Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с хроническими заболеваниями органов дыхания

1. профессор Е. И. Ткаченко

Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной
болезни у пациентов с хроническими
заболеваниями органов дыхания

2.

Удельный вес впервые выявленной патологии органов ЖКТ
в общей структуре гастроэнтерологической заболеваемости.
№
п\
п
Заболевания
2000
г
2001г 2002
г
2003г
2004
г
2005
г
1
Болезни пищевода
16.1
14.6
14.9
16.5
17.9
18.8
2
Гастриты, гастродуодениты
33.4
30.5
21.3
21.1
16.6
17.5
3
Язвенная болезнь
15.8
14.2
17.2
17.1
13.8
10.3
4
Болезни печени
3.7
4.1
3.9
3.7
3.3
3.5
5
Болезни желчного пузыря
15.9
16.8
17.3
17.9
20.1
23.2
6
Болезни кишечника
10.6
12.9
13.4
14.9
16.5
15.9
7
Болезни поджелудочной железы
3.8
5.2
5.4
5.3
5.6
5.6
8
Злокачественные
новообразования
0.8
0.6
0.21
0.23
0.23
0.18
9
Доброкачественные
новообразования
1.2
1.1
1.2
1.1
1.4
1.6

3. Диспепсия в XXI веке

1900
РАК
ЯБ
СД
2000
ГЭРБ
Синдром диспепсии (СД) и ГЭРБ – болезни
XXI века

4. ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ (ГЭРБ)-

ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ
РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ (ГЭРБ)все случаи патологических забросов желудочного
содержимого в пищевод вне зависимости от того,
развивается ли при этом воспаление его слизистой или
нет.
ОСНОВНЫЕ СИМПТОМЫ:
Изжога;
Ретростернальные боли;
Срыгивание

5. Антирефлюксный барьер

Нижний пищеводный сфинктер(НПС)
-собственно сфинктер
-диафрагмальные ножки
Анатомические факторы
-слизистая складка
-угол Гиса
-внутрибрюшное положение НПС
(отсутствие грыжи)

6. Механизмы возникновения эпизодов желудочно-пищеводного рефлюкса

Увеличение числа транзитных (переходящих)
расслаблений нижнего пищеводного сфинктера
Понижение базального давления нижнего
пищеводного сфинктера ниже, чем 6 mmHg

7. Пищеводный клиренс

Объёмный клиренс
-сила тяжести
-первичная перистальтика
-вторичная перистальтика
Химический клиренс
-нейтрализация кислоты
буферными системами слюны
(HCO3)

8. Значение первичной и вторичной пищеводной перистальтики для пищеводного клиренса

Первичная перистальтика (57%)обеспечивает продвижение жидкой и
твёрдой пищи из ротовой полости в
желудок
Вторичная перистальтика (40%)обеспечивает очистку пищевода от
рефлюктата

9. Патологический желудочно-пищеводный рефлюкс

Патологический желудочнопищеводный рефлюкс
50 раз в день или
рН < 4 и >7 более 1 часа

10. Патогенез развития патологического рефлюкса

Снижение функции антирефлюксного барьера
Уменьшение клиренса пищевода
Ухудшение опорожнения кишечника
Повреждаемое действие забрасываемого содержимого
Неадекватная защита эпителия слизистой оболочки
пищевода, повышенная чувствительность пищевода
Анатомическое положение органов (состояние мышц и
сфинктеров)
Ожирение
Наследственность

11. Патогенез бронхоспазма при ГЭРБ

Активация кашлевого рефлюкса с
рецепторов гортани желудочным
содержимым
Активация желудочным
содержимым пищеводно-лёгочного
рефлюкса
Бронхоспазм и воспаление в лёгких
при аспирации рефлюксата

12. Классификация эндоскопически позитивной ГЭРБ (Лос-Анджелес, 1995)

Степень
Эндоскопическая картина
А
Нет изменений или изолированные эрозии
диаметром меньше 5 мм
Изолированные эрозии диаметром меньше 5 мм
В
С
Сливные эрозии между двумя складками
слизистой оболочки
D
Эрозии по всей окружности слизистой оболочки
(>75%)
Осложнения: Язва, стриктура, пищевод Барретта

13. Пирамида ГЭРБ

Аденокарцинома пищевода
ПИЩЕВОД БАРРЕТТА
Паритет 20-40 мг
(3-6-9 месяцев)
НЕРБ (ИЗЖОГА)
Паритет 10 мг
по требованию
3%
>60%
37%
ЭЗОФАГИТ
Паритет 20 мг
4-8 недель
Malcolm Robinson. Am. College of Gastroenterol. Guidance. 2002; P 3-28

14. Экстрапищеводные проявления ГЭРБ

1.
2.
3.
4.
5.
6.
Орофарингеальная симптоматика
Отоларингологическая симптоматика
Бронхолёгочная симптоматика
Боли в грудной клетке, связанные с
заболеваниями сердца и/или их
провоцирующие
Боли в грудной клетке не связанные с
заболеваниями сердца
Другие проявления
Примечание: в 18% случаев 1ое обращение к врачу уже при наличии
осложнения

15.

НЭРБ – это отдельная форма ГЭРБ,
требующая не менее эффективного лечения
Изжога не дает
мне спать
У меня все
горит
Это не жизнь

16. Что такое НЭРБ?

НеЭрозивная Рефлюксная Болезнь
(НЭРБ) =
Эндоскопически Негативная
Рефлюксная Болезнь
+
Катаральный рефлюкс эзофагит

17. Тяжесть и частота изжоги у пациентов не зависят от наличия и степени эзофагита

Пациенты без эзофагита
Пациенты с эзофагитом
Частота изжоги
7 дней в неделю
60%
5–6 дней в неделю
48%
2–4 дней в неделю
Тяжесть изжоги
тяжелая
50%
умеренная
легкая
Отсутствует различие в выраженности изжоги в зависимости от длительности анамнеза. N = 1532.
Carlsson R et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1998;10:119-124.
Smout AJ et al. Scand J Gastroenterol. 1996;218:10-15.
Venables TL et al. Scand J Gastroenterol. 1997;32:965-973.
53%

18. Почему нужно лечить НЭРБ?

НЭРБ составляет 60% от всех
пациентов с ГЭРБ
На эндоскопии эрозии не выявляются.
Основной симптом изжога.
Качество жизни и выраженность
симптомов такие же, как и при
эрозивной форме ГЭРБ.
Контроль симптомов при НЭРБ может
быть сложнее, чем при эрозивной
ГЭРБ.

19.

Осложнения ГЭРБ
Осложнения ГЭРБ имеют тяжёлый
инвалидизирующий характер
Кровотечения (< 2%)
Перфорации
Стриктуры (4-20%)
Пищевод Барретта (10-15%)
Язвы (2- 7%)
Spechler; 1992 / De Vault & Castell; 1995

20.

Пищевод Барретта
При наличии эзофагита в 8% развивается ПБ.
Замещение
многослойного плоского
эпителия пищевода
метаплазированным
эпителием
тонкокишечного типа.
↑риск развития
аденокарциномы
пищевода в 30-40

21.

ГЭРБ – фактор риска аденокарциномы
Относительный риск
10
↑в 10 раз
↑в 7 раз
5
Нет симптомов ГЭРБ
Изжога и/или регургитация > 1 раз в неделю
Ночная изжога и/или регургитация > 1 раз в
неделю
0
Аденокарцинома Аденокарцинома
пищевода
кардии
(n=189)
Lagergren et al (1999)
(n=262)
Плоскоклеточный
рак пищевода
(n=167)

22.

ИПП предупреждают развитие
аденокарциномы
300
270
41 680 пациентов
250
в 50 раз
200
150
100
50
1
0
в популяции
6,3
П Б -И П П
14,1
ПБ-
П Б без лечения
ф ундопликация
•Ye W, Chow WH, Lagergren G, et al. Risk of adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia in patients with GERD.
Gastroenterology 2001; 121:1286-93 Clark GW, Ireland AP, DeMeester TR: Dysplasia in Barret’s esophagus: diagnosis,
surveillance, and treatment. Dig Dis 1996; 14:213-27

23. Принципы лечения ГЭРБ

1этап: Рекомендации по изменению образа жизни
Нефармакологическое лечение
2 этап: Фармакотерапия
Прокинетики или Н2 блокаторы
Ингибиторы протонной помпы
Антациды
3 этап: Хирургическое лечение

24. Нефармакологическое лечение

Теофиллин
Антихолинэргические
препараты
Нитраты
Блокаторы Са2+
каналов
Заменить препараты, усиливающие
Симптоматику ГЭРБ
Прогестогены
Эстроген
Спазмолитики
β-блокаторы
Кофеин

25. Правило Белла

Больные, излеченные через 8 недель (%)
100
80
ИПП
60
40
H2-блокаторы
Антациды
20
Для заживления
язв и эрозий при
лечении ГЭРБ
внутрипищеводное
рН>4 должно
поддерживаться
в течение не
менее 18 часов
0
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
Длительность интрапищеводного pH >4 (часы)
Bell et al 1992

26. Схема строения желудочной железы

27. Соляная кислота секретируется париетальными клетками желудочных желез

Секреторные канальцы
Состояние покоя
Состояние секреции НСl
При активации секреции поверхность апикальной мембраны увеличивается в 100 и более раз за счет образования секреторных канальцев

28. Механизм секреция соляной кислоты париетальными клетками

H,K-насос
HCl
K+
секреторные канальцы
H+
Системы, участвующие в секреции НСl
K+
K-канал
1. Н,K-насос
ClCl-канал
H2O+CO2 H++HCO3-
Сl-
2. К-канал
апикальная
3. Сl-канал
мембрана
4. НСО3/Cl обменник - базолатеральная
5. Карбоангидраза
карбоангидраза
HCO3-
- цитоплазма

29. Механизмы активации секреции соляной кислоты

Пища
ЦНС
блуждающий нерв
ГРП
бомбезин
ацетилхолин
G-клетка
ЭХПклетка
гастрин
гистамин
HCl
париетальная
клетка
ИПП
АХ

30. Активация секреции HCl под действием гистамина, гастрина и ацетилхолина

НCl
Ингибиторы
протонного
насоса
H2-блокаторы
М
ацетил
холин
М
ацетил
холин
Красным указаны участки, фармакологическое воздействие
на которые позволяет блокировать секрецию соляной кислоты

31.

сytoplasm
H+/K+ - ATPaze
ATP
1
β
α
10
9
8
7
6
5
4
3
2
membrane
Lumen

32. Химическая структура ингибиторов протонного насоса (замещенных бензимидазолов)

Атомы
Пиридиновый
цикл
- углерод
- водород
- азот
- сера
- кислород
Бензимидазольная
группировка
Тимопразол

33. Семейство ингибиторов протонного насоса

Пантопразол,
pK=3,0
Омепразол
Эзомепразол,
рК=4,0
Лансопразол
рК=4,0
Рабепразол
рК=4,9

34. Активация ингибиторов протонного насоса в кислой среде

Н+
1. Протонирование
2. Циклизация
3. Образование
ковалентной связи
с SH-группой
Н,К-насоса

35. Зависимость активации ингибиторов протонного насоса от рН

Пантопразол
Омепразол
Эзомепразол
Лансопразол
Рабепразол
Диапазон рН, в котором
ИПП существуют в
протонированной форме
- 3,0
- 4,0
- 4,0
- 4,0
- 4,9

36. Определение рКа

рКа - это показатель рН в секреторном канальце
париетальной клетки, при котором 50% ингибитора
протонной помпы сохраняет способность переходить в
активную, протонированную форму.
ИПП интенсивно протонируется только если рН < pKa.
Чем выше рКа, тем ИПП более чувствителен к кислой
среде, быстрее в нее проникает, лучше накапливается и
активнее вступает в различные химические
взаимодействия.

37.

Kromer W., Pharmacology. 1998; 56:57-70.
Лопина О.Д., Росс. журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. 2002, № 2, с. 38-44

38. Ингибиторы протонного насоса действуют необратимо

P+I
1
PI
2
P-I
Связь между
ингибитором и
насосом ковалентная
После стадии 2 концентрация комплекса
PI не зависит от концентрации ингибитора,
блокада продолжается невзирая на снижение
концентрации ИПП в крови
Действие необратимых ингибиторов протонного
насоса длится до тех пор, пока насос не подвергнется
внутриклеточному протеолизу. Время полужизни
Н,К-насоса человека около 40 ч

39. Механизм действия ингибиторов протонного насоса

1. Всасывание в тонком кишечнике, попадание в кровь
2. Прохождение в незаряженном виде через мембраны
париетальной клетки в секреторные канальцы
3. Протонирование и концентрирование в канальцах
4. Внутримолекулярная перестройка (образование циклического
сульфоксида)
5. Образование ковалентной S-S-cвязи между ингибитором и
SH-группой Н,К-насоса
2
1
кровь
париетальная клетка
+
3
+
+ + +
+
4 +
++ + +
+ +
канальцы
H,K-насос
Н+
5
S S
ингибирование насоса

40. Эффект ингибиторов протонного насоса зависит от нескольких параметров

1
Концентрация
ИПП в крови
Скорость
превращения
в активную форму
при кислых рН
2
Длительный эффект, не зависящий от концентрации
ингибитора в канальцах и
заканчивающийся после
протеолиза комплекса
насос-ингибитор
концентрация
в канальцах
3
К0,5
4
Образование комплекса
насос . ингибитор (PI)
Образование ковалентной
cвязи между насосом и
ингибитором (P-I)

41. Скорость действия ИПП на протонный насос in vitro различна

Все ИПП ингибируют протонный насос полностью, но быстрее
всего это делает рабепразол, поскольку он быстрее превращается
в активную форму (Besanson M. et al., J. Biol. Chem, 1997, 227, 22438).

42. Различные ИПП обеспечивают максимальный эффект при разных концентрациях

Ингибирование протонного насоса, %
100
50
рабепразол
омепразол
0
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
Концентрация
ИПП (мкМ)
Рабепразол действует при более низких концентрациях
(К50 *для рабепразола составляет 0,07 мкМ, а для
омепразола/эзомепразола 0,5 мкМ

43. Элиминация рабепразола и препаратов омепразоловой группы

рабепразол
CYP 2C19
Неэнзиматическое
превращение
CYP 3A4
Тиоэфир рабепразола
CYP 3A4
3-гидрокси
CYP 2C19
Деметилированные
производные
рабепразол сульфон
Омепразол
Эзомепразол
CYP 2C19
S-гидрокси
CYP 3A4
омепразол гидроксисульфон

44. Минимальное влияние генетического полиморфизма на антисекреторный эффект Рабепразола

7
6
Гомо БМ (n = 7)
Гетеро БМ (n = 9)
ММ (n = 4)
6,2
4,6 4,7
5
Среднесуточ
н ы й
р Н
4
3,1
в
ж е л у д к е
3.5*
4
3
2
1,8
3.1* 1,7
1
0
Исходно
Л а н с о
3 0 м г
Р а б е 2 0 м г
БМ = быстрые метаболизаторы
ММ = медленные метаболизаторы
*P
< 0.01 vs
ММ
Adachi K et al. Aliment Pharmacol Ther. 2000;14:1259-1266.

45. Рабепразол (Париет) отличается высоким профилем безопасности и минимальным взаимодействием с другими лекарствами

Если два вещества расщепляются одним ферментом системы
цитохрома P450, то это неизбежно приводит к их
взаимодействию, возможно, к взаимному антагонизму и в
худшем случае к побочным действиям.
ИПП
Диклофенак
Фенитоин
Варфарин
Толбутамид
CYP
2C19
В.А. Симон. Российский журнал гастроэнтерологии,
Гепатологии и Колопроктологии. 2002. №6. С. 25-30
ИПП
Этилэстрадиол
Кортизол
Эритромицин
Нифедипин
Этилморфин
Циклоспорин
CYP 3А3
3А4
3А5

46. Безопасность применения Рабепразола (Париета) у больных с нарушением функции печени и почек

Рабепразол в дозе 20 мг в сутки
хорошо переносится больными с
умеренно выраженной почечной
недостаточностью, а также
компенсированным циррозом
печени

47. Влияние Рабепразола на плотность ECL-клеток слизистой оболочки желудка

При длительном ( в течение 1 года)
применении Рабепразола
(Париета) в дозе 10 и 20 мг в сутки
больными ГЭРБ каких-либо
различий в содержании ECLклеток в слизистой оболочке
желудка до начала лечения и в
конце его не выявлено

48. ВРЕМЯ АКТИВАЦИИ (Т1/2) ИПП (in vitro) ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПОКАЗАТЕЛЯХ рН

282
300
рН 1.2
250
рН 5.1
200
150
90
84
100
50
1,3
7,2
2,8
2
4,6
0
Париет
Оме
W.Kromer et al., Pharmakology 1998, 56: 57-70
Лансо
Панто

49. Рабепразол демонстрирует минимальную частоту побочных эффектов (плацебо-уровень)

демонстрирует
минимальную частоту
побочных эффектов
(плацебо-уровень)
Рабепразол
(n = 1064)
Плацебо
Диарея
3%
2%
3%
6%
Тошнота
Ринит
Боль в животе
Aстениа
0%
0%
1%
1%
1%
0%
1%
2%
Головная боль
Data on file, Eisai Ltd., London, UK, and Janssen Pharmaceutica Inc., Titusville, NJ.

50. Типы насосов (транспортных АТФаз)

Семейство
АТФаз
Р-типа
Семейство
АТФаз F- и
V-типа
Суперсемейство
АТФаз АВС

51. Передача сигнала от Н2- и М3-рецепторов в париетальной клетке

Н2- и М3-рецепторы являюся рецепторами с 7-ю трансмембранными
доменами, существляющими свое действие через тримерные G-белки Gs и
Gq соответственно.
М3
Gs активирует
аденилатциклазу,
повышается
уровень цАМФ,
что активирует
протеинкиназы А
ФЛС
Gq
IP3
ДАГ
Са,КМ-ПК
ЭР
Са2+
Н2
ПКС
АТФ
ПКА
цАМФ
Gs
АЦ
Gq активирует
фосфолипазу C,
повышается уровень
инозитол-3-фосфата,
который обеспечивает выброс Са2+ из
СР. Диацилглицерин
и Са2+ активируют
протеинкиназу С.
Одновременно Са2+
активирует Са, кальмодулин-зависимые
протеинкиназы.

52. Локализация основных транспортных АТФаз

Р-тип
F-тип
V-тип
плазматическая
мембрана
бактерий
вакуолярная
мембрана
растений
плазматическая
мембрана бактерий
(аминокислоты,
сахара, пептиды)
Плазматическая
внутренняя
мембрана высших
мембрана
эукариот (Na,K-насос) митохондрий
мембрана
эндосом и лизосом животных
переносчик эндоплазматической
мембраны млекопитающих (переносчик
пептидов)
Апикальная
тилакоидная
мембрана париеталь- мембрана
ных клеток желудка хлоропластов
(H,K-АТФаза)
плазматическая
мембрана клеток
секретирующих Н+
(остеокласты)
Плазматическая
мембрана грибов,
растений, бактерий,
дрожжей (Н+-насос)
Плазматическая
мембрана всех
клеток эукариот
(Са-АТФаза)
Эндоплазматический ретикулум (Са-АТФаза)
ABC-тип
переносчик плазматической мембраны (малые молекулы,
фосфолипиды, лекарства)

53.

Классификация ГЭРБ, определяющая на практике
основные стратегии ведения пациентов
НЭРБ
60%
•Не прогрессирующее
•Не осложненное течение
- купирование
симптомов
- улучшение качества
жизни
Эрозивный
Эзофагит
37%
•Стриктура пищевода
•Язва пищевода
Пищевод
Барретта 3%
Аденокарцинома
пищевода
•Кровотечение
- купирование
симптомов,
- заживление эрозий
- профилактика
осложнений
Непрерывная
канцеропревенция
Sonnenberg & El-Serag; 1997

54.

Требования к «Золотому стандарту»
антисекреторной терапии при ГЭРБ
Быстрое купирование симптомов,
начиная с первой дозы
Постоянный (в течение суток)
контроль рН
Мощное антисекреторное действие
Хорошая переносимость и
безопасность лечения
Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., 2003

55.

Пациенты с полным снятием
изжоги в 1-й день, %
Париет лидер по способности купировать
симптомы в первый день лечения
70
60
50
40
30
20
10
0
65
46
45
32
15
Рабеп 20
мг
Лан 30 мг* Эзо 40 мг** Оме 20 мг
***
Лан – ланзопразол, Эзо – эзомепразол, Оме – омепразол,
Пан – пантопразол
* Robinson M et al. Aliment Pharmacol Ther. 2002; 16: 445-454.
** Castell DO et al. Am J Gastroenterol. 1996; 91: 1749-17-57.
*** Ritcher JE et al. Am J Gastroenterol. 2001; 96: 656-665.
**** Ritcher JE et al. Am J Gastroenterol. 2000; 95: 3071-3080.
Панто 40
мг ****

56.

Виды терапии при НЭРБ
• Продолжительная поддерживающая терапия
• Интермиттирующие курсы
• Терапия «Выходного дня»
• Альтернирующая терапия (через день)
• Терапия «по требованию»

57.

Пациенты в ремиссии
более 1 года, %
Терапия «выходного дня» ингибиторами протонной
помпы неэффективна
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
89
ИПП ежедневно
ИПП в конце недели
АН2Р ежедневно
32
25
ИПП –ингибиторы протонной помпы, АН2Р – антагонисты Н2-рецепторов
Dent J et al. Gut. 1994; 35: 590-598.

58.

Почему терапия по требованию?
1. Не обязательно обращаться к врачу в каждом
случае рецидива изжоги
2. Пациент сам может купировать симптомы
3. Терапия проста и дружественна к пациенту
4. Неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ)
редко прогрессирует
5. Контроль симптомов – конечная цель лечения
НЭРБ

59.

Чего мы ожидаем от терапии
по требованию?
Максимальную скорость начала действия
Продолжительность действия

60. Почему Париет при терапии «По требованию»

В режиме терапии «По требованию» каждая доза
препарата является «первой» дозой
Оптимальный выбор - препарат с максимально
быстрым (уже в первые часы приема) и
продолжительным действием
Париет единственный ИПП, который
1. Купирует симптомы уже в первые часы приема
2. Обеспечивает отсутствие изжоги в течение 3-4
дней у большинства пациентов

61.

Рабепразол (Париет) 10 мг в режиме «терапия по требованию»
купирует симптомы так же эффективно как и постоянная
поддерживающая терапия
Рабепразол 10 мг
по требов.(n=71)
100
90
80
70
% 60
50
40
30
20
10
0
87%
1.2
0.9
73%
1
Постоянная
поддерживающая терапия
(n=81)
0.8
0.6
0.4
0.26
0.2
Ремиссия через 6
месяцев
0
Количество таблеток
в день
Bour et al. DDW 2003.

62. Терапия ГЭРБ

Показание
Стартовая
терапия
Поддерживающая
терапия
Рефлюкс-эзофагит
Эзомепразол® 40 мг
один раз в сутки в
течение 4-х недель*
Эзомепразол ® 20
мг один раз в сутки
после излечения
эзофагита
ГЭРБ без эзофагита
Эзомепразол ® 20
мг один раз в сутки
в течение 4-х
недель**
Эзомепразол ® 20
мг один раз в сутки
«по требованию»,
т.е. только при
возникновении
симптомов
* у пациентов с незажившим эзофагитом рекомендуется дополнительный 4-х недельный курс
** у пациентов с неполным купированием симптомов рекомендуется дальнейший приём 1 раз
в сутки

63.

Международные рекомендации по лечению
неэрозивной рефлюксной болезни
20 мг
доза Париета
Терапия НЭРБ при наличии в анамнезе эрозивного эзофагита
10 мг
Терапия НЭРБ без указаний на наличие в анамнезе эрозивного эзофагита
10 мг
Терапия по требованию
00
1
1
22
33
4
4
недели лечения
DDW 2003