Ревматоидный артрит. Новые возможности лечения

1. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ (Часть II)

ПРОФЕССОР Л.Н.ЕЛИСЕЕВА

2.

Что означает «окно
возможности»?
Ограниченный период времени (окно), в течение
которого
лечение хронического
заболеванияof
Therapeutic
“window
более эффективно (возможность), по
opportunity”
сравнению с любым другим периодом болезни

3.

Мультидисциплиная терапия
ревматических заболеваний
Нефармакологическая
ЛФК, ФТЛ, ИРТ
Хирургическая
Фармакологическая
«Базисные»
противовоспалительные
средства
АНАЛЬГЕТИКИ
Другие специалисты:
Психологи
Невропатологи
Кардиологи и др.

4. Базисная терапия РА

5-АСК
ГКС
Аминохинолиновые
Цитостатики
Препараты золота
• АНТИЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ

5.

Основные принципы
как можно раньше (< 3 мес.)
• Лечить как можно активнее:
• Лечить БПВП
- быстрая коррекция лечения (при неэффективности)
• Учитывать факторы неблагоприятного прогноза
• Эффект терапии оценивать стандартными
клинико-лабораторными и инструментальными
индексами

6. Основные принципы

Лечение БПВП: чем раньше, тем лучше
Задержка в назначении БПВП (в среднем 123 дня, n=123)
Раннее назначение БПВП (в среднем 15 дней, n=97)
Средний счет Шарпа
БПВП: сульфасалазин или гидроксихлорохин
P<0.05
6
12
Lard LR. et al Amer J Med 2001; 111: 446-452
24
мес

7.

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ РА
ОСНОВНЫЕ ВАРИАНТЫ ГКС-терапии:
1. Локальное введение ГК (внутрисуставное и др.).
2. Местное применение ГК (мази, капли, аэрозоль).
3. Системное применение ГК:
ежедневный прием ГК в низких дозах,
ежедневный прием ГК в высоких дозах,
альтернирующий режим приема ГК,
пульс-терапия ГК,
«мини-пульс» терапия ГК.
сочетанное применение ГК с другими
противоревматическими препаратами.

8. ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ РА

ПЛАКВЕНИЛ (ДЕЛАГИЛ), СУЛЬФАСАЛАЗИН
БАЗИСНЫЕ
СРЕДСТВА
препараты
золота
метотрексат
(ЦФ)
3-4 нед.
3-4 нед.
Лечение только
хр. вариантов
+
+
Побочные
эффекты
+
+
Медленный
эффект

9.

«АРАВА»
лефлюнамид
Цитостатик для РА
Близок к МТ, ЦФ
«Пролекарство»,
метаболизируется в А771726
блокирует синтез
пиримидинов (уридин
монофосфата) подавляет
только активированные
клетки.
3 дня по 100мг/сутки
Затем 20мг/сутки
Можно сочетать с МТ

10. «АРАВА» лефлюнамид

Побочные и нежелательные эффекты
ЖКТ, кожа, аллопеция, инфекции, лейкопения,
АЛТ,АСТ, гриппоподобный с-дром, отмена у 14% больных

11. Побочные и нежелательные эффекты

Специфически ингибируют
воспаление и/или иммунный ответ
МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ
АНТИТЕЛА
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ
АНТАГОНИСТЫ
РЕЦЕПТОРОВ
РАСТВОРИМЫЕ
РЕЦЕПТОРЫ
Глюкокортикоиды и цитотоксики –
неспецифическая иммуносупрессия

12. БЕРЕМЕННОСТЬ И ЦИТОСТАТИКИ ПРИ РА

Ингибиция цитокинов
Нормальное взаимодействие
Воспалительные цитокины
Рецепторы
цитокинов
Нейтрализация цитокинов
Моноклональные
антитела
Растворимые
рецепторы
Воспалительный
сигнал
Блокада рецепторов
Моноклональные
антитела
Антагонисты
рецепторов
Нет сигнала
Нет сигналаl
Активация противовоспалительного пути
Антивоспалительные цитокины
Супрессия
воспалительных
цитокинов
Adapted with permission from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907–916.
Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

13.

Гиперпродукция ФНО и прогрессирование РА
макрофаг
Провоспалительные
цитокины хемокины
воспаление
Молекулы адгезии
эндотелий
гепатоцит
синовиоцит
инфильтрация
Сосудистый эндотелиальный
фактор роста
Острофазовый ответ
Синтез металлопротеиназ
ангиогенез
СРБ
разрушение
хряща

14.

Структура Infliximab (РЕМИКЕЙД)
Мышь
Связывающий
участок для ФНО- Человек (IgG1)
3мг/кг - 2 часа
+ через 2 и 6 нед.
Затем 3 мг/кг каждые 8 нед.
Химерные (мышь/человек)
IgG1 моноклональные антитела
Связываются с ФНО с высокой специфичностью,
высокой афинностью и высокой авидностью

15.

РЕМИКЕЙД: доказана эффективность или
предполагается использование при:
o Ревматоидном артрите (в т.ч. «раннем» РА)
o Серонегативных спондилоартропатиях (в т.ч.
болезни Бехтерева и псориатическом артрите)
o Ювенильном артрите и увеите у детей
o Болезни Стилла у взрослых
o Системной склеродермии
o Идиопатических воспалительных миопатиях
o Болезни Бехчета
o Болезни Крона
o Демиелинизирующих поражениях НС

16.

Фармакотерапия РА
биологическими агентами
Отсутствие
эффекта
Неполный
эффект
?
Вторичная
не эффективность
Побочные эффекты
?
?
Х
Ингибиторы
ФНО
R van Vollenhoven, 2006, в модификации
РИТУКСИМАБ

17.

Патогенетическое значение В клеток
• Регулируют активацию Т - клеток
• Регулируют Т - зависимую
активацию макрофагов
• Действуют как АГпрезентирующие клетки

18. РЕМИКЕЙД: доказана эффективность или предполагается использование при:

Взаимодействие
В- и Т-лимфоцитов
T-лф
запуск “сетевой”
= генерализованной =
иммунопатологической
реакции
B-лф

19. Инфликсимаб при ревматоидном артрите

РИТУКСИМАБ
(Rituximab, MabThera, Roche)
Генно-инженерные химерные
(мышь-человек) анти-CD20
моноклональные АТ
- Вариабильные участки
тяжелых и легких цепей
иммуноглобулина мышиного
происхождения
- Константный участок каппа
цепи IgG1 человека
Длительный Т 1/2
- 1000 мг
После 2 инфузии t 1/2 19-22 сут
•Разрешен к применению для
лечения РА (FDA, 2006)
•Проходит клинические
испытания при: РА, СКВ,
АНЦА-ассоциированных
васкулитах, синдроме
Шегрена, воспалительных миопатиях и др.

20. Эффективность инфликсимаба при РА

Immune cells in adaptive immunity —
B lymphocyte maturation
Костный мозг
Cell surface
antigens
CD10
CD19
CD20
CD24
CD38
CD39
Stem
Pro B
Pre B
Immature
незрелые
промежуточные
Activated Memory
зрелые
Plasma

21.

Ритуксимаб: механизм действия
1.Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность
Макрофаги,
Моноциты или
Естественные киллерные
клетки
Ритуксимаб
CD20
FcRII, FcRIII
Лизис
клеток
2. Комплемент-зависимая цитотоксичность
Активация комплемента (C1q,C1r,C1s)
B клетка
МАК
CD20
3. Апоптоз
Лизис
клеток

22.

Обследования до
назначения ритуксимаба
• Анамнез и клинический осмотр
- Оценить возможные противопоказания
- Рентгеноскопия грудной клетки
• Лабораторные тесты
- Уровень иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM)
- Маркеры вируса гепатита В
Противопоказания
• Аллергия на ритуксимаб
• Клиническая значимая коморбидность (включая
активные инфекции и ЗСН NYHA класса IV)
• Беременность

23.

Тактика введения ритуксимаба:
•2 внутривенных инфузии по
1000 мг с интервалом 2 недели
•100 мг метилпреднизолона до
каждой инфузии
•Метотрексат (1 раз в неделю)
для увеличения эффективности

24. РОЛЬ B лимфоцитов

Ритуксимаб
ВЫВОДЫ
• Повторные инфузии ритуксимаба высоко
эффективны (критерии ACR)
• Динамика уровня В лимфоцитов не
позволяет «предсказать» эффективность
терапии
• Клинический эффект не зависит от
серопозитивности по РФ
• Частота тяжелых побочных эффектов
очень низкая
• Кумуляция токсичности не обнаружена
• Частота инфузионных реакций низкая

25.

ПРИНЦИПЫ
АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

26.

37.5 мг трамадол HCl/ 325 мг парацетамол
Рациональная комбинация:
Комплиментарная фармакокинетика
Таблетки,
покрытые оболочкой
Вероятность облегчения
боли
Комплиментраная
эффективность:
Быстрое начало
парацетамола +
длительный эффект
трамадола
Трамадол 75 мг/парацетамол 650 мг
Трамадол 75 мг
Парацетамол 650 мг
4
3
Трамадолl/парацетамол
2
Парацетамол
1
Трамадол
0
0
2
4
6
8
10
Время (часы)
Grünenthal, data on file

27. МабТера в онкологии

Нежелательные эффекты:
• потливость умеренная - 8 человек (16%),
• сухость во рту (слабая-умеренная у 9 (18%),
• головокружение 4 человека (8%) при сочетании с
НПВС у 24%,
• сонливость 6 человек (12%)
• слабость у 4 (8%).
• Головокружение, исчезающие в горизонтальном
положении при сочетании с преднизолоном или
НПВС
• Отмены не было
Выраженный анальгетический эффект
Период начала действия базисной терапии

28. Immune cells in adaptive immunity — B lymphocyte maturation

В отдельных группах больных
Пожилые >75:
Умеренная
интервал между приемами не
менее 6 часов
Интервал между
почечная
приемами
недостаточность*:
до 12 часов
Залдиар® не применять:
У детей младше 14 лет
Во время беременности
Во время грудного
вскармливания
*Клиренс
креатинина
10 -30 мл/мин

29. Ритуксимаб: механизм действия

Побочные эффекты НПВС
Желудочно-кишечные
Печеночные
диспепсия
повреждение
язвы
печеночных клеток
кровотечение/перфорация
Кардио-ренальные
артериальная
гипертензия
периферические отеки
Тромбоцитарные
нарушение
агрегации
повышение риска
кровотечения
Почечные
Снижение
клубочковой
фильтрации
интерстициальный
нефрит

30. МабТера Механизм действия

СЕЛЕКТИВНОСТЬ НПВС К ЦОГ
• Выраженная к ЦОГ-1 (аспирин, индометацин,
пироксикам, кетопрофен)
• Умеренная к ЦОГ-1 (диклофенак, ибупрофен,
напроксен)
• Равновесная (лорноксикам) (Раптен® рапид??)
• Умеренная к ЦОГ-2 (аэртал, нимесулид,
мелоксикам)
• Выраженная к ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб)
ЦОГ-независимые эффекты НПВС:
Ингибиция провоспалительных цитокинов, образования
супероксидных радикалов NO, фосфолипазы С; фактора транскрипции
NF-kB, участвующего в регуляции синтеза провоспалительных
цитокинов и молекул адгезии, что служит дополнительным (пока на
уровне эксперимента) показанием для применения НПВС при ОА.

31.

ДИКЛОФЕНАК
Гель 5%
Таблетированные формы
Инъекции
Свечи(ректальные)

32.

ЦОГ-2 селективные НПВС
НПВС, анальгетик-антипиретик,
селективный (58,8:1) ингибитор ЦОГ-2 (1976),
Отличия от других селективных НПВС:
ингибитор экспрессии гена ЦОГ-2 в хр-ме 1
ингибитор металлопротеаз
ингибитор ФДЭ-IV
рКа=6,5 – лучшая кинетика !!!
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002…03

33.

ГАСТРОПРОТЕКТОРЫ:
ИПП / Н2 БЛОКАТОРЫ
•ДЕЙСТВУЮЩЕЕ
ВЕЩЕСТВО - famotidine
(блокатор Н2)
•ФОРМА ВЫПУСКА -
таблетки 10мг №14
РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ:
•1 таблетка однократно (не более 2 таб./сут
принимать целиком, не разжевывая, запивая
небольшим количеством воды

34.

Комплексный механизм лечебного действия
МИДОКАЛМа (Tolperisone hydrochloride)
Чуканова Е.И., 2002
МИДОКАЛМ
МИДОКАЛМ
СПАЗМ
СОСУДОВ
НАРУШЕНИЕ ДВИЖЕНИЙ
МЫШЕЧНЫЙ
СПАЗМ
МИДОКАЛМ
ЛОКАЛЬНЫЕ
ИШЕМИЯ И
ГИПОКСИЯ
МИДОКАЛМ
РЕФЛЕКТОРНАЯ
ГИПЕРАКТИВНОСТЬ
(ПРОВОДЯЩИЕ
ПУТИ)
НОЦИЦЕПТИВНАЯ
ИМПУЛЬСАЦИЯ
ВАЗОГЕННЫЙ
ОТЕК ТКАНЕЙ
(БОЛЬ)
НЕЙРОТОКСИЧЕСКИЕ И
НЕЙРОДИСТРОФИЧЕСКИЕ
ИЗМЕНЕНИЯ В ТКАНЯХ

35. ПРИНЦИПЫ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

Версатис - первый анестетик в трансдермальной
системе для местного лечения боли
Матричная трансдермальная терапевтическая система с лидокаином
3 слоя
а – защитная пленка
b – гидрогель на клейкой
основе, содержащий 5%
лидокаин 700 мг
с – нетканная основа, на
которой расположен гидрогель
с лидокаином
Не имеет аналогов на мировом и отечественном рынке
Пластина 10*14 см
Импрегнировано 5% лидокаина (700 мг в пластыре, 50 мг на 1 грамм
адгезивного матриксного резервуара)

36. Рациональная комбинация: Комплиментарная фармакокинетика

ХОНДРОПРОТЕКТОРЫ
•СТРУКТУМ
•ДОНА
•КОНДРО-НОВА
•ТЕРАФЛЕКС
•АРТРА
• Только для лечения вторичного ОА
• Только на фоне длительной ремиссии

37. Нежелательные эффекты:

Лечение пациентов с РА
Лечение пациентов с РА – проблема
многих медицинских
специальностей:
• ревматология
• Семейная медицина
• Физиотерапия
• «Профессиональная» терапия
• Хирургия
ЛФК, позиционная коррекция

38. В отдельных группах больных

Спасибо
за внимание !