ФХ

1.

КУРСОВАЯ РАБОТА
на тему
«Физико-химический анализ селективных
ингибиторов обратного захвата серотонина
разных поколений»
Исполнитель:
студент 3 курса А42МД1 группы
заочной формы обучения
Сцецевич Алексей Юрьевич
Научный руководитель:
К.б.н, доцент
Бакунович Андрей Валерьевич

2.

АКТУАЛЬНОСТЬ, ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ РАБОТЫ
Понимание того, как структурные изменения молекул антидепрессантов влияют на их способность проникать
через гематоэнцефалический барьер, всасываться в желудочно-кишечном тракте и метаболизироваться
ферментами печени, является критически важным для оценки их клинического потенциала. В этом контексте
сравнительный анализ препаратов от первого к четвертому поколению предоставляет уникальную возможность
проследить вектор развития психофармакологии, направленный на создание максимально безопасных и
эффективных лекарственных средств.
Цель данной курсовой работы заключается в проведении физико-химического анализа селективных
ингибиторов обратного захвата серотонина разных поколений для оценки эволюции их лекарственных свойств
и фармакокинетического профиля.
Задачи
1. Собрать и
систематизироват
ь выборку
современных
селективных
ингибиторов
обратного захвата
серотонина
2. Получить структурные
данные в нотации
SMILES из базы PubChem
и выполнить расчет
физико-химических
параметров выбранных
соединений в
виртуальной среде
SwissADME
3. Провести оценку
соответствия
соединений
правилам Липински,
Гоза, Вебера и Эгана
на основе
полученных данных
4.
Проанализиров
ать
фармакокинети
ческие
характеристики
молекул
5. Выявить
закономерности
эволюции физикохимических
свойств препаратов
от первого к
четвертому
поколению
2

3.

Первое поколение СИОЗС
Первое поколение СИОЗС, провело прорыв в психиатрии благодаря значительно лучшему профилю
безопасности по сравнению с трициклическими антидепрессантами. Флуоксетин, синтезированный в
1970-х годах, обладает уникальной фармакокинетикой, характеризующимся длительным периодом
полувыведения самого препарата и его активного метаболита – норфлуоксетина.
Данное свойство минимизирует риск развития синдрома отмены при пропуске очередного приема дозы,
однако усложняет возможность быстрого выведения препарата при возникновении выраженных
побочных эффектов. Несмотря на появление более современных средств, флуоксетин сохраняет
актуальность как препарат выбора при лечении депрессивных состояний с преобладанием апатии и
заторможенности вследствие специфического модулирующего влияния на дофаминергическую передачу.
3

4.

Второе поколение СИОЗС
Второе поколение СИОЗС, представленное такими препаратами, как сертралин и пароксетин,
внесло вклад в расширение фармакологического списка антидепрессантов. Сертралин выделяется
высокой селективностью в отношении SERT и минимальным взаимодействием с другими рецепторными
системами, что обеспечивает хорошую переносимость в практике (в том числе гериатрии). Пароксетин,
обладая самой мощной ингибирующей активностью, а этом классе, он часто применяется для лечения
тяжелых тревожных расстройств, хотя его применение ограничивается более выраженным риском
развития синдрома отмены из-за короткого периода полувыведения. Химическая структура данных
соединений, несмотря на различия в молекуле, показывает направленность на стабилизацию связывания
с активным центром транспортера серотонина, что снижает нежелательную реакцию к холинергическим
и гистаминовым рецепторам.
4

5.

Третье поколение СИОЗС
Третье поколение СИОЗС, основным представителем которого является эсциталопрам,
обозначило этап достижения максимальной селективности взаимодействия с мишенью. Являясь
S-энантиомером циталопрама, эсциталопрам обладает существенно более высоким сродством к
SERT, что позволяет достигать клинического эффекта при использовании более низких доз по
сравнению с СИОЗС прошлых поколений. Селективное связывание эсциталопрама с первичным
и аллостерическим сайтами транспортера серотонина обеспечивает быстрое начало действия и
высокую активность, совмещающий их с минимальным потенциалом межлекарственных
взаимодействий.
5

6.

Четвертое поколение СИОЗС
Четвертое поколение антидепрессантов, к которому относится вортиоксетин, показывает
принципиально иной подход к фармакологической коррекции серотониновой передачи.
Вортиоксетин классифицируется как мультимодальный антидепрессант, так как помимо
ингибирования обратного захвата серотонина, препарат способен напрямую воздействовать на ряд
серотониновых рецепторов. Мультимодальность вортиоксетина включает антагонизм к 5-HT3, 5-HT7
и 5-HT1D рецепторам, а также парциальный агонизм к 5-HT1B и агонизм к 5-HT1A рецепторам.
Данное сочетание фармакодинамических эффектов позволяет вортиоксетину оказывать выраженное
влияние на когнитивные процессы у пациентов часто страдающих депрессией, не вызывая при этом
характерной для селективных ингибиторов сексуальной дисфункции (аноргазмии).
6

7.

Выборка современных селективных ингибиторов обратного захвата серотонина
Поколение
Препарат
Дата создания
1-ое
Флуоксетин https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/#query=Fluoxetine 2005-03-25
2-ое
Сертралин https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/#query=sertraline
2-ое
Пароксетин
2005-06-08
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/#query=Paroxetine
Эсциталопрам
2005-08-08
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/#query=146570
Вортиоксетин
2006-10-25
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/#query=CID9966051%20structu
re&tab=similarity
3-е
4-ое
2005-06-24
SMILES
CNCCC(C1=CC=CC=C1)OC2=CC=C(C=C2)C(F)(F)
F
CN[C@H]1CC[C@H](C2=CC=CC=C12)C3=CC(=C(
C=C3)Cl)Cl
C1CNC[C@H]([C@@H]1C2=CC=C(C=C2)F)COC3
=CC4=C(C=C3)OCO4
CN(C)CCC[C@@]1(C2=C(CO1)C=C(C=C2)C#N)C
3=CC=C(C=C3)F
CC1=CC(=C(C=C1)SC2=CC=CC=C2N3CCNCC3)C
Физико-химические параметры соединений
Параметры
MF
MW, g/mol
LogP
TPSA
HBD
HBA
Rotatable bonds
QED
Флуоксетин
C17H18F3NO
309,3
4,05
21,26
1
2
6
0,74
Сертралин
C17H17Cl2N
306,2
5,08
12,03
1
1
1
0,72
Пароксетин
C19H20FNO3
329,4
3,15
39,72
1
4
4
0,83
Эсциталопрам
C20H21FN2O
324,4
3,74
36,26
0
3
5
0,82
Вортиоксетин
C18H22N2S
298,4
4
15,27
1
2
4
0,87
7

8.

Соответствие правилам Липински
Правила Липински.
Препарат
Флуоксетин
Сертралин
Пароксетин
Эсциталопрам
Вортиоксетин
MW
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
MW ≤ 500
LogP
соотв.
около 5
соотв.
соотв.
соотв.
HBD
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
LogP ≤ 5
HBD ≤ 5
HBA
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
соотв.
Отклонение
0
0-1
0
0
0
Правила Гоза.
MW – 160-480 g/mol.
LogP – 0,4-5,6
Число атомов – 20-70.
Требованиям соответствуют все соединения.
Правила Вебера.
Rotatable bonds ≤ 10.
TPSA ≤ 140 Ų.
Требованиям соответствуют все соединения.
Правила Эгана.
LogP ≤ 5,88.
TPSA ≤ 131,6 Ų.
Требованиям соответствуют все соединения.
HBA ≤ 10
Соответствие
соотв.
соотв./частично
соотв.
соотв.
соотв.
8

9.

Фармакокинетические характеристики молекул
Препарат
Флуоксетин
Сертралин
Пароксетин
Эсциталопрам
Вортиоксетин
Модель BOILED-Egg
Проникновение через ГЭБ
да (желтая зона)
да (желтая зона)
да (желтая зона)
да (желтая зона)
да (желтая зона)
GI
высокая
высокая
высокая
высокая
высокая
P-gp субстрат
нет
нет
да
да
нет
Ингибирование изоферментов цитохрома P450
Препарат
Флуоксетин
Сертралин
Пароксетин
Эсциталопрам
Вортиоксетин
CYP1A2
нет
нет
нет
нет
нет
CYP2C19
да
да
да
нет
нет
CYP2C9
да
нет
нет
нет
нет
CYP2D6
да
да
да
нет
нет
CYP3A4
нет
нет
нет
нет
нет
PAINS и Brenk
Препарат
Флуоксетин
Сертралин
Пароксетин
Эсциталопрам
Вортиоксетин
PAINS
0
0
0
0
0
Brenk
0
0
1 (метилендиоксидгруппа)
0
0
9

10.

Итоговый ранг-лист селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на
основе индекса QED
Ранг
1
2
3
4
5
Препарат
Поколение
QED
CYP-профиль
PAINS и Brenk
Вортиоксетин
Эсциталопрам
Пароксетин
Флуоксетин
Сертралин
4-ое
3-е
2-ое
1-ое
2-ое
0,87
0,82
0,83
0,74
0,72
чистый
чистый
CYP2D6 инг
CYP2D6/2С9 инг
CYP2D6 инг
0/0
0/0
0/1
0/0
0/0
Общая
оценка
5
4
3
2
1
Сформированный ранг-лист наглядно демонстрирует превосходство препаратов
третьего и четвертого поколений по совокупности физико-химических и
фармакокинетических характеристик. Оптимальным препаратом является
вортиоксетин, который характеризуется максимальным QED, отсутствием CYPингибирования, а также минимальным уровнем TPSA и отсутствием структурных
взаимодействий. Среди всех рассмотренных препаратов на последнем месте –
флуоксетин, сертралин, для которых характерно CYP-ингибирование и не
оптимальные по сравнению с другими препаратами характеристики.
10

11.

Выводы и рекомендации
Полученные результаты подтверждают продуктивность рационального молекулярного дизайна
в психофармакологии и демонстрируют, что современные инструменты анализа (SwissADME,
BOILED-Egg, QED) позволяют количественно оценить прогресс в оптимизации лекарственных
свойств внутри одного фармакологического класса.
Анализ позволил составить ранг-лист исследуемых ингибиторов по комплексному индексу
лекарственных свойств для формулирования рекомендаций по выбору препаратов с
оптимальным профилем. Интерпретация составленного ранг-листа позволяет сформулировать
четкие практические рекомендации по выбору СИОЗС с учетом их предсказанного
фармакокинетического профиля.
В частности, для тех пациентов, которые принимают несколько лекарственных препаратов
разных фармакологических групп, в приоритете будут эсциталопрам и вортиоксетин.
Препараты флуоксетин и пароксетин целесообразно применять при монотерапии, а также под
строгим наблюдением врача, так как выраженная способность блокировки CYP2D6 требует
постоянного контроля и периодической коррекции.
11

12.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ