue 5, Supplement, Pages S58–S59
Tomoya Kawaguchi, et al. JCO, Published online before print May 19, 2014. Docetaxel - Prescribing Information
Легочная

23. Клинический случай №2. РОНЦ, 2017 Больной К., 64 года

Май 2015
Включение в программу адресной
помощи с экспериментальным
применением препарата
ниволумаб
Сентябрь 2015
КТ – признаки пульмонита 2 ст
единственного легкого
После 4 введений ниволумаба
2015
Июль 2015
Начало терапии
ниволумабом 3 мг/кг
раз в 2 недели в/в 60 минут

24.

Клинический случай №2. РОНЦ, 2017
Больной К., 64 года
Результаты КТ после антибактериальной (сульмовер) и гормональной
терапии (метилпреднизолон 0,5 мг/кг/сут). 24.09.15 продолжена
иммунотерапия ниволумабом (задержка очередного курса 10 дней).
09.09.15
22.09.15

25.

Клинический случай №2. РОНЦ, 2017
Больной К., 64 года
Результаты КТ после 8 введений препарата – частичный ответ
(>30%).
ECOG=0, + 8 кг
В настоящее время продолжается терапия ниволумабом (21 месяц)

26.

Нежелательные явления.

27. Иммуно-опосредованные нежелательные явления

1
Нервная
система2
Глаза1,3
3
Печень2,4
Эндокринная
система2,4
4
Кожа1,2,4
Дыхательная
система1,2
2
ЖКТ1-4
Кроветворные
клетки5
Активация иммунной системы посредством увеличения активности T-клеток
может приводить к развитию иммуно-опосредованных нежелательных
явлений, поражающих разные органы и системы1
1. Amos SM et al. Blood. 2011;118(3):499-509. 2. Chow LQ. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013:280-285. 3. Robinson MR et al. J Immunother. 2004;27(6):478479. 4. Phan GQ et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(14):8372-8377. 5. Lin TS et al. J Clin Oncol. 2010;28(29):4500-4506.

28. Принципы лечения нежелательных явлений

29. Кожная токсичность. РОНЦ, 2017

НЯ 2 степени
После 1 введения ниволумаба – НЯ
полностью разрешилось через 2
недели (приостановка лечения),
продолжает лечение ниволумабом
НЯ 2 степени
После 30 введений иммунотерапии
– НЯ полностью разрешилось через
2 недели, местно глюкокортикоиды, продолжает
лечение ниволумабом
Из личного архива

30. Тяжелые иммуно-опосредованные НЯ развиваются не более чем в 1% случаев

Эндокринная система, %
Гипотиреоз
Желудочно-кишечный тракт, %
Диарея
Колит
Печень, %a
АЛТ, повышение
АСТ, повышение
Легкие, %
Пневмония
Инфильтрация
Интерстициальное заболевание легкого
Почки, %c
Повышение уровня креатинина
Тубулоинтерстициальный нефрит
Кожа, %d
Гиперчувствительность/ реакция
на инфузию, %
Гиперчувствительность
Реакция на инфузию
CheckMate 017 (n=131)
CheckMate 057 (n=287)
Все
3–4 степени
Все
3–4 степени
4
0
7
0
8
1
0
1
8
0
1
0
2
2
0
0
3
3
0
<1
5
1
0
1
0
0
3
0
0
1
0
0
3
1
9
0
1
0
0
0
9
0
0
<1
0
1
0
0
0
3
0
0
Borghaei H, et al. N Engl J Med. 2015;373:1627-1639. Reckamp K, et al. Oral presentation at WCLC 2015 (Abstract 736).

31. Тяжелые иммуно-опосредованные НЯ развиваются не более чем в 1% случаев

Эндокринная система, %
Гипотиреоз
Желудочно-кишечный тракт, %
Диарея
Колит
Печень, %a
АЛТ, повышение
АСТ, повышение
Легкие, %
Пневмония
Инфильтрация
Интерстициальное заболевание легкого
Почки,
Повышение уровня креатинина
Тубулоинтерстициальный нефрит
Кожа, %d
Гиперчувствительность/ реакция
на инфузию, %
Гиперчувствительность
Реакция на инфузию
%c
CheckMate 017 (n=131)
CheckMate 057 (n=287)
Все
3–4 степени
Все
3–4 степени
4
0
7
0
8
1
0
1
8
0
1
0
2
2
0
0
3
3
0
<1
5
1
0
1
0
0
3
0
0
1
0
0
9
0
9
<1
0
1
0
0
0
3
0
0
РОНЦ 2017, 72 пациента
Нежелательные
явления
3-4 степени
- пульмониты
3
0
0
0
1
1 (5 пациентов).
0
0
Borghaei H, et al. N Engl J Med. 2015;373:1627-1639. Reckamp K, et al. Oral presentation at WCLC 2015 (Abstract 736).

32. Большинство иммуно-опосредованных НЯ развиваются в первые 6 месяцев терапии

CheckMate 017: плоскоклеточный НМРЛ, 2-я линия терапии
Кожа
Кол-во пациентов с первым нежелательным
явлением в категории
10
Пациенты, продолжающие
участие в исследовании, n
Пациенты, продолжающие
лечение, n
Всего пациентов с первым
нежелательным явлением, na
9
ЖКТ
8
Легкие
7
Эндокринная система
6
5
Почки
4
Инфузионные реакции
3
Печень
2
1
0
0–3
>3–6
Месяцы
>6–12
>12–24
131
112
85
52
131
73
51
25
24
6
2
1
.
Reckamp K, et al. Oral presentation at WCLC 2015 (Abstract 736).

33. Более благоприятный профиль токсичности ниволумаба vs доцетаксел

CheckMate 017
CheckMate 057
Ниволумаб
(n=131)
Доцетаксел
(n=129)
Ниволумаб
(n=287)
Доцетаксел
(n=268)
НЯ, связанные с лечением, %
Все
3−4 степени
61
8
87
56
71
11
88
54
НЯ, приведшие к отмене
лечения, %
Все
3−4 степени
6†
4
10
6
6‡
4
15
7
НЯ, приведшие к смерти, %
0
2§
<1‖
<1¶
Снижение развития тяжелых НЯ в 5-9 раз по сравнению с доцетакселом
Borghaei H et al. Presented at ASCO 2016. 9025.

34. Клинический случай №3. РОНЦ, 2017 Больной Е., 53 года

Центральный рак верхней доли правого легкого
T3N3M1b IV cтадия. Метастатический плеврит
справа. Метастатическое поражение головного
мозга. ECOG 1.
Курильщик
Аденокарцинома/EGFR отр./ALK отр.
1 линия ХТ: 6 курсов по схеме
бевацизумаб+паклитаксел+карбоплатин (2014 год)
2 линия ХТ: 6 курсов по схеме пеметрексед (2014-2015)
Прогрессирование - метастазы в головной мозг
3 линия ХТ: 2 курса по схеме доцетаксел (2015)
Прогрессирование.
2015
На момент начала иммунотерапии
первичная опухоль в верхней
доле правого легкого размерами
12х7,8 см, жидкости в
плевральных полостях нет.
Множественные очаги в головном
мозге до 2,2 см.
Сентябрь 2015
Начало терапии ниволумабом 3
мг/кг
раз в 2 недели в/в 60 минут

35.

Клинический случай №3. РОНЦ, 2017
Больной Е., 53 года
21.12.15
29.12.15
После 6 курсов иммунотерапии – ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели.
17.12.15 резкое ухудшение состояния (в течении нескольких часов), ДН 3 ст, одышка в
покое, SpO2 <80% (воздух). Экстренная госпитализация. Распад первичной опухоли,
эмпиема плевры справа, 2-сторонний пульмонит 3-4 ст. Антибактериальная терапия,
метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/день в/в. Выписан 21.01.16. Иммунотерапия
прекращена.

36.

Предикторы эффективности.
Экспрессия PD-L1

37. Сложности морфологической верификации НМРЛ

Необходимо получить достаточный материал
Количество опухолевых клеток в образце
больше 1000
Отношение опухолевой ткани ко всему
объему материала больше 70%
Морфологическая верификация РЛ в России
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
63
64,2
65,3
68,6
70,7
74
• В 2015 только 74% пациентов
• Улучшение за 5 лет на 11 %
2010
2011
2012
2013
2014
Каприн А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году.
2015

38. Сложности определения PD-L1

Логистика: материал
• Часто нет материала для исследования (истощение образца на
морфологическое исследование и исследование мутаций)
• Плохое качество материала (необходимы FFPE образцы)
• Какой материал исследовать: первичный очаг vs метастазы
Технические: метод
• Различные антитела и диагностические платформы для
иммуногистохимии (в России нет зарегистрированного теста)
• Оценка результатов – нет стандартов (субъективность врача
патолога, различные показатели положительности)
Биология: PD-L1
• Внутриопухолевая гетерогенность (возможны ложноотрицательные результаты)
• Динамическое изменение экспрессии (во времени и после
лечения)
1. McLaughlin J et al. JAMA Oncol. 2016;2(1):46-54. 2. Heskamp S et al. Cancer Res. 2015;75(14):2928-2936. 3. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252-264. 4. Wilson BE et al. J
Immunol Methods. 1991;139:55-64. 5. Phillips T et al. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2015;23(8):541-549. 6. Rimm D et al. Breast Cancer Res Treat. 2014;147(2):457-458. 7.
Velcheti V et al. Lab Invest. 2014;94(1):107-116. 8. Warth A et al. Recent Results Cancer Res. 2015;199:71-84. 9. Detterbeck FC et al. Chest. 2013;143(5 Suppl):e78S-92S.

39. Внутриопухолевая гетерогенность НМРЛ

Экспрессия PD-L1 может отличатся в разных участках одного образца опухоли1-4
Adapted from Wimberly et al.4
1. McLaughlin J et al. JAMA Oncol. 2015;2(1)46-54. 2. Rimm D et al. Breast Cancer Res Treat. 2014;147(2):457-458.
3. Velcheti V et al. Lab Invest. 2014;94(1):107-116.4. Wimberly H et al. Cancer Immunol Res. 2015;3(4):326-332.

40. Для назначения ниволумаба не требуется определение PD-L1 экспрессии

41. Очень важно правильно подобрать пациента на терапию

Функциональный статус
ECOG 0–1
Метастазы в головной мозг
Отсутствие клинических или
не леченых метастазов
Сопутствующие заболевания
Отсутствие активных
аутоиммунных заболеваний
Ожидаемая
продолжительность жизни
Не менее 3 месяцев
Линия терапии
Не более 1й линии
Гепатиты и ВИЧ-инфекция
Отсутствуют данные у этой
группы

42. Q&A

Q&A
Спасибо за внимание