Тромбоцитопения при беременности. Когда не надо лечить

1. Тромбоцитопения при беременности. Когда не надо лечить

Салогуб Г.Н.
НМИЦ им В.А.Алмазова
23 мая 2018 г

2. Тромбоцитопения

снижение тромбоцитов ниже 100х
10*9/л
является второй после анемии
наиболее распространенной
гематологической патологией,
наблюдаемой при в беременности
у 6,6 - 11,6% женщин
Количество тромбоцитов менее 100К
является определением
тромбоцитопении, адаптированном
в соответствии с рекомендациями
International Working Group и
наблюдается только у 1%
беременных женщин.

3. Количество тромбоцитов во время беременности

Количество тромбоцитов (г/л)
Boehlen F et al. Obstet Gynecol 2000;95:29–33
>500
475–499
450–474
425–449
20
400–424
375–399
350–374
325–349
300–324
275–299
250–274
225–249
200–224
175–199
150–174
125–149
100–124
75–99
50–74
<50
Женщины (%)
25
контроль
беременные
15
10
5
0

4. Среднее количество тромбоцитов: беременные vs контроль

Характеристика
Беременны
е(n=6770)
контроль
(n=287)
p
Средний возраст (лет )
29.8
(15–47)
29.6
(18–47)
0.68
Количество тромбоцитов
(x 109/л)
213
(116–346)
248
(164–362)
0.001
2.5й персентиль
116
164
0.001
97.5й персентиль
346
362
0.33
<150 x 109/л
11.6%
1.0%
0.001
Boehlen F et al. Obstet Gynecol 2000;95:29–33

5. Причины тромбоцитопении у беременных

10% тромбоцитопения
4%
1%
20%
90% здоровые беременные
75%
10%
90%
75% гестационная
20% преэклампсия/эклампсия,
HELP синдром, острая жировая
дистрофия печени
4% иммунная тромбоцитопения
1% другие причины
Bethan Myers, British Journal of Haematology, 2012

6. Причины тромбоцитопении у беременных

Специфичная для
беременности:
Изолированная
тромбоцитопения
гестационная (70-80%)
Тромбоцитопения,
ассоциированная с
системными заболеваниями
преэклампсия (15-20%)
HELLP (<1%)
острый жировой гепатоз
беременных (<1%)
Не-специфичная для беременности
Изолированная тромбоцитопения:
(первичная иммунная тромбоцитопения)(ИТП) (1-4%)
Вторичная ИТП (<1%) (HIV, HCV, H pylori? СКВ)
Индуцированная лекарствами ИТП (<1%)
Тип II болезни vW (<1%)
врожденная (<1%)
Тромбоцитопения, ассоциированная с
системными заболеваниями
Микроангиопатиии: ТТП/ ГУС (<1%)
СКВ (<1%)
АФЛС (<1%)
Вирусные инфекции: HIV, HCV, EBV,
CMV(<1%)
гиперспленизм (патология печени, тррмбоз
портальной вены, болезни накопления и
т.п.) (<1%)
патология костного мозга (<1%)
дефицит питания (<1%)

7. Причины тромбоцитопений

16%
(n=262)
3%
(n=96)
29%
33%
преэклампсияa
ИТП
81%
38%
TР <150 x 109/л
(n=23)
27%
27%
ТР <123 x 109/л
(n=8)
25%
37%
46%
ТР <100 x 109/л
38%
ТР <70 x 109/л
ТР, тромбоциты
Sainio S et al. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79:744–749
Гестационная

8. Гестационная тромбоцитопения

Характеристика
Гестационная
тромбоцитопения
ИТП
Частота
1:1000 до 1:10 000
беременных ( 5-8% от всех
беременностей)
75% всей ассоциированной с
беременностью
тромбоцитопении
0.1% беременностей,
5 % ассоциированной с
беременностью
тромбоцитопении
Начало во время
беременности
Середина Т2 и Т3
В любое время
Доказательства
альтернативной этиологии
нет
нет
Количество тромбоцитов
х109/л
>50 (крайне редко 40-50)
10 % к концу 3 триместра
<100, особенно менее 50

9. Гестационная тромбоцитопения

Характеристика
Гестационная
тромбоцитопения
ИТП
Тромбоцитопения вне
беременности
нет
возможна
Анамнез
Могут быть
Аутоиммунные
заболевания
Неонатальная
тромбоцитопения
нет
Возможна (у 10% <50)
Послеродовой
разрешение
Да, за 24 -72 часа после
родов
возможно
Последствия
Крайне редко
кровотечения у матери и
плода

10. Дифференциальный диагноз гестационной тромбоцитопении и ИТП

у 1/1000 и 1/10,000 женщин во
время беременности развивается ИТП
Если ИТП была ранее, то при
беременности она может ухудшаться
или рецидивировать 2,3
только около 1/3 ИТП во время
беременности нуждается в лечении 1
частота неонатальной
тромбоцитопении ~20% (4% тяжелой)
Gill KK & Kelton JG. Semin Hematol 2000;37:275–289; 2. Won YW et al. Korean J Intern Med 2005;20:129–134;
3. Fujimura K et al. Int J Hematol 2002;75:426–433

11. Дифференциальный диагноз гестационной тромбоцитопении и ИТП

ИТП является диагнозом
исключения
вторичные
тромбоцитопении
инфекции (ВИЧ, гепатит В и
С, цитомегаловирусная
инфекция,ЭпштейнаБарр вирусная инфекция )
преэклампсия/эклампсия/HE
LLP синдром
исследование костного
мозга или антител к
тромбоцитам не
являются
обязательными
International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia,
January 14, 2010; Blood: 115 (2)

12. ИТП во время беременности

Уровень ТРО при
гестационной
тромбоцитопении и ИТП
беременных: концентрация
сывороточного ТРО у
беременных с ИТП была
значительно выше
(1283пг/мл), чем при ГТП
(187) и у небеременных ж
(88), что предполагает
различный патогенез ТП у
беременных и
небеременных.
ТРО – надежный маркер ИТП
у беременных

13. Алгоритм обследования беременной женщины с тромбоцитопенией

14.

Нет
легкие
средней степени
тяжелые
Симптомы кровоточивости
4
21
15
76
ретроспективное исследование 1
центра
• 119 беременностей у 82 женщин с
ИТП
• 70% ИТП до беременнности
Webert Blood 2003

15. Данные по пациентам с ИТП, включенным в данное исследование

При уровне >50 х10 *9/л:
До 28 недель- 1 раз в месяц
После 28 недель- 1 раз в 2 недели
После 36 недель - 1 раз в неделю
После родоразрешения через 1-3 месяца
T. Gernsheimer, Andra H.James, R. Stasi Blood 2013 121:38-47

16. Симптомы кровоточивости

Бессимптомная
ИТП
КАК ежемесячно
ТР > 20–30
Наблюдение
ТР < 20–30
Преднизолон 40 мг/дн
IVIG 1г/кг дн 2 дня
лечение беременных с ИТП до 32 недель

17. Мониторинг уровня тромбоцитов во время беременности

- наличие геморрагического диатеза в
первом и во втором триместрах
- снижение числа тромбоцитов менее 20- 30 х10
*9/л в Т1 и Т2
- подготовка к предстоящему оперативному
лечению или родоразрешению, если уровень
тромбоцитов ниже безопасного для конкретного
оперативного вмешательства
International consensus report on the investigation and management of primary immune
thrombocytopenia, January 14, 2010; Blood: 115 (2)

18.

Терапия 1 линии
в/в иммуноглобулин (ВвИГ)
оральные ГКС
Вторая линия терапии (рефрактерность,
побочные эфффекты)
Комбинация ГКС и ВвИГ
Спленэктомия (Т2)
Другие методы
Относительно противопоказаны
Анти-Д иммуноглобулин (С), Азатиоприн
(С),
Не рекомендуются, но используются во
время беременности
циклоспорин А (С), дапсон (С), агонисты
тромбопоэтиновых рецепторов (С),
ритуксимаб (С), кампас (С)
Противопоказаны
Микофенолата мофетил (С),
циклофосфамид (С), винка алкалоиды (Д),
даназол (Х)

19. Показания к медикаментозной терапии

1
без лечения
ГКС
В/в IgG
ГКС + в/в IgG
ГКС + анти-D
ГКС + в/в IgG + aнти -D
71
20
8
82
Webert Blood 2003

20. Терапевтические подходы к лечению ИТП беременных

Высокие дозы метилпреднизолона 1 г/дн в/в за
несколько недель до родов в сочетании с в/в
IgG / азатиоприном
(Evidence Levels 3)
Лапароскопическая спленэктомия – лучше в Т2 –
если абсолютно необходима
(Evidence Levels 3)

21. Лечение ИТП у беременных

22. 2 линия терапии при беременности

23. Однако ……

Препарат Показания
Дапсон
2я линия терапии после ГКС
Не используется при дефиците Гл-6-ФД, особенно у мужчин
Неспленэктомизированные пциенты (у спленэктомизированных ответ
хуже)
Не противопоказан при беременности
Даназол
Пациенты старше 65 лет (вирилизация)
Не и спленэктомизированные
Когда не полностью исключена тромбоцитопения, обусловлена МДС
Гидроксихл
орохин
ИТП вторичная к СКВ
Первичная ИТП с АНФ более 1/160
Не противопоказан в период беременности и лактации
Винкаалкалоиды
Не-ответившие на в/в ИГ и ГКС
Для увеличения тромбоцитов перед спленэктомией

24. Zaja et al. Haematologica (2008; 93:930

Препарат
Уровень
ответа
( тр>50K)
Время
до ответа
Длительнос
ть ответа
Безопасность
Преднизолон,
метилпреднизолон
,дексаметазон
70-95%
2-4 нед
5-40%
Инфекции, СД, АГ, отеки, гипокалиемия,
поражение ЖКТ, надпочечниковая
недостаточность, остеопороз
2-4 нед
миалгия лихорадка, головная боль – у 30%
пациентов, может быть похожа на ОНМК.
Нередко развитие острой почечной
недостаточности, асептический менингит
Иммуноглобулин
G в/в
Спленэктомия
75-85%
«На
столе»
5-10 лет у
50-75%
Сепсис 4%
осложнения 13% / 9,6%
Тромбозы портальной системыи 13 / 55%
Ритуксимаб
60%
1-8 нед
До 2хлет
(медиана
10,5 мес)
легкие инфузионные реакции,инфекции
бронхоспазм, сывороточная болезнь
Ромиплостим
79-88%
1-4
Рецидив
через 2 нед
после
отмены
тромбозы
Элтромбопаг
70-80%
2 нед
рецидив
через 2 нед
после
отмены
Повышение уровня АЛТ, АСТ, тромбозы

25.

Анестезия/ аналгезия в
родах
Роды : целевые ТР >50
эпидурльная /спинальная анестезия:
целевые ТР >80
преднизолон 40 мг/дн до
10–14 дн
Успешно!
Остановиться и повторить в
~37 нед
Безуспешно:
IVIG 1г/кг до 2 дн
лечение беременных с ИТП после 32 недель

26. Эффективность и осложнения терапии ИТП

КАК СЛЕДУЕТ ЛЕЧИТЬ АГОНИСТАМИ TPO-R?
в качестве 2-й и 3-линии терапии хронической ИТП у взрослых
Как минимум, 6-12 мес
Медленное снижение дозы под контролем уровня тромбоцитов
Повторная терапия агонистами TPO-R при рецидиве
возможен длительный ответ после отмены препарата приблизительно в 30%
случаев
• После первой недели медиана количества тромбоцитов выше 50 x 109/л у
25%, после 2х недель - у 50% пациентов
• Медиана дозы ромиплостима составила 4,0 мкг/кг, элтромбопага – 50-75 мг
• в качестве опции экстренной помощи и подготовки к родам/оперативному
вмешательству
1. Revolade. Summary of product characteristics; Accessed 09.2016; 2. Nplate. Summary of product
characteristics; Accessed 09.2016; 3. Provan D, et al. Blood 2010;115:168–86; 4. Ghadaki B, et al.
Transfusion 2013;53:2807–12; 5. Mahévas, et al. Br J Haematol 2014;165:865–9; 6. Provan D, et al. J
Hematol Thrombo Dis 2014;2:147–9.

27.

28.

Способ родоразрешения основывается на акушерских
показаниях. Нет доказательств преимущественного
использования кесарева сечения
( Evidence Levels 3, Grade В recommendations)
Уровень тромбоцитов > 50x109/л безопасен для
родоразрешения через естественные родовые пути при
отсутствии данных о других нарушениях коагуляции
Уровень тромбоцитов > 75-100 x109/л безопасен для
спинальной/эпидуральной анестезии и кесарева сечения при
отсутствии других данных о других нарушениях коагуляции
( Evidence Levels 3, Grade В recommendations)
При проведении кесарева сечения профилактика тромбозов
гепарином проводится при уровне тромбоцитов > 100 x109/л
(Grade В recommendations)

29. Применение агонистов тромбопоэтина

ИТП редкая причина тромбоцитопении у беременных
(0,1%)
Лечение ИТП у беременных существенно не отличается от
лечения ИТП у не-беременных
Способ родоразрешения основывается на акушерских
показаниях
До 20% новорожденных от женщин с ИТП могут иметь
тромбоцитопения (~4% тяжелую)
неонатальные внутричерепные кровоизлияния редки
анамнез ИТИ или ИТП при беременности не являются
противопоказанием к последующим беременностям
Лечение новорожденных показано при уровне
тромбоцитов < 20 x109/л или клинических проявлениях ГС (
в/в IgG 1 г/кг)