Метаболические и воспалительные пути в патогенезе диабета 2 типа

1. Метаболические и воспалительные пути в патогенезе диабета 2 типа

ДОКЛАДЧИК
Дариенко Кристина
СТУДЕНТКА 6 КУРСА МБФ РНИМУ ИМ.Н.И.ПИРОГОВА

2. Содержание

T2D, понятие,инсулинорезистентнсть
Триггеры метаболического воспаления
ER – стресс
Сигнал с TLR4
Активация PKC
Активация протеинкиназы R

3. Понятие диабета 2 типа (T2D)

Сахарный диабет 2-го типа (инсулиннезависимый
диабет) — метаболическое заболевание, характеризующееся
хронической гипергликемией, развивающейся в результате
нарушения взаимодействия инсулина с клетками тканей.
T2D - Type 2 diabetes
Символ, утверждённый ООН:
«Объединимся против диабета»

4.

5.

6. T2D. Инсулин

Активированный рецептор инсулина запускает каскад
биохимических реакций, в т.ч. фосфорилирование других
белков внутри клетки.
Первой реакций является фосфорилирование четырех
белков, называемых субстратами рецептора инсулина
(insulin receptor substrate), — IRS-1, IRS-2, IRS-3 и IRS-4.
IRS - субстрат рецептора инсулина

7. T2D

T2D является результатом комбинации резистентности к
инсулину и относительного дефицита синтеза инсулина

8. T2D. Инсулинорезистентность

Инсулиновая резистентность (ИР) - это феномен, связанный
с нарушением способности инсулина стимулировать захват
глюкозы клетками-мишенями и снижать уровень глюкозы в
крови.
Компенсаторная реакция:
• усиление секреции инсулина поджелудочной железой
(гиперинсулинемия)

9. T2D

• Существует связь между инфекциями и ухудшением
метаболизма у пациентов
• Различные типы инфекции могут по-разному влиять на
контроль уровня глюкозы в крови и метаболизм всего тела

10. T2D

Есть данные, показывающие, что воспаление также является
важным механизмом, способствующим T2D

11. T2D

Был идентифицирован ряд воспалительных факторов,
которые либо производятся жировой тканью, либо
непосредственно стимулируются диетическими жирами или
ЛПС, играя важную роль в индукции инсулинорезистентности
ЛПС - липополисахарид

12. Диетические жиры

T2D
Кроме того, в последнее время исследования показали, что
воспаление играет важную роль в прогрессирующем ухудшении
β-клеточной функции, следовательно и в развитии T2D

13. T2D

Содержание
Понятие, строение инфламмасомы
Триггеры метаболического воспаления
ER – стресс
Сигнал с TLR4
Активация PKC
Активация протеинкиназы R

14. Содержание

Триггеры метаболического воспаления
Фактически, как потребление диетических
жиров, так и ожирение приводит к
увеличению уровня свободных жирных
кислот (FFA) в крови, которые являются
хорошо известным фактором риска в
развитии метаболических заболеваний.
Есть механизмы, связывающие FFA и IR.
FFA - free fatty acids
IR - insulin resistance

15. Триггеры метаболического воспаления

• 80% пациентов с СД 2 типа страдают абдоминальным
ожирением
• Абдоминальное ожирение - главный фактор риска
развития инсулинрезистентности
• Инсулинорезистентность жировой ткани ведет к
повышению скорости липолиза и высвобождению FFA

16. Триггеры метаболического воспаления

FFA могут вызвать метаболическое воспаление и
резистентность к инсулину
4 механизма:
• Активация стресса эндоплазматического ретикулума (ER)
• Активация сигнала Toll-like рецептора 4 (TLR4)
• Активация протеинкиназы C3 (PKC3) / PKCq
• Активация протеинкиназы R (PKR)

17. Триггеры метаболического воспаления

Содержание
Понятие, строение инфламмасомы
Триггеры метаболического воспаления
ER – стресс
Сигнал с TLR4
Активация PKC
Активация протеинкиназы R

18. Содержание

ER – стресс. Понятие ER
ER обеспечивает синтез и созревание белков,
предназначенных для секреции или экспозиции на
поверхности клеточной мембраны
ER – эндоплазматический ретикулум

19. ER – стресс. Понятие ER

Фолдинг – самопроизвольное приобретение единственно
правильной конформации
Шапероны окружают незрелый белок,
экранируют его, обеспечивая
безопасный перебор конформаций, и
удерживают в среде, богатой
фолдазами

20. ER – стресс. Понятие ER

ER – стресс
ER - стресс – это:
• накопление неправильно свернутых белковых цепочек,
приводящеее к функциональной перегрузке аппарата
секреции белка
• нарушение распада поврежденных белков в клетке
Мисфолдинг – ситуация, при которой промежуточная форма
белка оказывается настолько неудачной, что приводит к
непредусмотренному взаимодействию с клеточными
компонентами

21. ER – стресс

ER – стресс. UPR
Для того, чтобы обеспечить равновесие между
биосинтетической нагрузкой и функциональной вместимостью
ER , эукариоты выработали гомеостатический механизм,
известный как «механизм деградации поврежденных белков»
(unfolded protein response, UPR)
UPR - unfolded protein response

22. ER – стресс. UPR

Он запускается тогда, когда по каким- либо причинам
истощается емкость внутриклеточной системы фолдинга
вновь синтезируемых белков.
Все внутриклеточные системы активации UPR чувствительны к уровню глюкозы и запускаются при его
повышении.
Физиологический смысл этой реакции заключается в защите
от углеводной перегрузки и быстром переключении
метаболизма клетки на синтез жиров (липогенез).

23. ER – стресс. UPR

В этом смысле UPR почти дублирует действие инсулина на
метаболический баланс клетки, не влияя только на транспорт
глюкозы.
В конечном счете, активация UPR ведет к выключению
инсулиновой сигнализации на уровне белка IRS

24. ER – стресс. UPR

UPR представлен трансмембранными белками:
• PERK
• IRE1
• ATF6
Они связаны с шапероном BiP.
Система UPR индуцирует экспрессию генов, кодирующих
факторы созревания (шапероны, фолдазы и пр.).

25. ER – стресс. UPR

• В нормальных физиологических условиях этот комплекс
связан шапероном BiP
• При возрастании нагрузки на ER, содержание шаперонов в
его просвете падает, и BiP отделяется. Освободившись от
связи с BiP, PERK, IRE1 и ATF6 встраиваются в стрессорные
сигнальные пути
• PERK (подавляет общую трансляцию белка)
• IRE1 (разрушает мРНК, кодирующие секреторные белки)
• ATF6

26. ER – стресс. UPR

ER – стресс
В 2004 году Ozcan показал, что ожирение
сопровождается ER-стрессом (ERS) в жировой ткани,
что приводит к активации JNK
Активация JNK способна индуцировать
инсулинорезистентность (фосфорилирование серина IRS1
ингибирует его)
JNK - Jun N-терминальной киназы
IRS1 – субстрат рецептора инсулина

27. UPR

ER – стресс
Для инсулин-резистентных клеток характерно повышенное
фосфорилирование IRS по остаткам серина.
Оно препятствует тирозиновому фосфорилированию IRS,
нужному для проведения сигнала от рецептора внутрь
клетки.

28. ER – стресс

ER – стресс. JNK
JNK относится к MAPK
JNK активируют:
• гиперлипидемия
• цитокины (IL6, TNFa)
• Гипоксия
• токсины
• тепловой шок
MAPK - митоген-активированная протеинкиназа

29.

ER – стресс. JNK
JNK фосфорилирует c-Jun по Ser63 и Ser73
фосфорилированные c-Jun формируют димеры с белками
семейства Jun или ATF сборка транскрипционного фактора
белка-активатора 1 (AP-1)
AP-1 - регулятор:
• воспаления, производства цитокинов
• апоптоза
• клеточной дифференциации
• пролиферации

30. ER – стресс

UPR

31. ER – стресс. JNK

При экспериментальном ожирении активируется изоформа
JNK1 в жировой ткани, что приводит к
инсулинорезистентности, поскольку JNK1 катализирует
фосфорилирование IRS1 по сериновому остатку

32. ER – стресс. JNK

Содержание
Понятие, строение инфламмасомы
Триггеры метаболического воспаления
ER – стресс
Сигнал с TLR4
Активация PKC
Активация протеинкиназы R

33. UPR

Сигнал с TLR4
• И генетические, и диетические модели грызунов с
ожирением демонстрирует повышенную экспрессию TLR4
в жировой ткани
• LPS - основной лиганд TLR4
• Исследования показали, что насыщенные жирные
кислоты, могут также активировать воспалительную
сигнальный путь TLR4, что приводит к ингибированию
сигнала от инсулина

34. ER – стресс. JNK

Сигнал с TLR4
У мышей внутривенная инфузия липидов приводит к
активации NFkB и увеличивает экспрессию IL6 в жировой
ткани, чего не наблюдалось в нокаутных по TLR4 мышах.
IL6 вырабатывается:
• В адипоцитах,
• В миоцитах
• В эндотелиальных и иммунных клетках
• при остром фазовом ответе, воспалении

35. Содержание

Сигнал с TLR4
IL6 связывается с рецептором IL6R фосфорилирование
белка gp130 в остатках тирозина активация сигналов JAK2 /
STAT3 и MAPK / PI3-киназного пути повышении экспрессии
белков острой фазы
• В состоянии здоровья экспрессия IL6
является временной
• Повышенное производство IL6 играет
важную роль в патогенезе воспалительных
заболеваний, ожирении,
резистентности к инсулину и T2D

36. Сигнал с TLR4

Содержание
Понятие, строение инфламмасомы
Триггеры метаболического воспаления
ER – стресс
Сигнал с TLR4
Активация PKC
Активация протеинкиназы R

37. TLR4

Активация PKC
3 изоформы PKC:
• PKC3,
• PKCd
• PKCQ,
Выявлены:
• связь между повышением липидов в организме и
инсулинорезистентностью клеток печени и мышц
• активация изоформ PKC, зависящая от увеличения
диацилглицерина во внутриклеточном матриксе
(повышения употребления жиров)
PKC – протеинкиназа С

38. Сигнал с TLR4

Активация PKC
Эктопическое накопление липидов в гепатоцитах повышает
уровень диацилглицеридов, которые и являются
активаторами «новых» РКС.
Активация изоформ PKC может вызывать фосфорилирование
серина IRS1 в мышцах (PKCd иPKCQ) и печени (PKC3), что
приводит к инсулинорезистентности
При проведении различных генетических манипуляций для
уменьшения действия PKC, повышалась чувствительность к
инсулину и улучшалась толерантность к глюкозе

39. Сигнал с TLR4

Содержание
Понятие, строение инфламмасомы
Триггеры метаболического воспаления
ER – стресс
Сигнал с TLR4
Активация PKC
Активация PСR

40. Содержание

Активация PСR
В животных моделях ожирения активируется PСR, что приводит
к ингибированию передачи сигналов от инсулина двумя
механизмами:
• фосфорилирование сериновых остатков IRS-1
• связывание с ERS активация JNK и, таким образом,
косвенная активация
PKR – протеинкиназа R

41. Активация PKC

Активация PСR
Таким образом, стресс-зависимый и воспалительный пути
используют одного исполнителя – JNK1, вызывая развитие
ИР.