Поражение центральной нервной системы при хронической эпштейна-барр вирусной инфекции у детей

1.

ГОУ ВПО "Ростовский государственный медицинский университет
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Кафедра детских инфекционных болезней
ПОРАЖЕНИЕ ЦЕНТРАЛЬНОЙ
НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ
ХРОНИЧЕСКОЙ
ЭПШТЕЙНА-БАРР ВИРУСНОЙ
ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ.
Доктор медицинских наук,
Проф. Симованьян Э.Н.
2009 г.

2.

«Теория должна быть проще данных,
которые объясняет».
Поэтому если какие-то факты с трудом
«втискиваются» или не «втискиваются» в
описанную теорию иммунитета, то это,
возможно, объясняется не столько
ошибочностью теории, сколько
безграничностью процессов
саморазвития природы.
Г. Лейбниц, 1686 г.

3. ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ – АКТУАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА ИНФЕКТОЛОГИИ

Высокая частота поражений нервной системы
при инфекционной патологии в детском
возрасте
2. Чрезмерная чувствительность структур
нервной системы к неблагоприятным факторам
внешней и внутренней среды, анатомофизиологические особенности детского
организма
3. Трудности в диагностике, лечении,
реабилитации церебральных нарушений при
ХЭБВИ
4. Неблагоприятные последствия заболеваний
нервной системы (хронизация, инвалидизация,
летальные исходы и др.)
1.

4. ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ ПОРАЖЕНИЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

1.
2.
3.
4.
5.
6.
Полиэтиологичность факторов поражения нервной
системы
Ведущая роль вирусов в генезе церебральных
нарушений, особенно герпесвирусов
Пантропизм герпесвирусов к структурным элементам
нервной и иммунной систем, их морфофункциональных
взаимосвязей
Недостаточная изученность этиопатогенетической
значимости герепесвирусов, ососбенно ВЭБ, в
патогенезе поражений нервной системы у детей
Убиквитарность герпесвирусов, способность к переходу
в персистентное латентное состояние, зависящее не
столько от свойств возбудителя, сколько от
особенностей макроорганизма
Индукция вторичного ИДС с формированием
длительного инфекционного синдрома, микст-инфекции,
хронической полиорганной патологии, в том числе,
центральной и периферической нервной систем

5. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ОСТРЫХ НЕЙРОИНФЕКЦИЙ У БОЛЬНЫХ ЭБВИ

1. Превалирование менингоэнцефалитов у
больных с ЭБВИ (от 1 до 15%,
Маринеску, Скрипченко Н.В. и др.)
2. Развитие неврологической симптоматики
на фоне острой ЭБВИ, при отсутствии её
признаков, а также общемозговых,
ликворологических вариантов
3. Формирование хронических форм
нейроинфекций с выраженными
продуктивно-пролиферативными
изменениями в структурах ЦНС

6. СПЕКТР ПОРАЖЕНИЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЙ ГЕРПЕСВИРУСАМИ, В Т.Ч. ВЭБ

1. Поражение ЦНС
Менингиты
Энцефалиты
Энцефалопатии
2. Поражение периферической нервной системы
Полинейропатии, поперечный миелит
Невриты ЧМН
3. Смешанные формы
Энцефаломиелопатии
Энцефаломиелополирадикулонейропатии
Демиелинизирующий энцефаломиелит
4. Лимфомы мозга

7. ВИРУСЫ ГЕРПЕСА, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ОСНОВНЫЕ ВИДЫ НЕЙРОИНФЕКЦИЙ (Деконенко Е.П., 2007 г.)

Формы
нейроинфекций
Вирусы
Менингиты
ВВЗ; ВПГ-2,1; ВГ-6;
ВЭБ
ВПГ-1,2; ВВЗ; ВГ-6;
ВЭБ; ЦМВ
ВВЗ; ВПГ-1,2; ЦМВ;
ВЭБ
Энцефалиты
Поражения
периферической
нервной системы

8. ОСОБЕННОСТИ СИНДРОМАЛЬНОЙ МОДЕЛИ ОСТРОГО МЕНИНГОЭНЦЕФАЛИТА У БОЛЬНЫХ ЭБВИ

Превалирование в структуре
нейроинфекций
Отсутсвие топографического тропизма –
дифференцированного поражения
вещества головного и спинного мозга

9. ВЕДУЩИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ ОСТРЫХ МЕНИНГОЭНЦЕФАЛИТОВ ПРИ ЭБВИ

Отсутствие топографического тропизма
Нарушение сознания, делирий вплоть до комы
Судорожный синдром
Психотические нарушения: расстройство речи,
поведенческие реакции
Гипертензионный синдром
Очаговые нарушения, неврит зрительного нерва
Мозжечковая атаксия, часто постинфекционная
Брахиальная плексопатия с парезом предней
лестничной мышцы
Острая вегетативная полинейропатия с
ортостатической гипотензией в сочетании со
зрачковыми, кардиальными, терморегуляторными
нарушениями, расстройствами мочеиспускания, ЖКТ,
снижения болевой чувствительности

10. КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ ЗАТЯНУВШЕГОСЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНЦЕФАЛИТА (Caruso G.M., 1990)

Благоприятный исход
Длительное прогрессирующее течение
Нарушение корковых функций: очаговая
неврологическая симптоматика, снижение
интеллекта
Психоорганические симптомы:
Поведенческие нарушения
Навязчивые состояния
Синдром повышенной гипермоторности
Расстройства речи
Булимия

11.

СХЕМА ПАТОГЕНЕЗА ПОРАЖЕНИЯ НЕРВНОЙ
СИСТЕМЫ ПРИ ХЭБВИ
Группы риска в анте-,
интра- и постнатальном
периодах
Нарушение нейроиммуно-эндокринной
регуляции
Вторичный ИДС ― нарушение цитокиновой сети,
факторов врожденной резистентности, активации ИКК,
клеточного и гуморального иммунного ответа
Генетическая
предрасположенность
ВЭБ ― поражение
и активация Влимфоцитов,
индукция ИДС
ХЭБВИ
Инвазия в ЦНС ― гематогенный,
нейрональный пути
Интоксикационный,
лимфопролиферативный,
инфекционный, кардиальный,
артралгический с-мы
Повреждение ЦНС ― хроническое воспаление, индукция апоптоза, аутоиммунные
процессы, васкулиты, нарушение обмена нейромедиаторов и др.
Церебральный с-м ― неврологическая симптоматика, изменения ЭЭГ, РЭГ и др.

12. МЕХАНИЗМЫ ПЕРСИСТЕНЦИИ

Отсутсвие выраженной деструкции клеток,
минимальная способность к репликации ВЭБ
(Т.И. Тихоменко, 1986 г.)
Способность ГВ индуцировать образование
молекулярных комплексов в клетках нервной
системы, подавляющее развитие в них
цитолиза (Хмара, 2000)
Апоптотическая гибель
персистентноинфицированных нервных
клеток (Аббасова, 2000)

13. АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ ХЭБВИ

1. Широкое эпидемическое распространение
ХЭБВИ ― исход острого процесса у 20% больных, возможно
первично-хроническое течение (В.В. Иванова и соавт., 2004)
ХЭБВИ у 45% ЧБД с рецидивирующим крупом и
обструктивным бронхитом (Ф.С. Харламова и соавт., 2005)
ХЭБВИ у 16-38% ЧБД раннего возраста, у 38,3%
дошкольников, у 18,8% школьников, у 23,1% подростков (О.Н.
Камушкина и соавт., 2006)
2. Трудности клинической диагностики
Полиорганная патология
Неинфекционные "маски"
3. Индукция вторичного ИДС
Формирование инфекционного синдрома (ЧБД)
Развитие вирусно-бактериально-грибковой микст-инфекции
4. Индукция аутоиммунных и онкологических заболеваний

14. СПЕКТР ПОРАЖЕНИЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ, СВЯЗАННЫЙ С ВИРУСАМИ ГЕРПЕСА

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Менингиты
Тяжелые менингоэнцефалиты
Очаговые и диффузные энцефалиты
Миелиты
Полинейропатии Гийена-Барре
Невриты черепных нервов
Энцефалопатии
Опухоли головного мозга и др.

15. ОСНОВНЫЕ СИСТЕМНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ПОРАЖЕНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ, ХАРАКТЕРНЫЕ ДЛЯ ВИРУСОВ ГЕРПЕСА (Деконенко Е.П., 2007 г.)

Вирусы герпеса
Системные заболевания
Неврологические заболевания
Вирус простого герпеса 1
типа (ВПГ-1)
стоматит, гингивит, кератит,
рецидивирующий простой герпес
герпетический энцефалит, менингит,
невриты лицевых нервов
Вирус простого герпеса 2
типа (ВПГ-2)
генитальный герпес, рак шейки матки
энцефалит новорожденных, менингит
взрослых, рецидивирующий радикулит
Вирус варицелла-зостер
(ВВЗ)
ветряная оспа, опоясывающий герпес
невропатии, невралгии,
постгерпетическая невралгия,
менингит, энцефалит, синдром ГийенаБарре, цереброваскулиты и др.
Цитомегаловирус (ЦМВ)
инфекционный мононуклеоз, ретинит,
пневмонит и др.
энцефалит, синдром Гийена-Барре и др.
Вирус Эпстайна-Барр
инфекционный мононуклеоз, лимфома
Беркитта, назофарингеальная
карцинома, первичная лимфома ЦНС и
др.
энцефалит, менингит, синдром ГийенаБарре и др.
Герпесвирус 6 типа
(ВГ-6)
экзантема у детей, макуло-папулезная
сыпь новорожденных
энцефалиты и менингиты у детей и
взрослых и др.
Герпесвирус 7 типа
(ВГ-7)
экзантема, кофактор при других
инфекциях, лимфаденопатия
энцефалиты у детей и взрослых
Герпесвирус 8 типа
(ВГ-8)
саркома Капоши, лимфома при ВИЧинфекции, болезнь Кастлемана
энцефалиты у детей и взрослых

16. Цель работы – совершенствование программы комплексной терапии ХЭБВИ, сопровождающейся церебральным синдромом с учетом выявленных клини

Цель работы – совершенствование программы
комплексной терапии ХЭБВИ, сопровождающейся
церебральным синдромом с учетом выявленных
клинико-иммунологических особенностей
заболевания.
Обследовано 168 больных в
возрасте от 3 до 14 лет
36,3
63,7
Без поражения ЦНС
С поражением ЦНС
Сектор 3

17. ФАКТОРЫ РИСКА У МАТЕРИ ПАТОЛОГИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

7
ИПГ
44 *
8
ОРВИ
36
*
33
Угр. прер.
68
30
Гипоксия
10
Анемия
26
64 *
*
41
Гестоз
0
*
20
40
С поражением ЦНС
73
60
*
80
100 %
Без поражения ЦНС

18. ГРУППЫ РИСКА У РЕБЕНКА В НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

4
Пат.ЖКТ
26
4
Пат.МВС
21*
10
Пат.ССС
34 *
4
Затян.желт.
38 *
8
Асфиксия
0
*
34 *
20
С поражением ЦНС
40
60 %
Без поражения ЦНС

19. ПЕРЕНЕСЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В ПОСТНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

12
Гн-восп.заб.
7
ИПГ
Бронх.,пневм.
5
ОКИ
30*
18 *
20
66 *
18 *
20
Инф.мон.
12
ОРВИ
0
58 *
45
20
С поражением ЦНС
*
40
60
80 %
Без поражения ЦНС

20. ВЕДУЩИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ У БОЛЬНЫХ ХЭБВИ

Лимфопролиферативный – 100 %
Интоксикационный –
62%
Инфекционный –
100%
Церебральный –
63,7%
Гастроинтестинальный 48%
Кардиальный –
39%
Артралгический –
28%
Общая продолжительность -

21. ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ СИНДРОМ У БОЛЬНЫХ ХЭБВИ

100
100
ГЛАП
100
100
Гипер.небн.минд.
54
Гипер.глот.минд.
34
Гепатомегалия
52
88
*
*
16
28
Спленомегалия
0
*
20
40
60
80
100
%
С ПОРАЖЕНИЕМ ЦНС
БЕЗ ПОРАЖЕНИЯ ЦНС

22. ЧАСТОТА ИНФЕКЦИОННОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ ХЭБВИ, СОПРОВОЖДАЮЩЕЙСЯ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ СИНДРОМОМ

10
9,7
*
6,8
5
0
С ПОРАЖЕНИЕМ ЦНС
БЕЗ ПОРАЖЕНИЯ ЦНС
* - достоверность по сравнению с моно-ВЭБ

23. РЕСПИРАТОРНЫЙ СИНДРОМ У БОЛЬНЫХ ХЭБВИ, СОПРОВОЖДАЮЩЕЙСЯ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ СИНДРОМОМ

0
Пневмонии
8
10
Обструкт.бронхит
31
*
12
61
Простой бронхит
8
Фаринготонзиллоаденоидит
23
*
*
21
46
Ринофарингит
0
20
*
40
60
80
100
%
С поражением ЦНС
Без поражения ЦНС

24. ЦЕРЕБРАЛЬНЫЙ СИНДРОМ У БОЛЬНЫХ ХЭБВИ

100
80
81
60
40
39
20
39
20
0
СДВГ
Вегето-висц.
синдром
Судорожн
синдром
Гипертенз.
синдром
%

25. ГИПЕРТЕНЗИОННО-ГИДРОЦЕФАЛЬНЫЙ СИНДРОМ

60
40
43
20
36
21
0
Гиперрефлексия
Нарушения сна
Метеочувст.
%

26. СИНДРОМ ГИПЕРАКТИВНОГО ПОВЕДЕНИЯ, ГИПЕРВОЗБУДИМОСТИ

40
42
20
0
34
24
Чрезм.двиг.акт.
Эмоц.лаб.
Неустойч.конц.
внимания
%

27. СИМПТОМАТИЧЕСКИЕ СУДОРОГИ И СИТУАЦИОННО-ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ПАРОКСИЗМАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА

80
78
60
34
40
24
20
0
Судороги
транзиторн.хар.
Тонико-кл.суд.
Неустойч.конц.
%

28. РАССТРОЙСТВА ВЕГЕТАТИВНОЙ АВТОНОМНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

60
40
46
20
30
24
0
Гипергидроз
Выр.красный
дерм.
Лаб.серд.ритма
%

29. ПОКАЗАТЕЛИ ЭЭГ

22
Эпиактивность
24
Пароксизм.акт.ст
36
Косв.призн.ВЧГ
67
Повыш.биолектр.активност
53
Дисфункция мезодиэнц.обл.
0
20
40
60
80
100
%

30. ПОКАЗАТЕЛИ РЭГ

Ускорение
венозн.оттока из
глуб вен
36,8
Сниж.кровотока в
парн СМА по
диаст.типу
16,7
Сниж.кровотока
по диаст.типу в
ПМА
20
%
0
20
40

31. ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ ХЭБВИ

CD3
ИЛ-8
CD4
ИЛ-1RA
CD8
ИЛ-4
Без патологии
ЦНС
CD4/CD8
ИФН-гамма
CD25
К ст. НСТ
HLA-DR
НСТ сп
CD95
CD16
CD20
ЦИК
IgА
IgG
IgМ
С патологией
ЦНС
- Норма

32. ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ХЭБВИ, СОПРОВОЖДАЮЩЕЙСЯ ЦРЕБРАЛЬНЫМ СИНДРОМОМ

Этиотропное
Патогенетическое
Саногенетическое
1.
2.
3.
4.
ЭТАПЫ ЛЕЧЕНИЯ
Период реактивации ХЭБВИ
Период неполной ремиссии
Период стабильной ремиссии
Профилактика: специфическая (вакцинация против
гриппа, гемофильной и пневмококковой инфекции)
неспецифическая

33. ПРОГРАММА ЛЕЧЕНИЯ ХЭБВИ

Этиотропная терапия
1.
2.
Противовирусное
Антибактериальное лечение (лизаты бактерий, антисептики, умкалор)
Патогенетическая терапия
Церебральная терапия
Ноотропы (глиатилин, пирацетам,
кортексин, церебрализин,
пантогам)
Нейро-, ангиопротекторы
(актовегин, кавинтон, инстенон и
др.)
Антиоксиданты (мексидол и др.)
2. Посиндромная терапия
Гидроцефально-гипертензионный
дегидратация (диакарб и др.)
рассасывающие средства
Эписиндром
Противосудорожные препараты
Дегидратация
Вегетовисцеральный синдром
вегетогармонизаторы
1.
3. Восстановление иммунного статуса
• Иммунокорректоры
• Про-, пребиотики (бифиформ)
• Нейро-витаминно-минеральные
комплексы (мультитабс интелло
омега3 и др.)
• Препараты
метаболической
реабилитации (элькар, кудесан и
др.)
Санация
хронических
очагов
инфекции
• ФТЛ
• Психолого-педагогическая
и
социальная коррекция

34. ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ ХЭБВИ

1.СТАРТОВАЯ ТЕРАПИЯ (10 дней)
Инозин пранобекс (изопринозин) + рекомбинантный ИФН-α2b
(реаферон-ЕС-липинт, виферон)
2. ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ (6 НЕДЕЛЬ)
Поддерживающие курсы инозина пранобекс (изопринозина)
по 7-10 дней с интервалом 7-10 дней №1-2 +
рекомбинантный ИФН-α2b (виферон)
3. ЗАКРЕПЛЯЮЩАЯ ТЕРАПИЯ (С 7-8 НЕДЕЛИ)
Индукторы интерферона, гомеопатические препараты
по профилактическим схемам

35. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНОЗИНА ПРАНОБЕКС (ИЗОПРИНОЗИНА) У БОЛЬНЫХ ХЭБВИ

24
ГЛАП
44
100
26
Гипер.небн.минд.
49
26
Гипер.глот.минд.
41
88
18
Гепатомегалия
Спленомегалия
100
31
4
0
16
52
28
20
40
60
80
100
%
До лечения
Через 3 мес.
Через 6 мес.

36. ЦЕРЕБРАЛЬНЫЙ СИНДРОМ У БОЛЬНЫХ ХЭБВИ

100
80
60
40
81
11
20
46
21
16
5
39
19
20
11
21
39
%
0
СДВГ
Вегетовисц.с-м
Судоро
жн.с-м
Гиперте
нз.с-м

37. ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ ХЭБВИ С УЧЕТОМ СХЕМЫ ТЕРАПИИ

CD3
ИЛ-8
CD4
ИЛ-1RA
CD8
ИЛ-4
CD4/CD8
ИФН-гамма
CD25
К ст. НСТ
HLA-DR
НСТ сп
CD95
CD16
CD20
ЦИК
IgА
IgG
IgМ
Инозин
пранобекс
(изопринозин)
Виферон
- Норма

38. ИНОЗИН ПРАНОБЕКС (ИЗОПРИНОЗИН) ― ТРОЙНОЙ УДАР ПО ВЭБ

1. ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ
подавление репликации ДНК- и РНК-содержащих вирусов,
потенциирование эффектов противовирусных препаратов
2. ИММУНОТРОПНАЯ АКТИВНОСТЬ
модуляция иммунного ответа по клеточному и гуморальному
типам, факторов врожденной резистентности
3. ЦИТОПРОТЕКТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ
восстановление метаболизма пораженных клеток, в т.ч. ЦНС
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ
уменьшение частоты инфекционного, лимфопролиферативного синдромов и
выраженности церебральных нарушений

39. ВЫВОДЫ

1.
2.
3.
4.
Церебральные нарушения у больных с ХЭБВИ зависят от факторов
риска, активности инфекционного процесса и дефектов иммунного и
цитокинового статусов
Проявление вторичного иммунодефицитного состояния при ХЭБВИ
документировано нарушением процессов активации, пролиферации,
дифференцировки иммунокомпетентных клеток; дисфункцией
цитокиновой сети, что приводит к снижению защитных и усилению
воспалительных реакций в организме
Выявленные частота и выраженность церебральных нарушений при
ХЭБВИ требуют включения в протокол обследования больных
клинико-анамнестических и инструментальных методов,
направленных на верификацию патологии ЦНС
Реализация трехэтапной модели медицинской реабилитации детей с
неврологической патологией, обусловленной ВЭБ, оказалась
эффективной и может быть использована в лечебнопрофилактических учреждениях, оказывающих врачебную помощь
детскому населению

40. Благодарю ректорат и научную часть Рост ГМУ (ректор-Засл.врач РФ, д.м.н, проф. А.А. Сависько, проректор-д.м.н., проф. М.М. Батюшин); сотрудников ка

Благодарю
ректорат и научную часть Рост ГМУ (ректор-Засл.врач
РФ, д.м.н, проф. А.А. Сависько, проректор-д.м.н.,
проф. М.М. Батюшин); сотрудников кафедры: асс.,
к.м.н. В.Б. Денисенко; асс., к.м.н. Л.Ф. Бовтало,
асп. А.В. Григорян за поддержку и помощь при
выполнении работы.

41.

БЛАГОДАРЮ
ЗА
ВНИМАНИЕ !