Метастатическая увеальная меланома

1.

СНК Онкологии ПМГМУ им. И.М. Сеченова
«Метастатическая увеальная меланома: Почему
ничего не работает?»
Выполнил:
Студент 6 курса 21 группы
лечебного факультета
Жуликов Ярослав
Научный руководитель:
к.м.н., ассистент кафедры онкологии ПМГМУ им. И.М.
Сеченова
Синельников Игорь Евгеньевич

2.

Клинические особенности увеальной
меланомы
- У 50% пациентов через 10 лет после лечения первичной
опухоли наблюдается появление отдаленных метастазов;
- Только гематогенное метастазирование;
- У 93% пациентов первым пораженным органом является
печень, другие регионы метастазирования: легкие (24%),
кости (16%);
На данный момент времени, нет ни одной терапевтической опции для метастатической
увеальной, достоверно повышающей общую выживаемость!

3.

Региональные методы лечения метастазов
в печень
- Хирургическое:
- SIRT (Selective Internal Radiation Therapy);
- Трансартериальная химиоэмболизация;
- Внутриартериальная химиотерапия;
- Изолированная химиоперфузия (мелфаланом);
- Чрескожная перфузия печени;
Не влияют на медиану общей выживаемости!

4.

Химиотерапия метастатической увеалальной
меланомы
Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting

5.

Мишени для таргетной терапии
метастатической увеальной меланомы
mTOR
- Мутации GNAQ/GNA11 в
92% случаев, GNA11 более
прогностически
неблагоприятная
- Активирующая мутация
PLCB4 2,5%
- Потеря гетерозиготности
PTEN 76%, мутации в
кодирующих регионах 11%
- Активирующие мутации в
гене BRAF <1% (чаще
меланома радужки)
- Экспрессия HGF в 57%
случаев
- Экспрессия cMET в 70%
случаев
- Экспрессия IGF-1R 20-80%

6. Ингибиторы MEK

7.

Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting

8. Tumor Mutational Screening

Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting

9. Response Pattern Differs Between Treatment Arms

Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting

10.

Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting

11.

Безопасность
Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting

12.

Безопасность
Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting

13. Ингибитор PKC (AEBO71)

14.

Характеристика пациентов

15.

Дизайн исследования
* Phase I dose-escalation study of the protein kinase C (PKC) inhibitor AEB071 in patients
with metastatic uveal melanoma.
Sophie Piperno-Neumann, Ellen Kapiteijn, James M. G. Larkin, Richard D. Carvajal et al.

16. Результаты

Стабилизация заболевания была достигнута у 70 пациентов (50%),
частичный ответ у 2 (2%).

17.

Результаты
15
нед.
* Phase I dose-escalation study of the protein kinase C (PKC) inhibitor AEB071 in
patients with metastatic uveal melanoma.
Sophie Piperno-Neumann, Ellen Kapiteijn, James M. G. Larkin, Richard D. Carvajal et al.

18. Применение мультикиназных ингибиторов

19. Ингибиторы cMET

20. Клиническое исследование II фазы по изучению эффективности кабозатиниба у пациентов с метастатической меланомой

*Phase II randomised discontinuation trial of the MET/VEGF receptor inhibitor cabozantinib in
metastatic melanoma.
Adil Daud et al. British Journal of Cancer (2017) 116, 432–440

21. Результаты исследования

22. SUAVE Trial: Sunitinib versus dacarbazine as first-line treatment in patients with metastatic uveal melanoma (#9031)

Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting

23. Иммунотерапия метастатической увеальной меланомы

24.

Slide 7
Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting

25. Анти-PD-1/PD-L1 терапия метастатической увеальной меланомы

* Algazi AP, Tsai KK, Shoushtari AN, Munhoz RR, Eroglu Z, Piulats JM, et al. Clinical
outcomes in metastatic uveal melanoma treated with PD-1 and PD-L1 antibodies. Cancer.
2016

26. Медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости

7,7 мес.
2,6
мес.
На момент анализа данных у 5 пациентов не наблюдалось прогрессирования
заболевания (более 13,8 мес.) и 20 пациентов были живы.
* Algazi AP, Tsai KK, Shoushtari AN, Munhoz RR, Eroglu Z, Piulats JM, et al. Clinical
outcomes in metastatic uveal melanoma treated with PD-1 and PD-L1 antibodies. Cancer.
2016

27. Комбинированная терапия ингибиторами контрольных точек иммунной системы

N=15
2,8 мес.
Из них 6 получали
пембролизумаб и 2
ипилимумаб в монотерапии
перед переходом на
комбинированную терапию.
Достигнуто 2 частичных
ответа (16,7%) и 2
стабилизации заболевания
(16,7%).
* Prognostic factors and outcomes in metastatic uveal melanoma treated with programmed cell death-1 or combined PD1/cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 inhibition.
Markus V. Heppt et al.
European Journal of Cancer 82 (2017) 56e65

28. Благоприятные прогностические факторы для пациентов с метастатической увеальной меланомой, получающих иммунотерапию

- Мужской пол
0 б.- медиана общей выживаемости не
- ECOG 0-1
достигнута
- Нормальный уровень ЛДГ
1 б.- мОВ 15,6 мес.
- Нормальный уровень С-реактивного белка
2 б.- мОВ 5,9 мес.
- Относительное количество лимфоцитов
3 б.- мОВ 1,2 мес.
≥17.5%
- Относительное количество эозинофилов
≥1.5%
- Наличие метастазов в кости
* Prognostic factors and outcomes in metastatic uveal melanoma treated with programmed cell death-1 or combined PD-1/cytotoxic Tlymphocyte antigen-4 inhibition.
Markus V. Heppt et al. European Journal of Cancer 82 (2017) 56e65

29. Перспективы в лечении метастатической меланомы

30. Молекулярно-генетическая классификация меланомы

31. Новая молекулярно-генетическая классификация

* Integrative Analysis Identifies Four Molecular and Clinical Subsets in Uveal Melanoma.
A. Gordon Robertson, Juliann Shih, Christina Yau et al.
Cancer Cell 32, 204–220, August 14, 2017

32. Перспективы в иммунотерапии увеальной меланомы

33. Иммунотерапия увеальной меланомы 2 класса

Во I/II фазе клинического исследования
ECHO-202/KEYNOTE-037 комбинации
эпакадостата (IDO1i) и пембролизумаба
(анти-PD-1) объективный ответ
наблюдался у 35 из 63 (56%) пациентов с
метастатической меланомой, включая 9
полных ответов (14%). Медиана
выживаемости без прогрессирования
составила 12,4 мес. в общей популяции.
Выживаемость без прогрессирования у
ранее не леченных по поводу
метастатической меланомы пациентов,
получавших 100 мг эпакадостата и 200
мг пембролизумаба составила:
6 мес.- 64%
12 мес.- 55%
18 мес.- 55%

34. Иммунотерапия увеальной меланомы 2 класса

TIGIT экспрессируется на поверхности Treg, CTLs, NKклеток, его лигандами являются CD155 и CD112.
CD155 обладает самым высоким сродством к TIGIT.
Гиперэкспрессия CD155, по некоторым данным,
наблюдается у 90% метастатических меланом кожи.
TIGIT со своими лигандами- CD155, CD112, а также
молекулами-двойниками с противоположными
функциями- CD226, CD96, регулируют активность NKи T-клеток. Увеличение влияния CD155/CD112 и
TIGIT, приводит к ингибированию
противоопухолевого иммунного ответа и может
лежать в основе первичной резистентности к антиPD1 терапии.

35. PRAME

PRAME-раковый тестикулярный ген.
Высокая экспрессия PRAME
наблюдается в увеальных меланомах
1b класса и 2 класса с увеличением
количества копий 8q и наблюдается в
50% образцов метастазов увеальной
меланомы. PRAME способен
стимулировать формирование
клеточного иммунного ответа и
цитолиз опухолевых клеток, как его
завершающий этап. Наиболее часто
экспрессия PRAME повышена в
увеальных меланомах с потерей 6p,
8p и увеличением копийности 8q.
* Epigenetic reprogramming and aberrant expression of PRAME are associated with increased metastatic risk in
Class 1 and Class 2 uveal melanomas. Matthew G. Field et al. Oncotarget, Vol. 7, No. 37, 2016.

36. Прогностическая значимость экспрессии PRAME

* PRAME as a Potential Target for Immunotherapy in Metastatic Uveal Melanoma.
Gulcin Gezgin. JAMA Ophthalmology 2017.

37. Адоптивная Т-клеточная терапия

38. Адоптивная Т-клеточная терапия метастатической увеальной меланомы

Характеристика пациентов, N=21:
- Отсутствие терапии по поводу метастатической меланомы в течении более 4 нед.
до включения в исследование
- ECOG 0-1, ожидаемая продолжительность жизни более 3 мес.
- Лейкоциты более 3*10^9/мл, HB≥80 г/л, тромбоциты ≥100*10^9/мл, АЛТ и АСТ<3,5
норм, нормальныйуровень общего билирубина, креатинин< 1·6 mg/dL.
- 9 (43%) ранее получали anti-CTLA-4 и/или anti-PD-1/PD-L1
Оценка ответа по критериям RECIST 1.0.
* Treatment of metastatic uveal melanoma with adoptive transfer of tumour-infiltrating lymphocytes: a single-centre, two-stage,
single-arm, phase 2 study.
Smita S Chandran, Robert P T Somerville, James C Yang et al.
Lancet Oncol 2017

39. Результаты исследования

7 (35%) пациентов имели объективный
ответ, из них 6 частичных ответов и 1
полный, продолжительностью более 21
месяца.

40. Эпигенетические подходы к лечению метастатической увеальной меланомы

41. Новая молекулярно-генетическая классификация

* Integrative Analysis Identifies Four Molecular and Clinical Subsets in Uveal Melanoma.
A. Gordon Robertson, Juliann Shih, Christina Yau et al.
Cancer Cell 32, 204–220, August 14, 2017

42. BAP1

*New Strategies in Pleural Mesothelioma: BAP1 and NF2 as Novel Targets for Therapeutic Development and Risk Assessment.
Marc Ladanyi.
Clin Cancer Res; 18(17); 4485–90. ©2012 AACR.

43. Ингибиторы HDAC

44. Роль HDACi в терапии увеальной метастатической меланомы

- Ингибиторы гистоновых деацетилаз (HDACi)
ингибирует пролиферацию на клеточных линиях
увеальной меланомы в результате ареста в фазе
G1
- Этот эффект более выражен на клеточных
линиях с мутациями GNAQ/GNA11 и
альтерациями BAP1
- HDACi in vitro способствует дифференцировке
увеальных меланом 2 класса в 1
- HDACi ингибируют клеточный рост in vivo
Адаптировано из доклада Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting

45. Рациональность комбинирования HDACi и ингибиторов контрольных точек

* Histone deacetylase inhibitors in the generation of the anti-tumour immune response. Graham R Leggatt et al.
Immunology and Cell Biology (2012) 90, 33–38(2012)

46. Деметилирующие агенты

47. Влияние 5-aza на формирование клеточного иммунного ответа

* Epigenetic silencing of TH1-type chemokines shapes tumour immunity and immunotherapy. Dongjun Peng, Ilona Kryczek,
Nisha Nagarsheth et al. Nature 2015

48. Выводы

- Всем пациентам с метастатической увеальной меланомой следует предлагать участие в клинических
исследованиях, если таковые имеются, либо назначать ингибиторы контрольных иммунных точек,
при наличии благоприятных прогностических факторов.
- Предпочтение стоит отдавать назначению анти-PD-1 препаратов или комбинации анти-PD-1 и антиCTLA-4.
- На данный момент нет результатов исследований комбинированной таргетной терапии.
- Перспективы в лечении увеальной меланомы связаны с персонализацией терапии в зависимости от
молекулярного класса опухоли.
- Применение препаратов, направленных на эпигенетическую регуляцию экспрессии генов, у
пациентов с метастатической увеальной меланомой, как в монотерапии, так и в комбинации с
другими препаратами, требует дальнейшего изучения.