Психофармакотерапия (ПФТ)

1.

Психофармакотерапия
(ПФТ)

2.

Анатомо-Терапевтически-Химическая
(АТХ) система классификации (ATC)
• В клинической практике и в научной литературе мы обычно
называем разные классы лекарств по названиям, которые
основываются на показаниях (напр., антидепрессанты,
антипсихотики, анксиолитики, гипнотики, стабилизаторы
настроения, стимуляторы и др.)
• Это утвердилось конвенцией Drug Utilisation Research Group
(DURG) Всемирной Организации Зравоохранения в так
называемой АТХ (анатомо-терапевтически-химической)
классификации, опубликованной впервые в 1976 и до сих пор
используемой WHO Collaborating Centre for Drug Statistics
Methodology (WHOCC) для предоставления данных об
использовании лекарственных средств

3.

Анатомо-Терапевтически-Химическая
(АТХ) система классификации (ATC)
• Анатомическая
категория «нервная
система»
• К «психоаналептикам» • Анатомическая категория «нервная
система»
(схема 1) относят
• К «психоаналептикам» (схема 1)
антидементные
относят антидементные препараты,
препараты,
антидепрессанты, психостимуляторы, а
так же психолептики и психоаналептики
антидепрессанты,
в комбинации.
психостимуляторы, а так
же психолептики и
психоаналептики в
комбинации.

4.

Анатомо-Терапевтически-Химическая
(АТХ) система классификации (ATC)
• Текущая номенклатура
антидепрессантов по
системе ВОЗ
• Номенклатура явно
неудовлетворительна,
так как классифицирует
четыре группы агентов в
соответствии с их
режимами действия, а
остальные
лекарственные средства
относится к «другим».
• Более того, данная
группы не обновлялась –
зимелдин и номифенсин
уже не используются во
всем мире, но все же
упоминаются здесь.

5.

Какой же должна быть новая
номенклатура психотропных препаратов?
• Она должна:
• А) основываться на современных научных знаниях;
• Б) Помогать клиницистам сделать осознанный выбор при разработке
следующего «фармакологического шага»;
• В) Обеспечить систему, которая не противоречит использованию лекарств;
• Г) Быть перспективной и учитывать новые типы соединений.
• Увы, ни один из этих критериев не соответствует действующей
номенклатуре. В связи с чем, в 2008 г. была создана целевая группа по
психотропной номенклатуре, в состав которой вошли 5 международных
организаций, специализирующихся в области психофармакологии.

6.

Номенклатура, основанная на нейронауках
(НоН)
ECNP – European College of Neuropsychopharmacology;
ACNP – American College of Neuropsychopharmacology;
CINP – International College of Neuropsychopharmacology;
AsCNP – Asian College of Neuropsychopharmacology;
IUPHAR – International Union of Basic and Clinical Pharmacology

7.

Номенклатура, основанная на нейронауках
(НоН)
• Два основных столпа НоН – фармакологические домены и механизмы действия. С
помощью НоН рабочей группой были описаны 130 соединений, которые составляют
подавляющие большинство психотропных веществ, используемых в мире.
• Когда лекарственные средства воздействуют более чем на одну систему,
задействованные фармакологические домены будут располагаться в иерархическом
порядке.
• 4 дополнительных оси:
апробированные показания (на основе рекомендаций основных регулирующих
органов (например, FDA, EMA и т.д.),
эффективность и побочные эффекты (на основе клиничесеких рекомендаций),
практические заметки (обобщенные клинические знания рабочей группы по НоН),
нейробиология (с акцентом на клинические разделы).

8.

Номенклатура, основанная на нейронауках
(НоН)
10 фармакологических
доменов:
9 механизмов действия:
• Ацетилхолин
• Дофамин
• ГАМК
• Глутамат
• Гистамин
• Мелатонин
• Норэпинефрин (норадреналин)
• Опиоиды
• Орексин
• Серотонин
• Блокатор каналов
• Ингибитор ферментов
• Ферментативный модулятор
• Высвободитель нейромедиаторов
• Позитивный аллостерический моду
лятор
• Агонист рецептора
• Антагонист рецептора
• Частичный агонист рецетора
• Блокатор обратного захвата

9.

Номенклатура, основанная на нейронауках
(НоН)
• Есть переведенный на русский язык глоссарий, который можно
скачать
• Есть бесплатное мобильное приложение НоН, которое
можно скачать в App Store или Google Play.
• Можно осуществить поиск по названию лекарства,
фармакологии, механизму действия, одобренным
показаниям, эффективности и побочным эффектом.

10.

Номенклатура, основанная на нейронауках
(НоН)

11.

Отличительные черты психофармакологии
• Эмпирический подбор
• Необходимость в титрации дозировки
• Отсроченное развитие эффекта многих препаратов
• Потребность в психообразовании
• Психофармакологические препараты не являются специфическими
для тех или иных психических заболеваний
• Клиническими мишенями для психофармакологических препаратов
являются психопатологические симптомы
• Психотропные препараты не способны изменить личность пациента
• Положительная динамика психопатологических симптомов чаще всего
приводит к улучшению соматического состояния

12.

Основные группы психотропных
препаратов
• Антидепрессанты
• Анксиолитики (бензодиазепиновые и небензодиазепиновые
транквилизаторы)
• Антипсихотики
• Стабилизаторы настроения/нормотимики
• Психостимуляторы
• Ноотропы?

13.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ
• Основные мишени :
Сниженное настроение
Тревога
Панические состояния (стратегическая терапия)
Обсессивно-компульсивные симптомы
Хроническая боль

14.

Классификация антидепрессантов
1. По химической структуре [не имеет практического
применения]: трициклические, тетрациклические,
бициклические и др
2. По дополнительным клиническим эффектам [не являются
наиболее существенными]: седативные (амитриптилин,
миансерин, тразодон), стимулирующие (имипрамин,
флуоксетин), сбалансированные (сертралин, эсциталопрам,
кломипрамин)
3. По механизму действия [наиболее важно]

15.

Классификация антидепрессантов по
механизму действия
• Основные нейротрансмиттеры:
Серотонин
Норадреналин
Дофамин
Мелатонин
• Варианты действия препаратов на нейротрансмиттерные системы:
Блокада обратного захвата
Воздействие на рецепторы (агонисты, антагонисты, парциальные
агонисты)
Ингибирование ферментов (МАО)

16.

Классификация антидепрессантов по
механизму действия
1.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС, SSRIs) – Citalopram,
Escitalopram, Paroxetine, Fluoxetine, Fluvoxamine, Sertraline
2. Агонисты и ингибиторы обратного захвата серотонина (SARIs): Trasodone
3. Ингибитор реаптейка серотонина и модуляторсеротониновых рецепторов: Vortioxetine
4. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН,
SNRIs): Desvenlafaxine, Duloxetine, Levominacipran, Milnacipran, Venlafaxine
5. Трициклические антидепрессанты (ТЦА, TCAs) - неселективные ингибиторы обратного
захвата серотонина и норадреналина - Amitriptyline, Clomipramine, Imipramine
6. Норадренегические и специфические серотонинергические антидепрессанты (НаССА):
Mianserin, Mirtazapine
7. Обратимые ингибиторы МАО-А: Moclobemide, Perlindole
8. Ингибиторы обратного захвата норадреналина (NRIs): Reboxetine, Atomoxetine
9. Ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (NDRIs): Bupropione
10. Мелатониновые антидепрессанты: Agomelatine

17.

Селективные ингибиторы обратного
захвата серотонина (СИОЗС/SSRI)

18.

СИОЗС

19.

Развитие эффектов антидепрессантов по
времени

20.

Действие СИОЗС, часть 1

21.

Действие СИОЗС, часть 2

22.

Действие СИОЗС, часть 3

23.

Действие СИОЗС, часть 4

24.

Действие СИОЗС ,часть 5

25.

СИОЗС индуцированная апатия
• Безразличие , утрата мотивации, способности испытывать
позитивные и негативные эмоции, возникающие, как побочный
эффект СИОЗС
• Возникает отсроченно, дозозависимо (чем больше дозировка,
тем больше риск).
• Предположительно, связано с повышением уровня серотонина,
который снижает активность дофаминергических нейронов в
мезолимбической и мезокортикальной системах
• Риск ниже у сертралина, способного в неполной степени
блокировать обратный захват дофамина (DAT)

26.

Сертралин
• СИОЗС
• блокада обратного захвата дофамина –
ниже, чем у других СИОЗС риск апатии,
есть воздействие на повышенную
утомляемость, утрату энергии,
концентрацию внимания =>
«атипичныедепрессии» (гиперфагия,
гиперсомния, утрата энергии)
• блокада сигма 1 рецепторов противотревожное действие, снотворное
действие, (слабое) антипсихотическое
действие => тревожные, психотические,
биполярные депрессии и депрессии при
шизофрении

27.

Сертралин
Торговые названия в России
Золофт, Асентра, Серената, Алевал, Серлифт,
Показания: Рекомендаци Минздрава России
F32 Депрессивный эпизод
F33 Рекуррентное депрессивное расстройство
F40.1 Социальные фобии
F41.0 Паническое расстройство (эпизодическая пароксизмальная тревожность)
F42.9 Обсессивно-компульсивное расстройство неуточненное
F43.1 Посттравматическое стрессовое расстройство
Целевые симптомы
Депрессивное настроение
Тревожность
Нарушение сна, в особенности бессонница
Панические атаки, избегающее поведение
Дозировка и титрация
Постепенная титрация дозы с 25-50 мг
При ОКР- целевая дозировка 200 мг/сут и выше

28.

Флувоксамин
• СИОЗС
• Антагонизм сигма 1 рецепторов –
противотревожное, снотворное и (слабое)
антипсихотическое действие (?)
• Иногда требует приема 2 раза в день
• Седация может быть негативным эффектом
• Имеет много лекарственных взаимодействий за
счет ингибирования CYP1FA и CYP 3A4

29.

Флувоксамин
• Торговые названия в России
• Феварин, рокона
• ◊ Минздрав России
• F32 Депрессивный эпизод
• F33 Рекуррентное депрессивное расстройство
• F42 Обсессивно-компульсивное расстройство
• Целевые симптомы
• Депрессия
• Тревожность
• Дозировка и титрация
• 100-300 мг/день для ОКР, социальной тревожности
• 100-200 мг/день для депрессии

30.

Флуоксетин
• СИОЗС – первый представитель этого класса
• Свойства 5 НТ2С антагониста – активирующее действие, что
способствует усилению НА и Д передачи – быстрый позитивный
эффект на повышенную утомляемость, отсутствие сил, улучшение
концентрации внимания, НО! - усиление тревоги, бессонница,
риск суицида (?)
• Эффективен при нервной булимии
• Очень долгий период действия (период полувыведения – 2-3 дня,
активных метаболитов – более недели)- меньше симптомы
отмены, должен быть дольше период «отмывки» при смене на
другой серотониновый АД

31.

Флуоксетин
Торговые названия в России
Прозак, Флуоксетин, Флуоксетин Ланнахер, Апо-Флуоксетин, Профлузак, Флуоксетин-Канон, Портал, Флувал, Флунисан
◊ Минздрав России
F32 Депрессивный эпизод
F41.2 Смешанное тревожное и депрессивное расстройство
F42 Обсессивно-компульсивное расстройство
F50.2 Нервная булимия
Целевые симптомы
Депрессивное настроение
Потеря мотивации
Тревожность (но в начале лечения может повысить тревожность)
Нарушение сна (но в начале может вызывать бессонницу)
◊ Дозировка и подбор дозы
20-80 мг/день для депрессии и тревожных расстройств
60-80 мг/день для булимии

32.

Эсциталопрам (прим.РИСУНОК
ЦИТАЛОПРАМА - ОБЪЯСНИТЬ)
СИОЗС
Наиболее хорошо переносимый
Является S-изомером циталопрама.
Имеет минимум лекарственных
взаимодействий, поэтому чаще других
СИОЗС используется для аугментации и в
комбинации с другими препаратами

33.

Эсциталопрам
• Торговые названия в России
• Ципралекс, Элицея, Ленуксин, Селектра, Эсциталопрам, ЭЙСИПИ, Элицея Ку-таб
• ◊ Рекомендации Минздрава России
• F32 Депрессивный эпизод
• F33 Рекуррентное депрессивное расстройство
• F40.0 Агорафобия
• F41.0 Паническое расстройство (эпизодическая пароксизмальная тревожность)
• Целевые симптомы
• Депрессивное настроение
• Тревожность
• Панические атаки, избегающее поведение
• Нарушение сна
• ◊ Дозировка и подбор дозы
• Оптимальная доза для лечения депрессии, ОКР и ГТР: 10-20 мг/день

34.

Пароксетин
• СИОЗС
• Холинолитические свойства - быстрое
противотревожное действие,
• НО! – сухость во рту, запоры, повышение массы
тела (холинолитические побочные эффекты)
• Выражены сексуальные побочные эффекты,
особенно у мужчин
• Наибольший среди СИОЗС риск развития дефектов
плода
• Наибольший среди СИОЗС синдром отмены

35.

Пароксетин
Торговые названия в России
Паксил, Рексетин, Адепресс, Плизил, Пароксетин, Актапароксетин, Плизил Н, Сирестилл, Апо-Пароксетин
◊ Рекомендации Минздрава России
F32 Депрессивный эпизод
F33 Рекуррентное депрессивное расстройство
F40.1 Социальные фобии
F41.0 Паническое расстройство [эпизодическая пароксизмальная тревожность]
F41.1 Генерализованное тревожное расстройство
F42 Обсессивно-компульсивное расстройство
F43.1 Посттравматическое стрессовое расстройство
Целевые симптомы
Депрессивное настроение
Тревожность
Нарушение сна, в особенности бессонница
Панические атаки, избегающее поведение
◊ Дозировка и подбор дозы
20-50 мг/день для депрессии и тревожных расстройств

36.

СИОЗС

37.

СИОЗСН

38.

Венлафаксин
• Блокирует обратный захват серотонина уже с малых дозах (с
дозировки 75-125 мг/сут), норадреналина в более высоких дозах
(>150-225 мг/сут) и дофамина в дозах, близких к максимальных
(375 мг/сут)
• Побочные эффекты: серотонинергические (тошнота, инсомния,
сексуальная дисфункция, тремор), норадренергические
(гипертензия – с осторожностью при ССЗ!), потливость, сухость во
рту).
• Лекарственная форма с замедленным высвобождением
предпочтительна, т.к. дает меньше побочных эффектов

39.

Венлафаксин
• Торговые названия в России
• Велаксин, Венлаксор, Велафакс, Венлафаксин, Ньювелонг, Эфевелон, Венлафаксин
Органика, Велафакс, Эфевелон ретард, Дапфикс, Венлафаксина гидрохлорид
• ◊ Рекомендации Минздрава России
• F32. Депрессивный эпизод
• F33. Рекуррентное депрессивное расстройство
• Целевые симптомы
• Депрессивное настроение
• Пониженная энергия и мотивация
• Нарушение сна
• Тревожность
• ◊ Дозировка и подбор дозы
• Депрессия: 75-225 мг/день
• Генерализованное тревожное расстройство: 150-225 мг/день

40.

Дулоксетин
• Немного больше действует на обратный захват серотонина, чем
норадреналина
• Эффективен при нейропатической боли
• Реже гипертензия, чем при венлафаксине и менее выражен
синдром отмены.
• Метаболизируется сам и является ингибитором CYP450 206 и 1А2:
риск лекарственных взаимодействий

41.

Дулоксетин
• Торговые названия в России
• Симбалта, Дулоксетин, Дулоксетин Канон
• ◊ Рекомендации Минздрава России
• F32 Депрессивный эпизод
• F33 Рекуррентное депрессивное
расстройство
• F41.1 Генерализованное тревожное
расстройство
• G63.2 Диабетическая полинейропатия
(E10-E14+ с общим четвертым знаком .4)
• M17 Гонартроз [артроз коленного сустава]
• M54.5 Боль внизу спины
• M79.1 Миалгия
• R52.1 Постоянная некупирующаяся боль
• Целевые симптомы
• Депрессивное настроение
• Недостаток энергии,
мотивации и интереса
• Нарушение сна
• Тревожность
• Боль
• ◊ Дозировка и подбор дозы
• Депрессия: 40-60 мг/день в 12 приема
• Нейропатия и фибромиалгия:
60 мг/день в 1 прием
• НаГТР: 60 мг/день

42.

Милнаципран
• Более выраженное влияние на обратный захват норадреналина
• Наибольшие преимущества для пациентов с:
Депрессией с соматическими симптомами, утомляемостью и болью
Атипичной депрессией (гиперсомния, повышенный аппетит)
С хронической болью и фибромиалгией
Малый риск лекарственных взаимодействий (не метаболизируется, не
влияет на цитохром Р450)
Мало сексуальных побочных эффектов
• Ограничено!:
• Пациенты с нарушением мочеиспускания, заболеваниями простаты, с
нестабильной гипертензией

43.

Милнаципран
• Торговые названия в России
• Иксел
• ◊ Рекомендации Минздрава России
• F32 Депрессивный эпизод
• F33 Рекуррентное депрессивное расстройство
• Целевые симптомы
• Боль
• Депрессивное настроение
• Пониженная энергия и мотивация
• Нарушение сна
• ◊ Дозировка и подбор дозы
• 30-200 мг/день в 2 приема

44.

СИОЗСН

45.

ТЦА и другие АД
ТЦА

46.

Основные проблемы терапии
антидепрессантами:
• Инверсия аффекта у больных с БР
• Неопределенность длительности терапии
• Синдром отмены
• Повышение риска суицида
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Преодоление терапевтической резистентности
• побочные эффекты, включая серотониновый синдром

47.

Синдром отмены
• Длительность – обычно несколько дней-неделя
• Наличие синдрома отмены не означает развитие зависимости
или привыкания
• Чтобы минимизировать проявления данного синдрома,
рекомендуется постепенная отмена антидепрессанта
• Проявления: тревога, бессонница/кошмары, головные боли и
ощущения удара током (brain zaps), головокружение,
раздражительность, слабость/разбитость, гриппоподобные
проявления, включая ноющую боль в мышцах и озноб, тошнота,
возвращение симптомов депрессии

48.

Антидепрессанты и беременность
• Применение любых препаратов во время беременности требует тщательного
взвешивания риска и пользы
• Для всех антидепрессантов при беременности отмечено увеличение числа
дефектов развития плода, преждевременных родов, низкой массы тела при
рождении, снижения оценки по шкале Апгар, расстройств аутистического спектра
• Однако, в целом, увеличение риска не очень велико: дети рождались на 3 дня
раньше, на 75 гр легче, на 0,5 балла Апгер меньше (Ross L., 2013)
• В обзоре применения СИОЗС во время беременности и лактации (Womersley K.,
2017): пароксетин и флуоксетин – наибольшее число неблагоприятных исходов
(нарушения развития плода), сертралин и эсциталопрам – нет убедительных
данных в пользу повышения числа неблагоприятных исходов, эсциталопрам – нет
достаточного количества исследований, сертралин – может быть продолжен во
время ГВ, т.к. концентрация в молоке очень низкая и не влияет на ребенка (В
инструкции к препарату использование во время вскармливания не
рекомендуется)

49.

Комбинации антидепрессантов
• СИОЗС/СИОЗСН + тразодон
• Комбинации тройного действия
• СИОЗС/СИОЗСН + NDRI (бупропион)
• «Калифорнийское ракетное топливо»
• СИОЗСН+ миртазапин= блокада обратного захвата 5НТ и NE +
усиление высвобождения 5НТ и NE

50.

Серотониновый синдром
• Изменения в психическом статусе: ажитация, тревога, делирий, эйфория,
маниоформный синдром, гиперестезия, дисфория, гиперсомния,
бессонница, выключение сознания. Появившуюся после назначения АД
тревогу, раздражительность, бессонницу не нужно лечить
• Вегетативные нарушения: боли в животе, диарея, тошнота, рвота,
гипертермия, головные боли, слезотечение, расширенные зрачки,
тахикардия, тахипноэ, колебания артериального давления. Гипертермия
свидетельствует о тяжелом течении
• Нервно-мышечные нарушения: акатизия, мышечная ригидность, тремор,
дизартрия, гиперрефлексия, нарушения координации, миоклонус,
эпилептиформные припадки, нистагм, окулогирные кризы, опистотонус.
Самыми типичными и яркими проявлениями серотонинового синдрома
являются клонус и гиперрефлексия (особенно в нижних конечностях)

51.

АНТИПСИХОТИКИ

52.

Классификация антипсихотиков
• По химической структуре
• По клиническим эффектам
• По механизму действия:
Антагонисты D2-рецепторов
Антагонисты D2-рецепторов +
5-НТ2а-антогонисты
Парциальные агонисты D2рецепторов

53.

Механизм антипсихотического действия
• Блокада постсинаптических D2-рецепторов в
мезолимбическом тракте
• Мезолимбический дофаминергический тракт
отвечает за удовольствие, мотивацию. Награду,
а при гиперактивации – ха развитие бреда и
галлюцинаций (возбуждения, агрессии)
• Мезолимбический дофаминергический тракт
проходит из дофаминергических нейронов
вентральной области покрышки среднего мозга
к прилежащему ядру в вентральном стриатуме

54.

Основные мишени антипсихотиков:
• Психотические симптомы
• Расстройства настроения: мании, депрессии
• Агрессивность/возбуждение у лиц с
деменцией при расстройствах аутистического
спектра, интеллектуальной недостаточности (в
т.ч. у детей)
• Обсессивно-компульсивное расстройство
• Тревожные расстройства (ГТР, ПТСР)
• Расстройства личности
• Расстройства пищевого поведения
• Инсомния
NB!
Не все антипсихотики можно
истользовать для лечения
данных расстройств!
(преимущественно атипичные
антипсихотики)
При общем соблюдении
алгоритмов терапии данных
расстройств! (аугментация,
неэффективность).
Не может быть первой линией!
(за исключением
психотической симптоматики)

55.

Побочные эффекты антипсихотиков,
связанные с антагонизмом D2-рецепторов
Дофаминергический тракт
Функция
Эффекты антипсихотиков
Мезолимбический
Удовольствие, мотивация,
награда, психотические с-мы
Купирование психоза
Мезокортикальный
Когнитивные и исполнительные
функции
Негативные и когнитивные
симптомы
Акатизия
Нигростриарный
Экстрапирамидная система и
движения
Паркинсонизм
Дистония
Дискинезия
Туберо-инфундибулярный
Регуляция выделения пролактина Гиперпролактинемия

56.

Побочные действия антипсихотиков

57.

Анксиолитики
• Основные мишени:
Тревога (начальный этап)
Страх
Панические состояния (ПА)
Ажитация – психомоторное возбуждение
Кататония

58.

Нейротрасмиттеры, участвующие в
регуляции тревоги
• ГАМК- гамма-аминомасляная кислота
• 5-НТ – серотонин
• Глутамат
• NE – норадреналин
• Потенциал зависимые ионные каналы

59.

М-м действия
Альфа1 рецептор –
седативный эффект
Альфа 2/3 рецепторы
– противотревожный
эффект

60.

Бензодиазепины

61.

Рекомендации по длительности приема
бензодиазепинов
• Короткий курс
Максимум 2-4 недели для лечения бессонницы
Максимум 4 недели для лечения тревожных расстройств

62.

Побочные эффекты
• Гиперседация – сонливость, нарушение концентрации внимания/реже
спутанность, в т.ч. на следующий день для препаратов длительного
действия
• Мышечная слабость – нарушения координации, падения, ДТП,
дыхательная недостаточность
• Нарушение памяти
• Парадоксальное возбуждение
• Депрессогенный эффект, эмоциональная «сглаженность» (при
длительном приеме)
• Рост толерантности=> риск формирования зависимости
• При передозировке летальный исход

63.

Небензодиазепиновые анксиолитики

64.

СТАБИЛИЗАТОРЫ
НАСТРОЕНИЯ/НОРМОТИМИКИ
• Основные мишени:
Колебания настроения
Импульсивность
Тревожность
Нейропатическая боль

65.

Нормотимики

66.

Эффекты нормотимиков
1. Лечение
мании
2. Лечение
Литий
депрессии
Вальпроаты
3. Стабилизация Карбамазепин
после мании Ламотриджин
4. Стабилизация Кветиапин
после
депрессии
Лечение
мании
Стабилизация
после мании
Лечение
депрессии
Стабилизация
после
депрессии
+++
++++
+
+++
++++
++
+
+/-
+++
++
+
+/-
+/-
++++
++
++++
++++
+++
+++
+++

67.

Возможные комбинации нормотимиков
• ААП (атипичный антипсихотик) + литий
• ААП + вальпроат
• ААП +ламотриджин
• Литий + вальпроат
• Ламотриджин + вальпроат (с осторожностью)
• Ламотриджин + литий
• Ламотриджин +литий +вальпроат (с осторожностью)