Влияние аминогликозидов, тетрациклинов, хлорамфениколов и препаратов других фармакологических групп на плод

1. Влияние аминогликозидов, тетрациклинов, хлорамфениколов и препаратов других фармакологических групп на плод

АО «Медицинский университет Астана»
Кафедра клинической фармакологии.
Подготовила: Балташева Н. Т.
608 гр.-Акушерство и гинекология.
Проверила: ассистент кафедры Ихамбаева А.Н.

2. Аминогликозиды

являются одним из ранних классов антибиотиков.
Первый аминогликозид - стрептомицин был получен в 1944 г. В настоящее
время выделяют три поколения аминогликозидов.
Основное клиническое значение аминогликозиды имеют при
лечении нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными
грамотрицательными возбудителями, а также инфекционного
эндокардита. Стрептомицин и канамицин используют при лечении
туберкулеза. Неомицин как наиболее токсичный среди аминогликозидов
применяется только внутрь и местно.
Аминогликозиды обладают потенциальной нефротоксичностью,
ототоксичностью и могут вызывать нервно-мышечную блокаду. Однако
учет факторов риска, однократное введение всей суточной дозы, короткие
курсы терапии и ТЛМ могут уменьшить степень проявления НР.

3. Механизм действия

Аминогликозиды оказывают бактерицидное
действие, которое связано с нарушением синтеза
белка рибосомами. Степень антибактериальной
активности аминогликозидов зависит от их
максимальной (пиковой) концентрации в сыворотке
крови. При совместном использовании
с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается
синергизм в отношении некоторых
грамотрицательных и грамположительных аэробных
микроорганизмов.

4. Спектр активности

Для аминогликозидов II и III поколения характерна дозозависимая
бактерицидная активность в отношении грамотрицательных
микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae(E.coli,
Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), а также
неферментирующих грамотрицательных палочек (P.aeruginosa,
Acinetobacter spp.). Аминогликозиды активны в отношении
стафилококков, кроме MRSA. Стрептомицин и канамицин действуют
на M.tuberculosis, в то время как амикацин более активен в
отношении M.avium и других атипичных микобактерий.
Стрептомицин и гентамицин действуют на энтерококки.
Стрептомицин активен против
возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза.
Аминогликозиды неактивны в
отношении S.pneumoniae, S.maltophilia, B.cepacia, анаэробов
(Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.). Более того,
резистентность S.pneumoniae, S.maltophilia и B.cepacia к
аминогликозидам может быть использована при идентификации этих
микроорганизмов.
Несмотря на то, что аминогликозиды in vitro активны в отношении
гемофил, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая
эффективность при лечении инфекций, вызванных этими
возбудителями, не была установлена.

5. Фармакокинетика

При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются, поэтому применяются
парентерально (кроме неомицина). После в/м введения всасываются быстро и полностью.
Пиковые концентрации развиваются через 30 мин после окончания в/в инфузии и через 0,51,5 ч после в/м введения.
Пиковые концентрации аминогликозидов варьируют у различных пациентов, поскольку
зависят от объема распределения. Объем распределения, в свою очередь, зависит от массы
тела, объема жидкости и жировой ткани, состояния пациента. Например, у пациентов с
обширными ожогами, асцитом объем распределения аминогликозидов повышен. Наоборот, при
дегидратации или мышечной дистрофии он уменьшается.
Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови,
экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную,
лимфатическую и перитонеальную жидкости. Способны создавать высокие концентрации в
органах с хорошим кровоснабжением: печени, легких, почках (где они накапливаются в
корковом веществе). Низкие концентрации отмечаются в мокроте, бронхиальном секрете,
желчи, грудном молоке. Аминогликозиды плохо проходят через ГЭБ. При воспалении мозговых
оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных в СМЖ достигаются
более высокие концентрации, чем у взрослых.
Аминогликозиды не метаболизируются, выводятся почками путем клубочковой фильтрации в
неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Скорость экскреции зависит от
возраста, функции почек и сопутствующей патологии пациента. У больных с лихорадкой она
может увеличиваться, при понижении функции почек значительно замедляется. У людей
пожилого возраста в результате уменьшения клубочковой фильтрации экскреция также может
замедляться. Период полувыведения всех аминогликозидов у взрослых с нормальной
функцией почек составляет 2-4 ч, у новорожденных - 5-8 ч, у детей - 2,5-4 ч. При почечной
недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 ч и более.

6. Нежелательные реакции

Почки: нефротоксический эффект может проявляться повышенной жаждой,
значительным увеличением или уменьшением количества мочи, понижением
клубочковой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови.
Факторы риска: исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы,
длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксичных
препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуретики,
циклоспорин). Меры контроля: повторные клинические анализы мочи, определение
креатинина сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые 3 дня (при
уменьшении этого показателя на 50% аминогликозид следует отменить).
Ототоксичность: понижение слуха, шум, звон или ощущение «заложенности» в ушах.
Факторы риска: пожилой возраст, исходное нарушение слуха, большие дозы,
длительные курсы лечения, одновременное применение других ототоксичных
препаратов. Меры профилактики: контроль слуховой функции, включая проведение
аудиометрии.
Вестибулотоксичность: нарушение координации движений, головокружение.
Факторы риска: пожилой возраст, исходные вестибулярные расстройства, высокие
дозы, длительные курсы лечения. Меры профилактики: контроль функции
вестибулярного аппарата, включая проведение специальных проб.
Нервно-мышечная блокада: угнетение дыхания вплоть до полного паралича
дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания
(паркинсонизм, миастения), одновременное применение миорелаксантов, нарушение
функции почек. Меры помощи: в/в введение кальция хлорида или
антихолинэстеразных препаратов.
Нервная система: головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц,
парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление
ощущения жжения, онемения или парестезий в области лица и полости рта.
Аллергические реакции (сыпь и др.) встречаются редко.
Местные реакции (флебит при в/в введении) отмечаются редко.

7. Эмпирическая терапия (в большинстве случаев назначают в сочетании с β-лактамами, гликопептидами или антианаэробными

ГЛИКОПЕПТИДАМИ
Сепсис неясной этиологии.
Инфекционный эндокардит.
Посттравматические и
послеоперационные менингиты.
Лихорадка у пациентов с нейтропенией.
Нозокомиальная пневмония (включая
вентиляционную).
Пиелонефрит.
Интраабдоминальные инфекции.
Инфекции органов малого таза.
Диабетическая стопа.
Послеоперационные или
посттравматические остеомиелиты.
Септический артрит.

8. Специфическая терапия:

Чума (стрептомицин).
Туляремия (стрептомицин, гентамицин).
Бруцеллез (стрептомицин).
Туберкулез (стрептомицин, канамицин).
Местная терапия:
Инфекции глаз - бактериальный конъюнктивит и кератит.
Антибиотикопрофилактика:
Деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на
толстой кишке (неомицин или канамицин в сочетании с
эритромицином).

9. Нельзя!

Аминогликозиды нельзя использовать для лечения внебольничной
пневмонии как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Это связано с
отсутствием активности этой группы антибиотиков в отношении основного
возбудителя - пневмококка. При терапии нозокомиальной пневмонии
аминогликозиды назначают парентерально. Эндотрахеальное введение
аминогликозидов ввиду непредсказуемой фармакокинетики не приводит к
повышению клинической эффективности.
Ошибочным является назначение аминогликозидов для терапии шигеллезов и
сальмонеллезов (как внутрь, так и парентерально), поскольку они клинически
неэффективны в отношении возбудителей, локализованных внутриклеточно.
Аминогликозиды не рекомендуется использовать для монотерапии
стафилококковых инфекций, так как существуют другие эффективные, но
менее токсичные антистафилококковые препараты.
Аминогликозиды не следует применять для лечения
неосложненных инфекций МВП, за исключением случаев, когда возбудитель
устойчив к другим, менее токсичным антибиотикам.
Аминогликозиды также не следует использовать для местного применения
при лечении инфекций кожи ввиду быстрого формирования резистентности у
микроорганизмов.
Необходимо избегать использования аминогликозидов для проточного
дренирования и ирригации брюшной полости из-за их выраженной
токсичности.

10.

Гос. Реестр
FDA
Кормление грудью
Стрептомицин
+
D
+
Неомицин
+
D
+
Канамицин
+
D
+
Гентамицин
+
D
+
Нетилмицин
-
D
+
Амикацин
+
D

11. Группа тетрациклинов

Тетрациклины являются одним из ранних классов АМП, первые
тетрациклины были получены в конце 40-х годов. В настоящее
время в связи с появлением большого количества резистентных к
тетрациклинам микроорганизмов и многочисленными НР,
которые свойственны этим препаратам, их применение
ограничено. Наибольшее клиническое значение тетрациклины
(природный тетрациклин и полусинтетический доксициклин)
сохраняют при хламидийных инфекциях, риккетсиозах,
некоторых зоонозах, тяжелой угревой сыпи.
Механизм действия
Тетрациклины обладают бактериостатическим эффектом,
который связан с нарушением синтеза белка в микробной клетке.

12. Спектр активности

Тетрациклины считаются АМП с широким спектром антимикробной активности, однако в
процессе их многолетнего использования многие бактерии приобрели к ним
резистентность.
Среди грамположительных кокков наиболее чувствителен пневмококк (за исключением
АРП). В то же время устойчивы более 50% штаммов S.pyogenes, более 70% нозокомиальных
штаммов стафилококков и подавляющее большинство энтерококков. Из
грамотрицательных кокков наиболее чувствительны менингококки и M.catarrhalis, а
многие гонококки резистентны.
Тетрациклины действуют на некоторые грамположительные и грамотрицательные
палочки - листерии, H.influenzae, H.ducreyi, иерсинии, кампилобактеры (включая H.pylori),
бруцеллы, бартонеллы, вибрионы (включая холерный), возбудителей паховой гранулемы,
сибирской язвы, чумы, туляремии. Большинство штаммов кишечной палочки, сальмонелл,
шигелл, клебсиелл, энтеробактера устойчивы.
Тетрациклины активны в отношении спирохет, лептоспир, боррелий, риккетсий, хламидий,
микоплазм, актиномицетов, некоторых простейших.
Среди анаэробной флоры к тетрациклинам чувствительны клостридии (кроме C.difficile),
фузобактерии, P.acnes. Большинство штаммов бактероидов устойчивы.

13. Фармакокинетика

При приеме внутрь тетрациклины хорошо всасываются, причем доксициклин
лучше, чем тетрациклин. Биодоступность доксициклина не изменяется, а
тетрациклина - в 2 раза уменьшается под влиянием пищи. Максимальные
концентрации препаратов в сыворотке крови создаются через 1-3 ч после
приема внутрь. При в/в введении быстро достигаются значительно более
высокие концентрации в крови, чем при приеме внутрь.
Тетрациклины распределяются во многих органах и средах организма, причем
доксициклин создает более высокие тканевые концентрации, чем
тетрациклин. Концентрации в СМЖ составляют 10-25% уровня в сыворотке
крови, концентрации в желчи в 5-20 раз выше, чем в крови. Тетрациклины
обладают высокой способностью проходить через плаценту и проникать в
грудное молоко.
Экскреция гидрофильного тетрациклина осуществляется преимущественно
почками, поэтому при почечной недостаточности его выведение значительно
нарушается. Более липофильный доксициклин выводится не только почками,
но и ЖКТ, причем у пациентов с нарушением функции почек этот путь
является основным. Доксициклин имеет в 2-3 раза более длительный период
полувыведения по сравнению с тетрациклином. При гемодиализе тетрациклин
удаляется медленно, а доксициклин не удаляется вообще.

14. Нежелательные реакции

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.
ЦНС: головокружение, неустойчивость; повышение внутричерепного
давления при длительном приеме (синдром псевдоопухоли мозга).
Печень: гепатотоксичность, вплоть до развития жировой дистрофии или
некроза печени. Факторы риска: исходные нарушения функции печени,
беременность, быстрое в/в введение, почечная недостаточность.
Кости: нарушение образования костной ткани, замедление линейного
роста костей (у детей).
Зубы: дисколорация (желтое или серо-коричневое окрашивание), дефекты
эмали.
Метаболические нарушения: нарушение белкового обмена с
преобладанием катаболизма, нарастание азотемии у пациентов с
почечной недостаточностью.
Фотосенсибилизация: сыпь и дерматит под влиянием солнечного света,
причем поражение кожи нередко сочетается с поражением ногтей.
Аллергические реакции (перекрестные ко всем тетрациклинам): сыпь,
крапивница, отек Квинке, анафилактический шок.
Местные реакции: тромбофлебит (при в/в введении).
Другие: глоссит, сопровождающийся гипертрофией сосочков и
почернением языка; эзофагит, эрозии пищевода (чаще при приеме
капсул); панкреатит; угнетение нормальной микрофлоры ЖКТ и
влагалища, суперинфекция, включая орофарингеальный, кишечный и
вагинальный кандидоз, реже C.difficile-ассоциированный колит.

15. Показания

Хламидийные инфекции (пситтакоз, трахома, уретрит, простатит, цервицит).
Микоплазменные инфекции.
Боррелиозы (болезнь Лайма, возвратный тиф).
Риккетсиозы (Ку-лихорадка, пятнистая лихорадка Скалистых гор, сыпной тиф).
Бактериальные зоонозы: бруцеллез, лептоспироз, сибирская язва, чума, туляремия (в двух
последних случаях - в сочетании со стрептомицином или гентамицином).
Инфекции НДП: обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония.
Кишечные инфекции: холера, иерсиниоз.
Гинекологические инфекции: аднексит, сальпингоофорит (при тяжелом течении - в
сочетании с β-лактамами, аминогликозидами, метронидазолом).
Угревая сыпь.
Розовые угри.
Раневая инфекция после укусов животных.
ИППП: сифилис (при аллергии к пенициллину), паховая гранулема, венерическая
лимфогранулема.
Инфекции глаз.
Актиномикоз.
Бациллярный ангиоматоз.
Эрадикация H.pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
(тетрациклин в сочетании с антисекреторными ЛС, висмута субцитратом и другими АМП).
Профилактика тропической малярии.

16. Противопоказания

Возраст до 8 лет.
Беременность.
Кормление грудью.
Тяжелая патология печени.
Почечная недостаточность (тетрациклин).
Беременность
Рекомендации FDA категории D. Проникает через плаценту,
вызывает гипоплазию эмали и подавление роста скелета плода.
Кормление грудью
Проникает в грудное молоко. Не применять!

17. Хлорамфеникол

является одним из ранних природных АМП, он
был получен в конце 40-х годов. Клиническое применение
препарата в настоящее время ограничено, поскольку он вызывает
серьезные НР и, в первую очередь, оказывает токсическое влияние
на костный мозг. Наибольшее значение хлорамфеникол сохраняет
при лечении менингита, риккетсиозов, сальмонеллезов и
анаэробных инфекций. Используется как препарат II ряда.
Механизм действия
Хлорамфеникол оказывает бактериостатическое действие,
которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами. В
высоких концентрациях обладает бактерицидным эффектом в
отношении пневмококка, менингококка и H.influenzae.

18. Спектр активности

Хлорамфеникол обладает широким спектром антимикробной активности,
но в процессе многолетнего использования ряд бактерий приобрел
устойчивость.
Среди грамположительных кокков наиболее чувствителен к препарату
пневмококк, однако многие пенициллинорезистентные штаммы
устойчивы. Энтерококки в целом малочувствительны. Среди
стафилококков более 30% штаммов устойчивы. Из грамотрицательных
кокков наиболее чувствительны менингококки.
Хлорамфеникол действует на многие грамположительные и
грамотрицательные палочки: H.influenzae (включая
ампициллинорезистентные штаммы), E.coli, сальмонеллы, шигеллы,
возбудители дифтерии, коклюша, сибирской язвы, бруцеллеза, чумы.
Среди энтеробактерий часто отмечается резистентность. В России 50-90%
шигелл и 10% сальмонелл устойчивы к хлорамфениколу.
К хлорамфениколу чувствительны спирохеты (лептоспиры, T. pallidum),
риккетсии, актиномицеты. Препарат обладает высокой активностью в
отношении спорообразующих и неспорообразующих анаэробов,
включая B.fragilis.

19. Фармакокинетика

Хлорамфеникол при пероральном приеме хорошо всасывается, причем пища не влияет
на биодоступность. Максимальная концентрация в сыворотке крови после приема внутрь
достигается через 1-3 ч, при в/в введении - через 1-1,5 ч. Хорошо проходит через ГЭБ и
плаценту, проникает в грудное молоко. Высокие концентрации создаются в ткани мозга,
бронхиальном секрете, плевральной и синовиальной жидкостях, низкие - в желчи.
Концентрации в сыворотке крови плода могут составлять 30-80% уровня в сыворотке
крови матери. Метаболизируется в печени. У новорожденных и пациентов с тяжелой
печеночной недостаточностью биотрансформация хлорамфеникола проходит медленно и
возможна его кумуляция. Экскреция осуществляется почками преимущественно в
неактивном состоянии, поэтому при почечной недостаточности коррекции дозы не
требуется. Период полувыведения у взрослых составляет 1,5-3,5 ч, у детей может
увеличиваться до 6,5 ч, а у новорожденных - до 24 ч и более. При гемодиализе
хлорамфеникол не удаляется. Уменьшение концентрации препарата в крови возможно
путем гемосорбции.
Парентерально хлорамфеникол применяется в виде микробиологически неактивного
сукцината. До того как произойдет активация (путем отщепления остатка янтарной
кислоты), часть препарата может быть экскретирована почками. Поэтому концентрации
хлорамфеникола в крови при парентеральном введении, особенно в/м, могут быть ниже,
чем при приеме внутрь.
При использовании глазных лекарственных форм (капли, линимент) происходит
внутриглазное и частичное системное всасывание хлорамфеникола. Создаются высокие
концентрации во внутриглазной жидкости.

20. Нежелательные реакции

Гематологические реакции:
обратимые
(дозозависимые):
ретикулоцитопения,
тромбоцитопения,
анемия,
лейкопения;
необратимые (не зависят от дозы, отмечаются у людей с генетической
предрасположенностью): апластическая анемия, прогностически неблагоприятная.
Встречается редко (один случай на 25-40 тыс. пациентов), может развиться после
отмены препарата, однократного и местного применения. У детей может сочетаться с
развитием миелобластного лейкоза.
«Серый синдром» новорожденных: рвота, вздутие живота, дыхательные расстройства,
цианоз. В дальнейшем присоединяется вазомоторный коллапс, гипотермия, ацидоз.
Причиной развития «серого синдрома» является накопление хлорамфеникола,
обусловленное незрелостью ферментов печени, и его прямое токсическое действие на
миокард. Летальность достигает 40%. Меры помощи: обменное переливание крови
или гемосорбция.
Нервная
система: спутанность
сознания,
головная
боль,
периферические
полинейропатии, нарушения психики; при длительном применении может развиться
неврит зрительного нерва с угрозой потери зрения.
ЖКТ: глоссит, стоматит, боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.
Местные: жжение, зуд, отечность при использовании глазных лекарственных форм.
Другие: реакция Яриша-Герксгеймера (эндотоксическая реакция), описанная при
использовании хлорамфеникола у больных сифилисом, бруцеллезом и брюшным
тифом

21. Показания

Системно
Бактериальный менингит.
Абсцесс мозга.
Генерализованные формы сальмонеллезов.
Брюшной тиф.
Риккетсиозы: Ку-лихорадка, пятнистая лихорадка
Скалистых гор, сыпной тиф.
Интраабдоминальные инфекции.
Инфекции органов малого таза.
Газовая гангрена.
Чума.
При всех перечисленных инфекциях хлорамфеникол
рассматривается как препарат II ряда.
Местно
Бактериальные инфекции глаз.

22. Противопоказания

Аллергическая реакция на хлорамфеникол.
Беременность.
Кормление грудью
Chloramphenicol has been assigned pregnancy category C by
the FDA. Проникает через плаценту, плазменная концентрация
у плода составляет 30-80% материнской, возможно развитие
"серого синдрома" или угнетение костного мозга ребенка. Не
применять!
Концентрация в грудном молоке - 25 мкг/мл. Не применять!

23. Фосфомицин

- природный АМП, открытый в конце 60-х годов. В настоящее
время производится путем химического синтеза в виде динатриевой,
кальциевой и трометамоловой соли. В России зарегистрирован
фосфомицина трометамол - пероральный препарат, применяемый при
неосложненных инфекциях нижних отделов МВП.
Механизм действия
Фосфомицин оказывает бактерицидное действие, которое связано с
нарушением начальных этапов образования клеточной стенки.
Спектр активности
Фосфомицин обладает активностью преимущественно в отношении
грамотрицательных микроорганизмов. Чувствительны кишечная палочка,
сальмонеллы, шигеллы, протей и некоторые другие, включая штаммы,
резистентные к другим АМП. Не действует на синегнойную палочку.
Из грамположительной флоры к препарату умеренно чувствительны
стафилококки. Малоактивен в отношении стрептококков и энтерококков.
Не действует на анаэробную флору.

24. Показания

Цистит (острый и рецидивирующий).
Бессимптомная бактериурия у беременных.
Профилактика инфекций МВП при трансуретральных
урологических вмешательствах.
Беременность
Рекомендации FDA категории В. Препарат проходит через
плаценту.
Кормление грудью
При использовании фосфомицина у кормящих женщин
небольшие количества препарата были обнаружены в грудном
молоке1.