Роль B-клеток и аутоиммунных антител при ревматоидном артрите

1. Роль B-клеток и аутоиммунных антител при ревматоидном артрите

2. Содержание

Ревматоидный артрит (РА)
Предпосылки: нормальное
функционирование иммунной системы
Роль B-клеток в иммунном ответе
Аутоиммунные B-клетки и аутоиммунные
антитела при РА
Роль аутоиммунных антител при РА:
доклинические данные
Ритуксимаб при РА избирательно
воздействует на B-клетки
Ответ на ритуксимаб у пациентов с РА,
серопозитивных в отношении
РФ и/или
анти-ЦЦП
Резюме

3. Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит – это хроническое
инвалидизирующее аутоиммунное заболевание,
обусловленное дисфункцией одного или
нескольких собственных защитных механизмов
организма
РА является гетерогенным заболеванием: не все
случаи РА обусловлены дисфункцией одного и
того же защитного механизма
У некоторых пациентов аутоиммунные антитела
играют важную
роль в патогенезе
РА
Нормальный сустав
Сустав пациента с РА
Для пациентов с вероятным вовлечением Bклеток в патогенез РА, эти клетки
представляют собой важную терапевтическую
цель при лечении РА
Кость
Мышца
Кость
Ослабленная
мышца
Эрозия
кости
Ослабленная
капсула
Капсула
Синовиальная
оболочка
Истонченная и
воспаленная синовиальная
оболочка (паннус)
Синовиальная
жидкость
Синовиальная
жидкость
Сухожилие
Хрящ
Истончение
хряща
Ослабленное
сухожилие

4. Предпосылки: нормальное функционирование иммунной системы

нормальное
функционирование
иммунной системы
Иммунная система состоит из
множества независимых клеток,
тканей и органов, которые совместно
работают для защиты организма от
инфекции и роста опухолевых клеток
Иммунный ответ разделяется на два
компонента:
1. Распознавание: инородные (или «не
свои») молекулы или антигены
обнаруживаются и помечаются для
удаления
2. Защитный ответ: антигенспецифические антитела
запускают многоклеточную атаку
против инородного антигена
Конечная цель иммунного ответа
состоит в уничтожении инородного
антигена путем гибели клетки или
поглощения и расщепления
Roitt и соавт., 2001

5. Типы иммунных клеток

Основными клетками, вовлеченными в
иммунный ответ, являются белые
клетки крови (лейкоциты)
Лимфоциты – существенный компонент
белых клеток крови – разделяют на
клетки двух типов, которые вместе
работают для защиты организма: Tклетки и B-клетки
B-клетки обнаруживают чужеродный
антиген и продуцируют против них
специфические антитела
T-клетки уничтожают клетки,
пораженные патогенами, а также
клетки, которые функционируют
неправильно
T-хелперы продуцируют и
секретируют химические вещества,
Roitt и соавт., 2001
которые активизируют продукцию
большого количества эффекторных

6. Роль B-клеток в иммунном ответе

B-клетки вырабатывают
антитела
(иммуноглобулины),
которые запускают
иммунный ответ против
инородного антигена
B-клетки также
выступают в роли
антигенпрезентирующих
клеток (АПК), которые
представляют
антиген T-клеткам,
таким образом
активируя их
B-клетка
Провоспалительные цитокины
(например, ФНО-α, ИЛ-6)
Антиген
(например, бактерия)
Выделение
антител
Антигены, помеченные
для поглощения
B-клетка
Разрушение
другими клетками
антигена
B-клетки также
вовлечены в
Презентация антигена
выработку
для разрушения T-клетками
провоспалительных
Roitt и соавт., 2001; Silverman и Weisman, 2003
цитокинов

7. В активированном состоянии B-клетки превращаются в коротко- или долгоживущие антителопродуцирующие плазматические клетки

клетки
превращаются в
коротко- или долгоживущие
антителопродуцирующие
плазматические клетки
Короткоживущ Смерть B-клеткиДолгоживущая
плазматическая клетк
ая
плазматическ
ая клетка
(секретирует
антитела)
Антиген, АПК и Tклетки
B-клетка B-клетка Антиген
Наивная Активированная
герминативного
B-клетка
памяти
B-клетка
центра
Увеличение аффинности рецептора B-клетки
Ahmed и соавт., 2002; Roitt и соавт., 2001; Silverman и Weisman, 2003

8.

B-клетки обнаруживают
чужеродный антиген и
выделяют антитела
B-клетка
активируется при
первом контакте с
чужеродной
молекулой
B-клетка
(антигеном)
поглощает
антиген и
перерабатыв
ает его
Затем B-клетка
представляет
фрагменты антигена на
клеточной поверхности
Антиген на клеточной
поверхности Bклетки
привлекает
клетки T-хелперы
Roitt и соавт.,
Цитокины, секретируемые Tклеткой, помогают
размножению B-клеток и их
созреванию в
антителопродуцирующие
плазматические
клетки
После выделения
в кровоток
антитела прикрепляются к
соответствующим антигенам.
Затем комплексы антиген2001
антитело выводятся с помощью
каскада комплемента или печенью
и селезенкой

9. B-клетки продуцируют антитела, которые помечают молекулы для уничтожения

антитела, которые
помечают молекулы для
уничтожения
B-клетки
продуцируют
антитела после
поглощения,
расщепления,
репликации и
презентации
антигена
Антитела управляют
иммунным ответом,
связываясь с
чужеродным
антигеном, помечая
его таким образом
для уничтожения
другими иммунными
клетками (такими
как макрофаги)
Антигенсвязывающий
Легкая
участок VL
VL
цепь
CL
S
VH
Тяжелая
цепь
S
S
S
Антигенсвязывающ
участок
CL
S
COO
OOC
S
S
S
S S
S
VH
S
CH1
CH1
Шарнирный
участок
S S
S S
S
S
S
S
Вариабельный (V) у
Константный (C) уч
Fc-фрагмент
S
S
S
S
Строение антитела
Roitt и соавт., 2001

10. Связывание антител с антигеном приводит к поглощению и разрушению чужеродных молекул

Связывание
антигена с
антителами
приводит к
образовани
ю иммунного
комплекса
Иммунные
комплексы
поглощаютс
я,
разрушаютс
яи
выводятся
макрофагам
и в процессе
фагоцитоза
Roitt и соавт., 2001
Антиген
Антиген,
помеченный
антителами
FC-рецептор
Плазматическая
мембрана
Антитело
Поглощение и
разрушение
антигена
Макрофаг

11. Связывание антигена с антителами управляет антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичностью

антителами управляет
антитело-зависимой
клеточно-опосредованной
цитотоксичностью
Связывание антигена с антителами может
также приводить к антитело-зависимой
клеточно-опосредованной
цитотоксичности
Во время этого процесса антитело
связывается с эпитопами чужеродной
клетки, позволяя натуральным клеткамкиллерам связаться с антителом
Патологическая клетка
Патологическая клетка
Натуральная клетка-киллер контактирует
с клеткой и высвобождает протеины,
Активация
которые приводят к гибели
(путем
протеинов,
которые апоптоза)
вызывают апоптоз
инфицированной клетки
Fab
Эпитоп
Fc
Антитело
Fc-рецептор
Натуральная клетка-киллер
Roitt и соавт., 2001
Натуральная клетка-киллер

12. B-клетки могут продуцировать аутоиммунные антитела

продуцировать
аутоиммунные
антитела
B-клетки продуцируют
антитела против
чужеродных, «не
своих» молекул
Иногда B-клетки
продуцируют
антитела,
направленные против
клеток собственных
тканей хозяина, они
называются
аутоиммунными
антителами
(аутоантителами)
Аутоиммунные
антитела могут
направить
собственную
иммунную систему
организма против
него самого

13. Продуцирование антител тщательно контролируется, чтобы избежать продуцирования потенциально разрушительных аутоиммунных антител

чтобы избежать
продуцирования
потенциально разрушительных
аутоиммунных антител
Если антитело
специального типа (IgM)
связывается с
поверхностью Bклетки,
наблюдается
редактирование
рецептора
аутоэпитопа
При успешном
редактировании
рецептора (не
аутоспецифичная
клетка), полностью
зрелая B-клетка
покидает костный
мозг
Если клетка остается
аутоспецифичной,
происходит апоптоз,
Parham, 2005
Незрелая B-клетка
в костном мозге
Аутореактивная
Инактивирование функционального антитела
Очаг новых функциональных антител
Аутореактивная Уже не аутореактивная
Гибель
Выход в
периферическую
кровь

14. Аутоиммунные антитела в норме распознаются и ликвидируются путем апоптоза

норме
распознаются и
ликвидируются путем
апоптоза
Аутореактивн
ая
B-клетка
впервые
сталкивается
с
аутоантигено
м
Аутореакти
вная
Bклетка
становится
анергичной
Последующая
встреча
анергичной Bклетки и T-клетки
особого типа
приводит к
каскаду
сигналов в
клетке
Tклетка
Анергичная B-клетка
Parham, 2005
Клеточные
сигналы
запускают
апоптоз,
разрушающий
аутореактивн
ую
B-клетку

15. Если аутореактивные B-клетки выживают и продуцируют аутоиммунные антитела, это может привести к аутоиммунным заболеваниям,

выживают и продуцируют
аутоиммунные антитела, это может
привести к аутоиммунным
заболеваниям, таким как РА
Некоторые B-клетки, которые
продуцируют аутоантитела, могут
избежать этих механизмов
элиминации и продолжить
существование
Эти B-клетки дифференцируются в
аутоиммунные плазматические
клетки, которые продуцируют большое
количество аутоиммунных антител
Продуцирование большого количества
аутоиммунных антител может
привести к аутоиммунным
заболеваниям, таким как РА
Роль аутореактивных B-клеток в
патофизиологии РА в настоящее время
хорошо исследована
Silvermann и Carson, 2003

16. Аутореактивные B-клетки и аутоиммунные антитела при РА

клетки и
аутоиммунные
антитела при РА
Аутоиммунные
антитела
передают сигнал
другим клеткам,
таким как
плазматические
клетки и
макрофаги, на
выделение
провоспалительны
х цитокинов
Аутореактивные
B-клетки
Плазматические
клетки
Анти-ЦЦП
РФ
Анти-GPI
Анти-RA33
Макрофаг
Иммунный комплекс
с РФ
Два наиболее
ИЛ-1
ФНО-α
широко
выделяемых и
лучше всего
Хрящ
Кость
изученных
аутоиммунных
Abrahams
и соавт., 2000; Silverman и Carson, 2003; Sutton и соавт., 2000
антитела,
связанных с РА, –
Активация
комплемента

17. B-клетки также являются непосредственным источником провоспалительных цитокинов

непосредственным
источником
провоспалительных
цитокинов
Активированные Bклетки
продуцируют
цитокины (например,
ФНО-α, ИЛ-6,
лимфотоксин-α),
которые, как
известно,
стимулируют
воспаление и
повреждение
сустава при РА
Лимфотоксин
стимулирует
образование новых
лимфоидных
структур в
синовиальной
оболочке,
Duddy и
соавт., 2004; Lund испособствуя
соавт., 2005
таким образом
поддержанию
Антиген
B-клетка
Дендритная клетка
Лимфотоксин
Образование
новых
лимфоидных
структур
Цитокины
ИЛ-6
ИФН-γ
ФНО-α
Усиление
воспаления и
повреждения
Хрящ
Кость

18. РФ и/или анти-ЦЦП у некоторых лиц можно обнаружить за 14 лет до появления симптомов РА

еропозитивные пациенты (%)
60
РФ или анти-ЦЦП
50
анти-ЦЦП
40
49,4%
РФ
30
40,5%
20
10
27,8%
0
15 14 13 12 11 10 9
8
7
6
5
4
3
2
1
Годы до появления симптомов
Nielen и соавт., 2004
0

19. РФ и анти-ЦЦП являются специфичными и чувствительными диагностическими маркерами при РА

чувствительными
диагностическими
маркерами при РА
анти-ЦЦП
РФ
Чувствительность, %
(95%-ный ДИ)
67
(62-72)
69
(65-73)
Специфичность, %
(95%-ный ДИ)
95
(94-97)
85
(82-88)
Положительный
коэффициент
вероятности (диапазон)
12,46
(9,72-15,98)
4,86
(3,95-5,97)
Отрицательный
коэффициент
вероятности (диапазон)
0,36
(0,31-0,42)
0,38
(0,33-0,44)
Метаанализ 37 исследований антител к ЦЦП и 50 исследований РФ;
данные получены с помощью метода случайных эффектов DerSimonian-Laird
Nishimura и соавт., 2007

20. РФ и анти-ЦЦП являются ключевыми прогностическими факторами быстрого рентгенологического прогрессирования РА

ключевыми прогностическими
факторами быстрого
рентгенологического
прогрессирования РА
Статус РФ/анти-ЦЦП
-/-
+/- или -/+
+/+
47
69
78
24
44
56
19
37
49
22
42
54
9
20
29
7
16
23
16
32
43
6
14
21
6
11
17
Риск быстрого
рентгенологического
прогрессирования
50%
20-50%
10-20%
< 10%
В таблице показан риск быстрого рентгенологического
прогрессирования в зависимости от прогностического
фактора, что указывает на то, что РФ и анти-ЦЦП были значимыми
независимыми
предикторами
быстрого рентгенологического
Из Visser и соавт., 2009,
с изменениями
прогрессирования

21. Потенциальный патогенетический механизм действия аутоиммунных антител при РА

патогенетический
механизм действия
аутоиммунных антител
при РА
Аутоантитела в
синовиальной
жидкости
активируют
систему
комплемента, что
ведет к
высвобождению
медиаторов
воспаления
(таких как ФНО и
ИЛ-1) из тучных
клеток
Аутоантитела
также могут
активировать
нейтрофилы,
которые
находятся в
синовиальной
жидкости, вызывая
воспаление,
повреждение
ткани и
разрушение хряща
Синовиальная жидкость
Синовиальная оболочка
Кровеносный
сосуд
3
ФНО
ИЛ-1
Активация
комплемента 1
2
Нейтрофил
C5a
Тучная
клетка
4
Воспаление
и
повреждение
ткани
Хрящ
Выстилка синовиальной оболочки

22. Доклинические признаки: роль аутоиммунных антител при РА

Предварительные данные
доклинических моделей говорят о
прямой роли аутоиммунных антител в
патогенезе РА
Внутривенное введение
аутоантител вызывает
воспалительный артрит у мышей
Богатая аутоантителами плазма
или сыворотка, полученная от
пациентов с активным РА, может
вызывать у мышей воспаление и
гистологические поражения,
соответствующие артриту
Kuhn и соавт., 2006; Petkova и соавт., 2006

23. Внутривенное введение аутоиммунных антител вызывает артрит у мышей: увеличение показателя по шкале артрита

аутоиммунных антител
вызывает артрит у мышей:
увеличение показателя по
шкале артрита
Симптоматика + антицитруллиновые антитела
Шкала артрита
12,5
Симптоматика + контрольные антитела
*
10,0
**
**
7,5
5,0
2,5
0
21
23
25
27
29
31
33
35
Дни после начала симптоматики
*p < 0,05; **p < 0,01 в сравнении с контролем
Kuhn и соавт., 2006

24. Внутривенное введение аутоиммунных антител мышам: увеличение показателя по гистопатологической шкале

Показатель по гистопатологической
шкале для четырех суставов
мышам: увеличение
показателя по
гистопатологической
шкале
11
*
10
Воспаление
Паннус
9
Разрушение хряща
8
Разрушение кости
7
Общий показатель по
гистопатологической шкале
6
5
4
3
2
*
*
*
*
1
0
Симптоматика +
антицитруллиновые
антитела
*p < 0,05 в сравнении с контролем
Группа
Kuhn и соавт., 2006
Симптоматика +
контрольные антитела
лечения

25. Резюме: доклинические признаки, поддерживающие гипотезу о роли аутоиммунных антител при РА

гипотезу о роли
аутоиммунных антител
при РА
Внутривенное введение
антицитруллиновых аутоиммунных
антител вызывает воспалительный
артрит у мышей
Эти доклинические данные говорят о
том, что наличие аутоиммунных
антител связано с развитием у мышей
воспаления, соответствующего РА
Нацеленность на продуцирование
аутоиммунных антител при
клиническом лечении пациентов с
серопозитивным РА может оказаться
эффективной терапевтической
стратегией

26. Обобщенные доказательства роли аутореактивных B-клеток при РА

доказательства роли
аутореактивных Bклеток при РА
В синовиальной оболочке суставов,
пораженных РА, наблюдается избыток
B-клеток
B-клетки являются источником
аутоиммунных антител, таких как РФ и
анти-ЦЦП
Появление аутоиммунных антител
часто предшествует началу РА, они
удобны для постановки диагноза РА, и
их наличие связано с агрессивной
формой РА с плохим прогнозом
Внутривенное введение
аутоиммунных антител мышам
вызывает РА-подобный ответ

27. Важные вопросы

Влияет ли направленное на B-клетки
лечение на профиль аутоантител при
РА?
Приводит ли лечение серопозитивных
пациентов препаратами,
направленными на B-клетки, к лучшим
клиническим исходам в сравнении с
серонегативными пациентами?

28. Ритуксимаб селективно снижает число B-клеток, вовлеченных в патогенез РА

Ритуксимаб (Мабтера®) – это генно-инженерный
биологический препарат, который
селективно действует и уменьшает
количество B-клеток, вовлеченных в
патогенез РА
Ритуксимаб эффективно уменьшает
количество B-клеток, на клеточной
поверхности которых представлен
антиген CD20
CD20 экспрессируется во время
созревания на B-клетках, но не на
стволовых клетках и не на зрелых
плазматических клетках, что
делает их идеальной
терапевтической мишенью

29. Ритуксимаб селективно воздействует на CD20-положительные B-клетки

воздействует на CD20положительные Bклетки
Мышиный участок
ритуксимаба
связывается с
поверхностным
антигеном CD20 на Bклетке
Ритуксимаб
Белок CD20
Человеческий
участок ритуксимаба
активирует
клеточные
механизмы,
Rybak и соавт.,
1992; Shaw и соавт., 2003; Silverman и Weisman, 2003
запускающие истощение Bклеток

30. Ритуксимаб приводит к полному удалению периферических CD19+ B-клеток у пациентов с РА

Медиана CD19 (x103/мкл)
полному удалению
периферических CD19+ Bклеток
у
пациентов с РА
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
МТ (n = 40)
Ритуксимаб 2 x 1000 мг (n = 40)
Ритуксимаб 2 x 1000 мг + МТ (n = 41)
Ритуксимаб 2 x 1000 мг + МТ (n = 40)
0
5
10
15
20
Время (недели)
Edwards и соавт., 2004
25
30

31. Лечение ритуксимабом сопровождается снижением уровня РФ

Среднее %-ное изменение РФ (МЕ/мл)
Плацебо + МТ (n = 165)
50
Ритуксимаб 2 x 1000 мг + МТ (n = 242)
40
30
20
10
0
-10
4
8
12
-20
-30
-40
-50
Cohen и соавт., 2006
Недели
16
20
24

32. Значительное снижение уровня РФ после лечения ритуксимабом

снижение уровня РФ
после лечения
ритуксимабом
Титр IgM-РФ (кМЕ/л)
Ревматоидный фактор
800
**
**
600
400
200
0
Окружности отображают выбросы; **p < 0,01
Thurlings и соавт., 2008

33. Значительное снижение уровня антител к ЦЦП после лечения ритуксимабом

снижение уровня
антител к ЦЦП после
лечения ритуксимабом
Антитела к цитруллиновому пептиду (АЦП)
Титр АЦП (кМЕ/л)
3000
*
2000
1000
0
Окружности отображают выбросы *p < 0,05
Thurlings и соавт., 2008

34. Изменение количества плазматических клеток CD138+ в синовиальной оболочке - прогностический фактор клинического ответа на

Количество плазматических
клеток CD138+ (мм2)
в синовиальной оболочке прогностический фактор
клинического ответа на
лечение РТ
*p < 0,05
Thurlings и соавт., 2008
Изменение количества
плазматических клеток
(4-16-я недели)
1000
**
500
0
-500
-1000
Не ответившие
Ответившие

35. Ответ на ритуксимаб у пациентов с РА, серопозитивных в отношении РФ и/или анти-ЦЦП

серопозитивных в
отношении РФ и/или
анти-ЦЦП
Серопозитивные (РФ и/или анти-ЦЦП)
пациенты с большей вероятностью
отвечают и, при наличии ответа,
показывают лучший ответ на лечение
ритуксимабом
Это было показано в нескольких
клинических исследованиях
REFLEX
DANCER
SERENE и MIRROR (объединенная выборка)
IMAGE
Как при ранних, так и при развившихся
формах заболевания

36. REFLEX: у серопозитивных пациентов (РФ и/или анти-ЦЦП), получавших лечение РТ, наблюдались лучшие рентгенологические исходы на

Среднее изменение показателя
ЦЦП), получавших лечение РТ,
наблюдались лучшие
рентгенологические исходы
на 56 неделе
Позитивные в отношенииНегативные в отношении
РФ и/или анти-ЦЦП
РФ и анти-ЦЦП
2,5
2
2,0
p=0,0085
Плацебо + МТТ (n = 158/14)
Ритуксимаб 2 x 1000 мг + МТТ (n = 227/23)
1,5
1
p=0,0225
0,98
p=0,0018
1,1
1,19
1,04
0,92
0,89
0,75
0,54
0,5
0,44
0,44
0,12
0
Общий
показатель
Шкала
эрозий
Сужение
суставной
щели
Общий
показатель
Неопубликованные данные компании «Рош»
Шкала
эрозий
Сужение
суставной
щели

37.

критериям ACR с
корректировкой по плацебо
на 24 неделе была выше у РФпозитивных пациентов
40
РФ-позитивные
негативные
РФОтвет ACR20
Пациенты (%)
35
Ответ ACR50
Ответ ACR70
29
23
20
11
12
9
0
Ритуксимаб 2 x 1000 мг
Ритуксимаб 2 x 1000 мг
(n = 234)
(n = 64)
Частота ответов по критериям ACR с
корректировкой
по 2007
плацебо
n и соавт.
2006; Tak и соавт.

38.

корректировкой по плацебо
при лечении РТ на
24
неделе была выше у РФпозитивных пациентов
РФ-позитивные
негативные
РФ-
30
25
Ответ ACR20
Ответ ACR50
24
Ответ ACR70
Пациенты
(%)
21
20
16
15
15
10
6
5
0
-5
Emery и соавт., 2006
-4
Ритуксимаб 2 x 1000 мг Ритуксимаб 2 x 1000 мг
(n = 122)
(n = 63)

39. MIRROR и SERENE: на 24 и 48 неделях значительно большее количество серопозитивных (РФ и/или анти-ЦЦП) пациентов достигли ответа

количество серопозитивных
(РФ и/или анти-ЦЦП) пациентов
достигли ответа ACR50 в
сравнении
с
серонегативными пациентами
60
Пациенты (%)
50
Частота ответов ACR50 в зависимости от
серотипа в объединенной когорте
пациентов из исследований MIRROR и SERENE
Позитивные в отношении РФ и/или анти-ЦЦП (n = 554)
**
Негативные в отношении РФ и анти-ЦЦП (n = 116)
40
*
30
20
10
0
*p < 0,05, **p < 0,001 в
4
8
сравнении
с серонегативными
пациентами
Isaacs и соавт., 2009
16
24
32
Время (недели)
40
Повтор введения на 24-й неделе
разрешался
в соответствии с индивидуальными
критериями исследования
48

40. MIRROR и SERENE: на 48 неделе значительно большее количество серопозитивных (РФ и/или анти-ЦЦП) пациентов достигли ответа ACR70

количество серопозитивных
(РФ и/или анти-ЦЦП) пациентов
достигли ответа ACR70 в
сравнении с
серонегативными пациентами
25
Частота ответов ACR70 в зависимости от серотипа в объединенной
когорте пациентов из исследований MIRROR и SERENE
*
Пациенты (%)
Позитивные в отношении РФ и/или анти-ЦЦП (n = 554)
Негативные в отношении РФ и анти-ЦЦП (n = 116)
20
15
10
5
0
4
8
16
24
32
Время (недели)
40
*p < 0,05 в сравнении
Повтор введения на 24-й неделе
с серонегативными пациентами
разрешался
Isaacs и соавт., 2009
в соответствии с индивидуальными
критериями исследования
48

41. MIRROR и SERENE: на 24 и 48 неделях у серопозитивных пациентов наблюдались значительно большие изменения от исходного уровня

большие изменения от
исходного уровня DAS28-СОЭ в
сравнении с серонегативными
пациентами
Изменения от исходного уровня показателя DAS28СОЭ в зависимости от серотипа в объединенной
когорте пациентов из исследований MIRROR и SERENE
Время (недели)
Изменение от исходного уровня
показателя DAS28-СОЭ
4
8
16
24
32
40
48
0
Негативные в отношении РФ и анти-ЦЦП (n = 116)
-0.5
Позитивные в отношении РФ и/или анти-ЦЦП (n = 554)
-1
-1.5
-2
-2.5
-3
**p < 0,001, ***p < 0,0001 в сравнении с
Isaacs и соавт., 2009
**
***
Повтор введения на 24-й неделе
разрешался
в соответствии с индивидуальными
серонегативными
пациентами
критериями исследования

42. MIRROR и SERENE: на 48 неделе значительно больше серопозитивных пациентов достигли низкой активности заболевания по индексу DAS

Пациенты с НАЗ по индексу DAS (%)
серопозитивных пациентов
достигли низкой активности
заболевания по индексу DAS в
сравнении с серонегативными
пациентами
Процентная доля пациентов с НАЗ по индексу DAS
(DAS28 2,6-3,2) в зависимости от серотипа в
объединенной когорте пациентов из
30
исследований MIRROR и SERENE
*
25
20
15
10
Позитивные в отношении РФ и/или анти-ЦЦП (n =
5
Негативные в отношении РФ и анти-ЦЦП (n = 116)
0
4
8
16
24
32
Время (недели)
40
*p < 0,05 в сравнении с серонегативными пациентами
НАЗ – низкая активность заболевания
Isaacs и соавт., 2009
48

43. MIRROR и SERENE: на 48 неделе большая вероятность достижения клинического ответа наблюдалась у серопозитивных (РФ и/или

достижения клинического
ответа наблюдалась у
серопозитивных (РФ и/или
анти-ЦЦП) пациентов, чем у
серонегативных
иненная когорта пациентов из исследований MIRROR и
SERENE
Нижняя
Категория
граница
48 неделя
n
доверите
льного
ACR20
интервал
*
а
Расчет
ный
пок
азател
ь
Верхняя
граница
доверите
льного
интервал
а
ACR50
**
504
1,382
2,225
3,582
ACR70
*
504
1,575
2,720
4,628
*
504
1,390
3,296
7,818
497
1,197
2,290
4,380
497
0,902
2,334
8,038
НАЗ
Ремиссия
0,1 0,2 0,5 1 2 345 10 20
Отношение шансов *p < 0,05, **p < 0,001
Isaacs и соавт., 2009

44. IMAGE: на 52 неделе у серопозитивных (РФ и/или анти-ЦЦП) пациентов, получавших РТ, наблюдалось значительно большее замедление

Среднее изменение показателя
по шкале mTSS
значительно большее
замедление
рентгенологического
прогрессирования в сравнении
с монотерапией МТ
1.4
Плацебо + МТТ (n = 211)
Плацебо + МТТ (n = 21)
Ритуксимаб 2 x 1000 мг + МТТ (nРитуксимаб
= 218)
2 x 1000 мг + МТТ
1.148
1.2
1
0.8
0.6
*
0.354
0.4
0.387
0.352
0.2
0
Позитивные в отношении РФ и/или антиЦЦП
*p < 0,001 в сравнении с плацебо + МТ
Mariette и соавт., 2009
Негативные в отношении РФ и анти-ЦЦП

45. IMAGE: на 52 неделе у серопозитивных (РФ и/или анти-ЦЦП) пациентов, получавших РТ, наблюдалась большая частота ремиссий по DAS

Пациенты с ремиссией по шкале DAS (%)
ЦЦП) пациентов, получавших РТ,
наблюдалась большая частота
ремиссий по DAS в сравнении с
монотерапией МТ, чем у
серонегативных пациентов
60
Плацебо + МТТ
МТ
Ритуксимаб 2 x 1000 мг + МТТ
МТ
40
31.4
25
18.2
20
12
n
227
224
22
24
0
Seropositive
for RF and/or
anti-CCP
Серопозитивные
в отношении
РФ и/или анти-ЦЦП
Mariette и соавт., 2009
Seronegative
for RF and
anti-CCP
Серонегативные
в отношении
РФ и анти-ЦЦП

46. IMAGE: на 52-й неделе у серопозитивных (РФ и/или анти-ЦЦП) пациентов, получавших РТ, наблюдалось большее изменение индекса

DAS28 в сравнении с
монотерапией МТ, чем у серонегативных пациентов
Серопозитивные в отношении
РФ и/или анти-ЦЦП
n
Mariette и соавт., 2009
227
224
Серонегативные в отношении
РФ и анти-ЦЦП
22
24

47. Резюме: клинические данные, подтверждающие гипотезу о роли аутоиммунных антител при РА

Ритуксимаб селективно воздействует
на B-клетки и приводит к полному
удалению B-клеток из периферической
крови
У пациентов с РА удаление B-клеток с
помощью ритуксимаба коррелирует со
снижением уровней РФ и анти-ЦЦП
Пациенты, серопозитивные с отношении
РФ и/или анти-ЦЦП, с большей
вероятностью отвечают и при наличии
ответа показывают лучший ответ на
лечение ритуксимабом, направленное на
B-клетки, чем серонегативные пациенты
Это продемонстрировано для
пациентов с ранними и развившимися
формами РА

48. После курса лечения ритуксимабом организм заменяет удаленные аутореактивные B-клетки B-клетками наивных популяций

аутореактивные Bклетки B-клетками
наивных популяций
Исследования у пациентов с РА
показывают, что после удаления
аутореактивных B-клеток с помощью
ритуксимаба наблюдается новое
наполнение периферического
кровотока B-клетками
В процессе этой рекапитуляции вновь
образованные незрелые
B-клетки
дифференцируются в доминантные,
промежуточные и наивные B-клетки
Roll и соавт., 2008; Dorner и соавт., 2009

49. Общее резюме

B-клетки играют основную роль в
патофизиологии РА
Продуцируют аутоиммунные
антитела
Выделяют провоспалительные
цитокины
Активируют T-клетки
B-клетки продуцируют аутоиммунные
антитела (РФ и анти-ЦЦП), которые
имеются у многих пациентов с РА и
связаны с быстрым
прогрессированием заболевания РА
Ритуксимаб эффективно удаляет CD20+ Bклетки и, в свою очередь,
воздействует на источник этих
аутоиммунных антител
Пациенты, серопозитивные в
отношении РФ и/или анти-ЦЦП, с
большей вероятностью отвечают и при
наличии ответа показывают лучший