Патофизиология печени

1. Патофизиология печени.

Печень – жизненно
важный орган с
многообразными
функциями
(метаболическая,
антитоксическая,
внешнесекреторная и др.),
направленными на
поддержание гомеостаза в
организме (стр. 576).

2. Общая этиология заболеваний печени.

.Инфекционные агенты
гепатотропные вирусы вирус A, B, C, D, E, F, G, TTV, Sen V
негепатотропные вирусы, способные вызвать
заболевания печени - Эпштейна - Барр,
цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус
Коксаки
инфекции, для которых поражение печени –
это вторичный синдром - паратиф, бруцеллез,
лептоспироз, сальмонеллез, тиф, инфекционный
мононуклеоз.

3. этиология заболеваний печени

. Алкогольная интоксикация
. Гепатотоксические вещества
1)промышленные яды (производные
бензола,Ms, Hg, P хлороформ); пестициды,
инсектициды
2) лекарства – наркотики, снотворные,
анальгетики, противовоспалительные, SA,
противотуберкулезные и др.
3) пищевые добавки, грибы (бледная поганка);
4) красители и бытовые химикаты.

4. этиология заболеваний печени

IV. Паразитарные поражения печени
V. Нарушения оттока желчи.
VI. Нарушение кровоснабжения, длительный
венозный застой в печени (сердечная
недостаточность).
VII. Наследственные нарушения метаболизма:
при болезни Вильсона-Коновалова (нарушен
обмен Cu)
при гемохроматозе (нарушен обмен Fe)

5. Патогенез вирусных поражений печени

I Иммуноопосредованный механизм
Уничтожение инфицированных гепатоцитов с
помощью ЦТЛ, Тгзт , NK-клеток, макрофагов.
Апоптоз инфицированных гепатоцитов ЦТЛ.
Активация ЦТЛ и макрофагов выделение
цитокинов (ИФН- и ФНО- ) разрушающих
реплицирующийся геном вируса в гепатоцитах, не
повреждая зараженную клетку.
Активация Влф и продуцирование IgM и G
быстрая элиминация вирусов.

6. Патогенез вирусных поражений печени

II. Аутоиммунный механизм повреждения:
против клеток организма (не обязательно
гепатоцитов) образуются аутоантитела IgM, G
- маркеры аутоиммунного гепатита, это
объясняется:
деструкцией тканей и поликлональной
активацией Влф цитокинами;
существованием молекулярной мимикрии
между АГ вируса и эпитопами клеток хозяина.

7. Патогенез вирусных поражений печени

III. Прямое повреждение клеток вирусом за счёт:
цитопатического и цитолитического действия вируса,
(повреждение ядра – В, клеточных органелл – А, С);
активации апоптоза цитокинами или белками,
образующимися при репликации вирусов;
жировой дистрофии гепатоцитов, вызываемой
вирусными белками;
угнетения активности антионкогенов вирусными
белками возможность озлокачествления.
высвобождения мембранного липопротеида,
входящего в структуру специфического печеночного
антигена вновь аутоиммунный механизм.

8. Исходы вирусных заболеваний печени

элиминация инфицированных гепатоцитов и
вируса и выздоровление (если ответные
реакции клеточного иммунитета
оптимальны);
злокачественное (фульминантное) течение, с
массовой гибелью гепатоцитов и развитием
острой печеночной недостаточности
(чрезмерная реакция при дефиците Тсупрессоров)
хроническое течение (недостаточный
иммунный ответ), нет полной элиминации
вируса из печени, со временем инфицируются
новые группы клеток.

9. Патогенез поражения печени гепатотоксическими агентами

1.
2.
Прямое повреждающее действие
облигатными гепатотоксинами (токсин
бледной поганки фаллоидин) и
необратимый некроз.
Биотрансформация факультативных
ксенобиотиков с образованием токсических
метаболитов или свободных радикалов
(лекарства и алкоголь).

10. алкогольное поражение печени

85% этанола превращается в ацетальдегид,
повреждающий гепатоциты за счёт:
ПОЛ и повреждения ф-липидов клеточных
мембран;
нарушения функций м/х синтеза АТФ
дистрофии и некроза гепатоцитов;
подавления репарации ДНК и активации апоптоза;
активации системы комплемента
включения реакций клеточного и гуморального
иммунитета (образуются IgA и провоспалительные цитокины – ИЛ
1,6, ФНО; в строме печени развиваются воспалительные инфильтраты
из нейтрофилов, моноцитов и большого числа ЦТЛ и ТГЗТ и др).

11. Факторы, повышающие чувствительность печени к алкоголю

1) Пол – у женщин активность АДГ слизистой
желудка (алкогольдегидрогеназы) меньше
больше нагрузка на ЭПР печени
2) Питание – этанол нарушает всасывание и
депонирование питательных веществ,
аппетит за счёт своей высокой калорийности
и возникает дефицит белков, витаминов и
др.
3) Инфицирование гепатотропными вирусами.
4) Генетический полиморфизм АДГ и АлДГ
(альдегид-дегидрогеназы).

12. алкогольная болезнь печени

Риск при употреблении > 80г в день
в течение 5 лет (для женщин ~ 20г ),
развитие не зависит от типа спиртных
напитков, постоянное употребление
алкоголя опаснее, лица, выпивающие с
перерывами не менее 2 дней в неделю
болеют реже.

13. Гепатиты (диффузное воспаление ткани печени).

Острый гепатит характеризуется
дистрофическими и некробиотическими
изменениями в гепатоцитах, реактивными
изменениями в межуточной ткани и
образованием воспалительных инфильтратов
в строме, а также сосудистой реакцией,
характерной для воспаления
Если острый гепатит длится 6 мес. без
заметного улучшения, то его исход хронический гепатит, длительность его
течения – месяцы, годы, десятки лет.

14. Хронический гепатит

диффузное воспалительнодистрофическое хроническое поражение
печени различной этиологии,
характеризующееся дистрофией
печеночных клеток, гистиолимфоплазмоцитарной инфильтрацией и
умеренным фиброзом портальных
трактов при сохранении дольковой
структуры печени.

15.

Хронический гепатит необходимо
отличать от неспецифического
реактивного гепатита,
являющегося синдромом других
заболеваний (чаще желудочнокишечного тракта). Течение
неспецифического реактивного
гепатита зависит от основного
заболевания.

16. Классификация ХГ

Международный конгресс
гастроэнтерологов (Лос-Анджелес
1994г.) предложил классификацию
хронических гепатитов с учётом
основных параметров: этиологии,
степени активности и стадии
хронизации процесса.

17. По этиологии

1.Вирусный (В, С, D,G, F, микст-инфекция,
неопределенный вирусный ХГ) – это исход
соответствующего острого, хронизация их
В 10 %, С – 50-80% и >.
2.Аутоиммунный – болеют чаще женщины,
популяция Т- супрессоров, в крови –
аутоантитела, они фиксируются на
гепатоцитах и антителозависимая
цитотоксичность.
3.Лекарственный.
4.Криптогенный (т.е. неизвестной этиологии,
идиопатический).

18. Этиологическая классификация С.Д. Подымовой (1993г.), используемая в России.

Вирусный гепатит (B, C, D)
Лекарственный гепатит
Токсический гепатит
Алкогольный гепатит
Генетически детерминированный или
метаболический гепатит (при болезни
Вильсона-Коновалова, гемохроматозе)
Идиопатический (аутоиммунный и др.)
Неспецифический реактивный гепатит
Вторичный билиарный гепатит при
внепеченочном холестазе.

19. Морфологическая классификация ХГ

Агрессивный.
Персистирующий.
Лобулярный.
Холестатический.

20. Основные проявления гепатитов

1.Астено-вегетативный синдром (утомляемость,
нервозность, похудание).
2.Диспептические расстройства (анорексия,
отвращение к жирной и молочной пище, тошнота,
рвота, поносы или запоры, метеоризм).
3.Транзиторная желтуха (при содержании
билирубина выше 34,2 мкмоль/л , в норме = 3,4-22
мкмоль/л), встречаются безжелтушные формы.
4. Геморрагический синдром – вследствие снижения
синтеза прокоагулянтов, и усиления фибринолиза.
5. Боли в правом подреберье и гепатомегалия.

21. Основные проявления гепатитов

6. Гемосидероз печени: – избыточное отложение
железа в печени, вызвано перестройкой обмена Fe и
снижением его доступности для вирусов.
При гепатите С и В гемосидероз встречается в 40%,
при аутоиммунном гепатите в 70%, при циррозе в
60%, что отягощает течение ХГ и эффективность
противовирусной терапии
7. Биохимические показатели:
билирубина >22мкмоль/л; холемия; альбуминов
(37-53г/л) и общая гипопротеинемия (60-80/л); глобулинов; активности щелочной фосфотазы;
активности аминотрансфераз – признак цитолиза
гепатоцитов; в норме АЛАТ = 0,1-0,68 ммоль/л час,
АСАТ = 0,1-0,45 ммоль/л час,

22. Основные проявления гепатитов

8. Системные (внепеченочные ) проявления, чаще при ХГ:
Артрит, васкулит, гемохроматоз, анемия, тромбоцитопения,
гломерулонефрит, артралгии, миокардит, полинейропатия,
поражение щитовидной железы (чаще у женщин).
Патогенез внепочечных поражений связан с иммунными
реакциями, обусловленными вирусами появляются ат к разным
тканям и внутриклеточным органеллам.
Они являются индикаторами системных нарушений.
9. Симптомы перехода в цирроз.
сосудистые звездочки, пальмарные (ладонные) эритемы, кожный
зуд, спленомегалия, транзиторный асцит.

23. ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

Это– хроническое прогрессирующее заболевание печени,
характеризующееся уменьшением количества функционирующих
гепатоцитов, нарастающим фиброзом, узловой перестройкой
паренхимы и развитием печёночной недостаточности.
Термин «цирроз» происходит от греческого kirrhos, что означает
янтарный, оранжевый или цвет загара.
здоровая печень
печень при циррозе

24. Этиология цирроза

Вирусный гепатит (В, С, , G).
Аутоиммунный гепатит
Алкоголь (заболевание развивается через 10-15 лет от начала употребления, большое
значение имеет недостаточное питание и дефицит в пище витаминов и белков)
Генетические нарушения обмена:
Дефицит галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы;
Гемохроматоз;
Болезнь Вильсона-Коновалова.
Токсины и медикаменты
Обструкция внепечёночных и внутрипечёночных желчных путей
Венозный застой в печени
Эндокринные заболевания (СД, ожирение, гипертиреоз).
Неполноценное питание (белковая недостаточность, дефицит
vit В1, В6, фолиевой кислоты), возможно при расстройствах
всасывания в ЖКТ, часто наблюдается в странах центральной
Африки.
20% криптогенный - неизвестной этиологии (современные методы
диагностики показывают возможную роль вирусов гепатита В или С)

25. Патогенез цирроза

Прямое действие ЭФ или иммунный ответ вызывает гибель
паренхимы. На месте погибших клеток появляются фибробласты,
синтезирующие коллаген. При делении сохранившихся
гепатоцитов нормальная структура печеночных долек не
восстанавливается и формируются узлы регенерации,
сдавливающие сосуды, что нарушает кровоток в печени
ишемия неповреждённых гепатоцитов и некроз их.
Общая схема
Некроз узловая регенерация перестройка сосудистого русла
ишемия паренхимы некроз.
При всех видах цирроза развивается
дистрофия и некробиоз гепатоцитов,
разрастание соединительной ткани нарушается дольчатая
структура печени, внутрипеченочный кровоток, лимфоток, отток желчи.
гипоксия ( вследствие нарушения внутрипеченочного
кровотока)

26. Классификация цирроза печени (Классификация по Логинову А. С., Блок Ю. Е., 1987)

По этиологии:
1. Вирусный;
2. Алкогольный;
3. Аутоиммунный;
4. Токсический;
5. Генетический;
6. Кардиальный;
7. Вследствие внутрипечёночного холестаза;
8. Криптогенный;

27. Основные клинико-лабораторные синдромы цирроза

1.Желтуха (см. учебник стр. 589).
2.Портальная гипертензия – давления в системе
v. porta.
Есть 3 формы портальной гипертензии :
а) надпеченочная – при проходимости печеночных
вен и v. cava inferior, в результате сердечной
недостаточности или врожденного порока сосудов.
б)печеночная (80-87%)– Развивается при диффузных
заболеваниях печени (рак, цирроз)
в)подпеченочная – нарушение проходимости самой
воротной вены (сдавление опухолью, лимфоузлами).

28.

При циррозе – печеночная форма,
портальной гипертензии,
обусловлена нарушением
проходимости внутрипеченочных
разветвлений воротной вены из-за
сдавления их фиброзной тканью
застой крови и развитие
коллатерального кровообращения
между сосудами воротной и нижней
полой вены, при этом образуется
3 основных коллатеральных пути
оттока крови:
анастомозы м/д ветвями воротной
вены брюшной полости и венами
забрюшинного пространства.
анастомозы м/д венами желудка,
пищевода и v. azygos и hemyazygos
(они относятся к системе v. cava
inferior.) варикоз
(эндоскопическая диагностика).
анастомозы м/д пупочной веной и
венами передней брюшной стенки
на передней брюшной стенке
выражен венозный рисунок,
напоминающий голову Медузы
Горгоны (наблюдается не всегда).
Опасен варикоз вен пищевода и
желудка они выбухают в просвет
пищевой трубки, при их повреждении –
кровотечение, с которым трудно
бороться. Последствия портальной
гипертензии – асцит и спленомегалия.

29.

3.Асцит–скопление жидкости в брюшной полости
(механизм описан в учебнике с.332, в теме « отеки и водянки»)

30.

4.Гиперспленизм и спленомегалия вызваны
застоем крови в селезенке, усилением её функций
анемия, лейкопения и тромбоцитопения, эти
явления свидетельствуют о тяжелой, длительно
существующей портальной гипертензии, а
выраженная панцитопения является плохим
прогностическим признаком.
5. Астено-вегетативный синдром
6. Геморрагический синдром – механизм
аналогичен таковому при гепатитах, также играет
роль тромбоцитопения вследствие гиперспленизма.
7. Кожный зуд – это раннее, иногда единственное
начальное проявление цирроза; медиаторами зуда
являются протеазы, высвобождаемые в коже при
действии желчных кислот.

31. Печеночная недостаточность

Это не самостоятельное заболевание, а финал многих
заболеваний.
Проявляется нарушениями обмена веществ,
витаминов, КЩР, барьерной функции печени,
кровотечениями, нарушением функций ЦНС и др.
Малая печеночная недостаточность
(гепатодепрессия) – характеризуется различными
нарушениями функций печени, может протекать
бессимптомно, без развития печеночной
энцефалопатии.
Большая печеночная недостаточность (гепатаргия)
встречается реже и сопровождается печеночной
энцефалопатией

32. Этиология печеночной недостаточности

I.
II.
Патологические процессы в печени и
желчевыводящих путях – гепатиты,
циррозы, опх, паразиты, камни в
желчных/п, травмы.
Пат. процессы вне печени – шок,
сердечная или почечная
недостаточность, гипоксия, белковое
голодание, гиповитаминозы.

33. Основные признаки печеночной недостаточности.

1.Диспептический синдром.
2.Лихорадка, лейкоцитоз со сдвигом влево.
3.Желтуха.
4.Синдром эндокринных расстройств – либидо, атрофия яичек,
бесплодие, гинекомастия, что обусловлено накоплением половых Г (в
норме разрушаются в печени).
5.Нарушение гемодинамики и отечно-асцитический синдром.
6.Печеночный запах (fetor hepaticis) – вследствие выделения метилмеркаптана, который образуется из метионина, накапливающегося
при нарушении в печени процессов деметилирования.
7.Печеночные знаки (телеангиоэктазии и пальмарная эритема сосудистые звёздочки и гиперемия ладоней)). Обусловлен сложными
нарушениями в обмене холестерина и гормональными сдвигами.
8.Геморрагический синдром
Подробнее см. учебник с. 579
Печеночная недостаточность может привести к печеночной энцефалопатии и коме.

34. Печеночная энцефалопатия

гепатоцеребральный синдром нервно-психическое расстройство с
нарушением интеллекта, сознания,
рефлекторной деятельности и
функций жизненно важных органов.

35. Стадии печеночной энцефалопатии – учебник с. 578

1.Продромальная – начинаются изменения психики – заторможенность,
расстройства ритма сна, периодическое оцепенение с фиксацией
взгляда; дизграфия, т.е. изменение почерка, ЭЭГ обычно в норме.
2.Начинающаяся кома – судороги и психомоторное возбуждение (попытка
к бегству). Хлопающий тремор (астериксис), оглушенность,
печеночный запах изо рта, на ЭЭГ – начальные изменения.
3.Ступор – выраженная сонливость, ригидность мышц, маскообразное
лицо. На ЭЭГ глубокие нарушения. Развитию комы может
предшествовать психомоторное возбуждение (крики, сопротивление,
судороги).
4.Кома – потеря сознания, отсутствует реакция на боль. Затем зрачки
расширяются, возникают клонические судороги, рефлексы угасают,
расслабляются сфинктеры мочевого пузыря и rectum, падает АД,
наблюдается периодическое дыхание, остановка дыхания смерть.

36. 4 вида комы ( по этиологии)

Эндогенная кома развивается при
гибели большого количества
гепатоцитов: некроз на фоне острого
гепатита, цирроза. Характерно
нарушение разнообразных функций
печени – кровоточивость, печеночный
запах изо рта, свободного билирубина
в крови, гиперазотемия печеночного
типа. Лечению поддается с трудом.

37.

Экзогенная кома – шунтовая форма, возникает в
при развитии коллатералей между воротной веной и
нижней полой веной кровь от кишечника, минуя
печень, вливается в общий кровоток, в ней много
токсинов и БАВ, не обезвреженных в печени –
аммиак, кадаверин, путресцин и др. Другие функции
печени могут не страдать ( кровоточивости нет,
3 в 5-6 раз нормы (в норме = 0,04-0,1мг%,
здесь до 0,5мг% ), повышено содержание фенолов,
продуктов метаболизма триптофана, фенилаланина,
токсически действующих на мозг. Эта форма легче
поддается терапии (диализ крови, очищение
кишечника, АБ широкого спектра действия)

38.

Смешанная кома – развивается при далеко зашедшем
циррозе печени с гибелью большого числа гепатоцитов
и наличием порто-кавальных анастомозов.
Электролитная кома связана с развитием
вторичного альдостеронизма и гипокалиемии,
(способствующие факторы - антагонисты
альдостерона – верошпирон или альдактон,
назначение мочегонных, частые рвоты, поносы)
нарушения электролитного обмена гипоК-емия,
алкалоз.
Проявляется резкой слабостью, тонуса мышц,
адинамией, судорожными подергиваниями икроножных
мышц, нарушением сердечной деятельности –
тахикардия, ритм «дятла»; нарушением дыхания.
При лечении – введение препаратов К+.

39. Патогенез печеночной энцефалопатии

1.Теория токсического действия аммиака
Известно, что 3 образуется во всех тканях в ходе обмена
белков и ак, всего поступление его из ЖКТ, 80% 3 ,
поступающего из кишечника ч/з портальную вену в печень,
превращается в мочевину путем включения в орнитиновый
цикл; ¼ образующейся мочевины экскретируется в кишечник,
остальная выводится почками.
3 не прошедший ч/з орнитиновый цикл выделяется с мочой.
При печеночной недостаточности орнитиновый цикл
угнетается, отмечается 3 не только в крови, но и в
мозговой жидкости.
3 проникает ч/з ГЭБ, в нейронах соединяется с кетоглутаровой кислотой образуется глутамин отток кетоглутарата из ЦТК окисления глюкозы и
образования АТФ энергетическое голодание клеток мозга.

40. 2.Теория ложных нейротрансмиттеров (transmitto – передаю).

Основные патогенетические факторы:
1) содержание ак с разветвленной цепью –вал, лей, изолей
(они используются как источник энергии).
2) поступление в кровь ароматических ак – фенилаланина,
тирозина, триптофана (они метаболизируются в печени, при
заболеваниях печени эти процессы нарушаются)
В норме соотношение (вал+лей+изолей) / (фенилала +тир+трип)
= 3 - 3,5. У них единая транспортная система.
3) ароматические ак, воспользовавшись освободившейся транспортной
системой проникают ч/з ГЭБ в мозг и участвуют в синтезе ложных
нейротрансмиттеров: это -фенилэтиламин, октопамин, тирамин.
4) ароматические ак тормозят ферментную систему, превращающую
тир в дофамин и норадреналин. Т.о. биосинтез нормальных
медиаторов (дофамина и норадреналина) резко .
Ложные нейротрансмиттеры и продукт триптофана серотонин имеют
ингибирующий эффект угнетение нейронов энцефалопатия.

41. 3. Теория усиленной ГАМК-эргической передачи.

ГАМК образуется в реакции
декарбоксилирования глутаминовой к-ты,
в норме в печени происходит её клиренс, при
патологии печени он нарушается, ГАМК
накапливается в мозге и оказывает
ингибирующее влияние на нейроны
еще усиливается торможение в ЦНС.

42. А.Ф. Блюгер «тайны и парадоксы печени»

Странная смерть настигла этого печеночного больного. Подкралась она
постепенно, незаметно. Вдруг обуяла какая-то тревога, тоска,
безразличие ко всему; был апатичен, вял, отказывался от еды.
Большую часть дня проводил дремля, а ночью шумел, суетился, места
себе не находил и путал левую и правую сторону. Спрашивали о чёмнибудь обычном, повседневном – долго думал, прежде чем ответить, а
говорил - язык за зубы цеплял; отвечал невпопад и тут же снова
забывался. Вёл себя странно: постель свою соберёт и вновь разложит,
а то вдруг ищет под кроватью какие-то несуществующие предметы.
Вскоре он уже не ориентировался во времени, пространстве, людях и
самом себе; мочился в постель или на пол.
То возбудится – успокоить трудно (поёт, смеётся, порывается куда-то,
бредит, плачет) то наоборот, сонлив и в угнетённом состоянии. И руки
дрожат: быстро, быстро поводит туда, сюда пальцами, локтями,
плечами, словно птица крыльями хлопает; веки дёргаются, губы. Через
несколько дней нашли его глубоко и спокойно спящим, но не
добудиться было – ни на какие раздражения человек ни реагировал,
хоть щекоти, бей, щипай.
Лицо жёлтое, застыло как маска, мышцы конечностей и затылка
оцепенели, но дышать – дышал, изо рта между тем шёл неприятный
сладковатый печёночный запах. Потом будто оттаивать стал, мышцы
подёргиваются, члены сводит судорогой, зрачки расширены, на свет не
реагируют. Дыхание остановилось – умер.