Средства, действующие преимущественно на сердечно-сосудистую систему

1.

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава РФ
Фармацевтический факультет
Кафедра фармакологии
Средства, действующие
преимущественно на сердечнососудистую систему
Лекция 2
Кудряшов Никита Викторович
Старший преподаватель кафедры фармакологии
фармацевтического факультета
Москва, 2015 г

2.

Нарушения
липидного обмена
(гиперлипидемии)
Врожденные
(наследственный фактор)
Вторичные
При сахарном диабете
Гипотиреозе
Нефротическом синдроме
Холестазе
Опухолевых процессах
Хроническом алкоголизме
Приеме некоторых препаратов

3.

ОСНОВНЫЕ ЛИПИДЫ ПЛАЗМЫ
Хиломикроны
(ТАГ>>ХС)
Переносят ТАГ из
кишечника в печень и
ткани
ЛПОНП
(ТАГ>>ХС)
Образуются в печени
и несут в себе ТАГ, из
них образуются ЛППП
и ЛПНП. Атерогенные
Основные липиды
плазмы крови
ЛПВП
(ТАГ<<ХС)
Синтезируются в
печени и кишечнике,
антиатерогенные
ЛППП
(ТАГ=ХС)
Образуются из
ЛПОНП и
деградируют до
ЛПНП
ЛПНП
(ТАГ<ХС)
Наиболее
атерогенный класс
липопротеинов

4.

ДИСЛИПИДЕМИИ
Тип
гиперлипидемии
Повышенный уровень
Клинические проявления
I
Хиломикроны и ТАГ
Ожирение, боли в животе,
увеличение печени и
селезенки
IIa
ЛПНП
IIb
ЛПНП и ЛПОНП
Липоидная дуга роговицы,
ИБС, артериальная
гипертензия
III
ЛППП
IV
ЛПОНП
Увеличение печени и
селезенки, артериальная
гипертензия, ИБС
V
ЛПОНП и хиломикроны
Увеличение печени и
селезенки, ожирение, боли в
животе
Липоидная дуга роговицы,
ожирение, сахарный диабет,
ИБС, артериальная
гипертензия, панкреатит,
атеросклероз
периферический артерий

5.

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Группа лекарственных средств, способных изменять содержание
различных фракций холестерина в крови
1. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
• Аторвастатин (липримар), Симвастатин (зокор), Флувастатин
(лескол), Розувастатин (крестор)
2. Активаторы ЛП-липазы (фибраты)
• Фенофибрат(липантил 200 м), Ципрофибрат (липанор)
3. Ингибиторы ТАГ-липазы (препараты никотиновой кислоты)
• Никотиновая кислота, Ксантинола никотинат
4. Секвестранты желчных кислот (ионообменные смолы)
• Колестирамин (квестран)
5. Средства, селективно нарушающие всасывание холестерола
• Эзетимиб (эзетрол)
6. Препараты омега-3 жирных кислот
• Омакор, Рыбий жир

6.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
Статины
Биосинтез
холестерола
(ГМГ-КоА-редуктаза)
ЛПОНП
ЛПОНП
ЛПОНП
Фибраты
Эзетимиб
ЛПНП
Секвестранты
желчных к-т
Жиры Желчные
пищи кислоты
ТАГ
ЛП
липаза
ЛППП
Жирные
кислоты
ЛПНП
Жирные кислоты
ТАГ
липаза
ТАГ
Адипоцит
ЛПНП
Сосуды
Никотиновая
к-та

7.

СТАТИНЫ
• Механизм действия: Нарушают биосинтез холестерола на стадии
образования мевалоновой кислоты, ингибируя фермент ГМГ-КоАредуктазу. Нарушение образования холестерола в печени приводит к
компенсаторному захвату ЛПНП печенью и снижению этой фракции
липопротеинов в крови.
• Влияние на уровень ХС: ↓↓ ЛПНП, ↓ТАГ, ↑ЛПВП
• Плейотропные эффекты (не связаны напрямую с липидным обменом):
Стабилизация бляшки
Умеренная вазодиалатация
Противовоспалительные эффект
Антиоксидантный эффект
Антикоагулянтное действие
• Применение:
дислипидемии, сопровождающиеся повышением ЛПНП (IIa и IIb)
профилактика ИБС
сахарный диабет
метаболический синдром
• Побочные эффекты: гепатотоксичность, миопатии и рабдомиолиз
NB! Статины применяют в педиатрической практике при гетерозиготной
семейной гиперхолестеринемии. Аторвастатин и симвастатин можно назначать
детям старше 11 лет

8.

ФИБРАТЫ
• Механизм действия:
фибраты связываются с PPAR-рецепторами
(пероксисомальные рецепторы, активирующие пролиферацию), что
приводит к: 1) активации ЛП-липазы и 2) стимуляции окисления жирных
кислот.
• Влияние на уровень ХС: ↓ЛПОНП, ↓ТАГ, ↑ЛПВП
• Плейотропные эффекты (не связаны напрямую с липидным обменом):
Антикоагулянтное действие
Усиление фибринолиза
• Применение:
Дислипидемии IIb, III, IV и сопровождающиеся значительным
повышением ТАГ
Сахарный диабет
Метаболический синдром
В редких случаях возможна комбинация со статинами, однако
подобное сочетание значительно повышает риск миопатий
• Побочные эффекты: нарушения со стороны желудочно-кишечного
тракта, аллергические реакции, миалгия, анемия
NB! Фибраты также могут применяться в педиатрической практике для
коррекции липидного обмена. Их применение разрешено с 12 лет

9.

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ
• Артериальная
гипертензия
(АГ)
является
самым
распространенным заболеванием. АГ вызывает повреждение
сосудов в почках, сердце, головном мозге и может привести к
развитию почечной недостаточности, ишемической болезни сердца
и инсульту.
• Диагноз «артериальная гипертензия» ставят на основании
повторяющихся повышенных показателях артериального давления
(АД)
Степень АГ
Уровень систолического
АД, мм. рт. ст.
Уровень диастолического
АД, мм. рт. ст.
Нормальное АД
< 120
< 80
Повышенное АД
(прегипертензия)
120-135
80-89
I степень АГ
(мягкая)
140-159
90-99
II степень АГ
(умеренная)
160-179
100-109
III степень АГ
(тяжелая)
> 180
> 110

10.

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА
Ренин-ангиотензинальдостероновая система (РААС)
Симпатическая НС
Работа сердца
Тонус сосудов
Объем
циркулирующей
жидкости
1. Нейротропные ЛС
2. ЛС, действующие на РААС
3. Миотропные ЛС
4. Диуретики

11.

НЕЙРОТРОПНЫЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА
1. Центрального действия
Клонидин (клофелин)
Моксонидин (физиотенз)
Гуанфацин (эстулик)
2. Периферического действия
2.1. Ганглиоблокаторы
Азаметония бромид
(пентамин)
2.2. Адреноблокаторы
α-адреноблокаторы:
Доксазозин (кардура)
Празозин
β-адреноблокаторы
I поколение
(неселективные)
Пропранолол (анаприлин)
II поколение
(кардиоселективные)
Метопролол (беталок,
эгилок)
Бисопролол (конкор)
Бетаксолол (локрен)
Атенолол
III поколение
(c вазодилатирующими
свойствами)
• Небивалол (небилет)
• Карведилол (дилатренд)

12.

Продолговатый мозг
Моксонидин
Клонидин
I1
СДЦ
ЦБР
Клонидин
Гуанфацин
α2
Сокращения:
СДЦ – сосудодвигательный
центр
ЦБР – центр барорефлекса
I1 – имидазолиновые
рецепторы
БР – барорецепторы
М – мускариновые
рецепторы
n.vagus
Азаметония
бромид
Доксазозин
Празозин
M2
БР
α
Сосуды
β1
Сердце
Метопролол
Бетаксолол
Бисопролол
Атенолол

13.

Нейротропные антигипертензивные средства центрального действия
• Активируют центр барорефлекса за счет взаимодействия со
специфическими
рецепторами,
что
приводит
к
торможению
сосудодвигательного центра и активации центров парасимпатической
иннервации
• Применяются для купирования гипертонического криза, снижения АД,
лечения глаукомы и в фармакотерапии синдрома дефицита внимания и
гиперактивности (клонидин и гуанфацин)
• Наибольшим спектром побочные эффектов обладает клонидин:
седативный эффект, сухость во рту, сухость глаз, констипация, депрессия,
выраженный синдром отмены
• Средняя терапевтическая доза клонидина составляет 0,075 мг
• Препараты данной группы не являются предпочтительным средством
купирования гипертонических кризов и длительной фармакотерапии
артериальной гипертензии

14.

α-Адреноблокаторы
Доксазозин (кардура)
Празозин
Фармакологические эффекты:
• Гипотензивные эффект (расширение резистивных и емкостных сосудов) –
снижают пред- и постнагрузку на сердце
• Гиполипидемический эффект (липолиз)
• Улучшение оттока мочи при доброкачественной гиперплазии
предстательной железы
Показания к применению:
• Артериальная гипертензия (препараты второго ряда)
• Задержка мочеиспускания у больных с доброкачественной гиперплазией
предстательной железы (для уроселективных препаратов)
Побочные эффекты:
• Гипотензия и ортостатический коллапс (эффект первой дозы)
• Отек слизистой носа
• Возможен синдром отмены
• Увеличивают выброс ренина
• Ретроградная эякуляция

15.

Эффекты, связанные с блокадой β1-адренорецепторов
↓ Постнагрузки
↓ ЧСС
↓ ССС
↓ AV проводимости
↓ Возбудимости
Сонливость, депрессия,
бессонница
Блокада
β1-рецепторов
Снижение продукции
внутриглазной жидкости
Снижение секреции
ренина

16.

Эффекты, связанные с блокадой β2-адренорецепторов
Повышение
сократительной
активности
Эректильная
дисфункция
Вазоконстрикция и
повышение ОПСС
Блокада
β2-рецепторов
Бронхоспазм
Гипогликемия

17.

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ (БАБ)
• БАБ эффективно понижают АД за счет устранения действия
симпатической НС на сердце и ЮГК почек
• БАБ применяются в педиатрической практике для лечения
артериальной гипертензии
у детей и подростков с
гиперкинетическим
типом
гемодинамики
и
выраженной
тахикардией
• При назначении БАБ необходимо титрование дозы, т.е.
назначение препарата в дозе, составляющей 1/8-1/4 от целевой с
постепенным увеличением
• Увеличивать дозу можно не чаще, чем раз в 2 недели
• Проводить лечение БАБ стоит на максимально переносимой дозе
• В случае нарастания симптоматики сердечной недостаточности на
фоне фармакотерапии БАБ, следует уменьшить дозу препарата в 2
раза
• В случае появления выраженной брадикардии на фоне терапии БАБ
следует также прибегнуть к уменьшению дозы
• При длительной терапии БАБ необходим мониторинг ЭКГ и ЧСС
• Абсолютными противопоказаниями к назначению БАБ являются:
брадикардия (менее 50 ударов в минуту), синдром слабости
синусового узла, AV блокада II-III степени, бронхиальная астма

18.

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА РААС
1. Прямые
ингибиторы ренина
Алискирен (расилез)
2. Ингибиторы АПФ
Эналаприл
(Ренитек, Энап)
Каптоприл
(капотен)
Лизиноприл
(диротон)
Периндоприл
(престариум)
3. Блокаторы
рецепторов
ангиотензина
Валсартан
(диован)
Азилсартан
(эдарби)
Ирбесартан
(апровель)
Кандесартан
(атаканд)
Лозартан
NB! Кроме перечисленных групп ЛС, на секрецию ренина оказывают влияние и
бета-адреноблокаторы

19.

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА РААС
β-адреноблокаторы
Алискирен
Ангиотензиноген
РЕНИН
Ангиотензин I
Ингибиторы
АПФ
Задержка Na+ и
H2O
Секреция
альдостерона
АПФ
Ангиотензин II
Рецепторы к
ангиотензину II
Повышение АД
Вазоконстрикция
Блокаторы рецепторов
ангиотензина

20.

Ингибиторы АПФ (иАПФ)
Ремоделирование
гипертрофии
миокарда и стенок
сосудов
↑ кровотока в
сердце, почках,
головном мозге
↓ОПСС, пред- и
постнагрузки на
миокард
Основные
эффекты иАПФ
• Каптоприл и лизиноприл являются активными веществами, все остальные
иАПФ – пролекарства
• иАПФ применяют при: артериальной гипертензии, хронической сердечной
недостаточности, сахарном диабете, гипертрофии левого желудочка, после
перенесенного инфаркта миокарда и ряде других патологий.
• иАПФ применяют в педиатрической практике, в т.ч. для терапии артериальной
гипертензии
• При назначении иАПФ необходимо титрование дозы
• Оптимальная продолжительность терапии иАПФ составляет 6-12 месяцев
• Абсолютные противопоказания: гиперчувствительность, 2 сторонний стеноз
почечных артерий, гипотония, гиперкалиемия.
• Побочные эффекты: сухой кашель, аллергические реакции, гиперкалиемия,
нарушения функции почек

21.

Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА, сартаны)
Блокируют
рецепторы 1
подтипа к АТ2
Усиливают действие
АТ2 на рецепторы 2
подтипа
(положительное)
Оказывают нефропротективное
действие
Сартаны (БРА)
• Часто назначают при наличии противопоказаний к иАПФ; лозартан и
ирбесартан обладают доказанной эффективностью при сахарном диабете 2
типа – уменьшают протеинурию
• Полноценный терапевтический эффект, как правило, достигается после 4
недель приема
• Сартаны не оказывают влияния на метаболизм брадикинина, поэтому
практически не вызывают сухого кашля и ангионевротического отека, и, в
целом, переносятся лучше, чем иАПФ
• Наиболее частые побочные эффекты: гипотония, гиперкалиемия,
снижение функции почек
• Сартаны, как и иАПФ, обладают тератогенным действием и не должны
назначаться беременным и кормящим женщинам
• Сартаны не рекомендуется комбинировать с иАПФ, предпочтительными
комбинациями являются сартаны + диуретик, сартаны + БМКК

22.

Прямые ингибиторы ренина
• Единственный представитель группы – алискирен (расилез)
• В мировой практике препарат с 2007 года – относительно новый
• Антигипертензивное
действие алискирена
связано
ингибированием протеолитического фермента ренина
• Основным показанием
гипертензия
к
применению
является
с
прямым
артериальная
• Наиболее частые побочные эффекты: диарея, сухой кашель, отек Квинке
• Алискирен обладает тератогенными свойствами и противопоказан при
беременности и лактации
• Антигипертензивный эффект алискирена более выражен в комбинации с
гидрохлоротиазидом, амлодипином и валсартаном

23.

МИОТРОПНЫЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА
1. Органические
нитраты
Нитроглицерин
Нитропруссид
натрия
2. Блокаторы медленных
кальциевых каналов (БМКК)
a. Производные
дигидропиридина
• Нифедипин (коринфар)
• Амлопидин (норваск)
• Фелопидин (плендил)
• Лацидипин (лаципил,
сакур)
b. Недигидропиридиновые
• Верапамил
• Галлопамил
• Дилтиазем
3. Активаторы
калиевых каналов
• Миноксидил

24.

Механизм действия органических нитратов
Нитраты
SH
SH
Ангиомиоцит
Короткоживущие
S-нитрозотиолы
NO
Стимуляция
гуанилатциклазы
↓концентрации
Са2+ в цитоплазме
Расслабление гладкой мускулатуры
кровеносных сосудов

25.

Натрия нитропруссид
• Является неселективным вазодилататором – расширяет артерии и вены,
снижает ОПСС и венозный возврат, увеличивает сердечный выброс.
• Препарат применяется только парентерально (как правило, капельно в/в)
при экстренных ситуациях
• Основным показанием к применению является гипертонический криз,
однако возможно применение при других угрожающих жизни состояниях,
требующих кратковременного понижения АД и уменьшения сердечной
нагрузки. Кроме того, нитропруссид можно использовать для создания
управляемой гипотензии
• В отличие от
привыкание
нитроглицерина,
к
нитропруссиду
не
развивается
• Побочные эффекты: гипотензия, значительно реже возможно накопление
цианидов и тиоцианатов

26.

Механизм действия других миотропных средств
Активаторы калиевых
каналов
Блокаторы медленных
кальциевых каналов
(БМКК)
K+
Ca2+
Na+
Ca2+
Ангиомиоцит
K+
Киназа легких цепей
миозина (ЛЦМ)
ЛЦМ
ЛЦМ-Р
ЛЦМ-Р + актин
сокращение
Ca2+
Ca2+ +
кальмодулин

27.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК)
• Дигидропиридиновые в большей степени блокируют кальциевые
каналы L-типа в сосудах, недигидропиридиновые – в сердце
• Фармакологические эффекты БМКК:
1. Гипотензивный
2. Антиаритмический (недигидропиридиновые БМКК)
3. Антиангинальный
4. Антиишемический (нимодипин, циннаризин)
5. Спазмолитический
• Показания
к
применению:
наджелудочковые аритмии
артериальная
гипертензия,
ИБС,
• Побочные эффекты:
• нарушения сердечного ритма - тахикардия (нифедипин), брадикардия
(верапамил, дилтиазем)
• снижение сократимости миокарда
• гипотония
• головокружение
• отеки на лодыжках и голенях
• гиперчувствительность

28.

ДИУРЕТИКИ
Группа лекарственных средств, обладающих способностью тормозить
реабсорбцию воды и электролитов в почечных канальцах, усиливая их
выведение с мочой
1. Ингибиторы карбангидразы
• Ацетазоламид (диакарб), Дорзоламил (дорзопт)
2. Тиазидные диуретики
• Гидрохлоротиазид (гипотиазид)
3. Тиазидоподобные диуретики
• Индапамид (арифон), Хлорталидон
4. Петлевые диуретики
• Фуросемид (лазикс), Торасемид (диувер, бритомар), Этакриновая
кислота (урегит),
5. Осмотические диуретики
• Маннитол (маннит)
6. Калий-сберегающие диуретики
• Блокаторы натриевых каналов: триамтерен
• Антагонисты альдостерона: спиронолактон (верошпирон)

29.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ДИУРЕТИКОВ
Ингибиторы
карбангидразы
КА
H+ + HCO3- H2CO3
Na+
H2O
Антагонисты
альдостерона
Альдостерон
Na+
Тиазидные и
тиазидоподобные
К+
Na+
Сl-
АР
Na+
К+
2Сl-
Блокаторы
натриевых
каналов
Петлевые
диуретики
Осмотические диуретики
V2
АДГ
H2O
H2O

30.

ДИУРЕТИКИ
Основные показания к применению диуретиков:
• Отеки различного генеза: отек легких (петлевые), отек мозга
(осмотические или петлевые) и др.
• Гипертонический криз
• Форсированный диурез (фуросемид и маннитол)
• Глаукома (ацетазоламид)
• Эпилепсия (ацетазоламид)
Общие побочные эффекты:
• Гипотония (петлевые, тиазидные, тиазидоподобные)
• Нарушение водно-электролитного баланса, в т.ч. гипокалиемия
(характерно для тиазидных, тиазидоподобных и петлевых)
• Отек легких (осмотические)
• Метаболический ацидоз (ингибиторы карбангидразы)
• Гематотоксичность (ингибиторы карбангидразы)
• Импотенция, гинекомастия, нарушение менструального цикла
(спиронолактон)
• Гиперкалиемия (калийсберегающие)

31.

Будьте здоровы!