Гиполипидемические средства 2024

1. Антиангинальные и гиполипидемические средства

Заведующая кафедрой фармакологии и
клинической фармакологии ФГБОУ ВО УГМУ
Минздрава России
д.м.н., доцент Н.В. Изможерова

2. Гиполипидемическая терапия

3. Роль холестерина в организме

обеспечивает стабильность играет важную роль в передаче
нервного импульса
клеточных мембран
является энергетическим
является основой желчи
субстратом (питательным
является основой половых
гормонов, гормонов
элементом) для некоторых групп
надпочечников и прочих
мышц, в том числе для миокарда

4.

• Атеросклероз — нарушение липидного обмена,
характеризующееся отложением ХС и его эфиров в интиме
сосудов в виде атеросклеротических бляшек
• Атеросклеротические изменения чаще всего отмечают в
артериях крупного и среднего калибра (аорта, коронарные,
головного мозга, реже — нижних конечностей)
• Атеросклероз приводит к ишемической болезни сердца,
нарушениям мозгового кровообращения и другим
осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы

5. Процесс развития атеросклероза

Нарушение
пролиферации
гладкомышечных
клеток
Дислипопротеидемия
Атеросклероз
Рост активности
макрофагов
Нарушение функции
эндотелия

6.

Стадии формирования
атеросклеротической бляшки

7. Стадии атеросклероза

Стадии атеросклероза:
нормальная коронарная
артерия

8. Стадии атеросклероза: нормальная коронарная артерия

Стадии атеросклероза:
кальцификация
атеросклеротической бляшки

9. Стадии атеросклероза: кальцификация атеросклеротической бляшки

Стадии атеросклероза:
окклюзия артерии

10. Стадии атеросклероза: окклюзия артерии

Стадии атеросклероза:
стеноз коронарной артерии

11. Стадии атеросклероза: стеноз коронарной артерии

Преимущества выраженного
снижения холестерина
Meта-анализ 38 исследований по первичной и вторичной
профилактике с участием более 98 000 пациентов
0.0
–0.2
Смертность (log)
Общая смертность, p=0.04
–0.4
Смертность от ИБС, p=0.012
–0.6
–0.8
–1.0
0
4
8
12
16
20
24
28
Снижение холестерина(%)
Adapted from Gould AL et al. Circulation 1998;97:946–952
32

12. Преимущества выраженного снижения холестерина

Состав фракций липопротеидов
Фракция
Апобелки
Функции
Хиломикроны
B-48
C-II
E
Транспорт липидов пищи
к тканям
ЛПОНП
B-100
C-II
E
Транспорт липидов
печени
ЛППП
B-100
E
Транспорт липидов
печени
ЛПНП
B-100
Транспорт холестерина к
тканям
ЛПВП
A-1
C-II
E
D
Удаление избытка
холестерина из тканей

13. ПРАВИЛО 5 – 4 – 3 – 2 –1

Классификация дислипидемий
Фенотип
I
II
Синоним
а
Наследственная
гиперхиломикронемия,
дефицит липопротеинлипазы
b
Наследственный дефицит
апобелка СII
с
Гиперхиломикронемия при
циркуляции ингибитора
Липопротеидлипазы
а
Семейная
гиперхолестеринемия,
полигенная наследственная
гиперхолестеринемия
b
Комбинированная
гиперлипидемия
Повышение
уровня
липопротеидов плазмы
Повышение уровня
липидов
плазмы
Атероген ность
Частота
(%)
в структуре ДЛП
ХМ
ТГ
?
<1
ЛНП
ХС
+++
10
ЛНП, ЛОНП
ХС и ТГ
+++
40
Клинические рекомендации «Нарушения липидного обмена», 2023 г.

14. Состав фракций липопротеидов

Классификация дислипидемий
Фенотип
Синоним
Повышение
уровня
липопротеидов плазмы
Повышение уровня
липидов
плазмы
Атероген ность
Частота
(%)
в структуре ДЛП
III
Наследственная
дисбеталипопротеидемия
ЛПП
ТГ и ХС
+++
<1
IV
Наследственная
гипертриглицеридемия
ЛОНП
ТГ
+
45
V
Смешанная гиперлипидемия
ХМ, ЛОНП
ТГ и ХС
+
5
Клинические рекомендации «Нарушения липидного обмена», 2023 г.

15.

Оптимальные значения липидных параметров
в зависимости от категории риска
Клинические рекомендации «Нарушения липидного обмена», 2023 г.

16.

Взаимосвязь между уровнями
ХС ЛПНП и ХС ЛПВП
и риском развития ИБС
1% снижения
уровня ХС ЛПНП
снижает риск
ИБС на
1%
1% увеличения
ХС ЛПВП снижает
риск ИБС на
3%
Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No. 01-3670 2001. http://hin.nhlbi.nih.gov/ncep_slds/menu.htm

17. Оптимальные значения липидных параметров в зависимости от категории риска

Классификация гиполипидемических
средств
1. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А
редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), катализирующего
начальные и промежуточные стадии биосинтеза ХС
статины
2. Ингибиторы всасывания ХС в кишечнике эзетемиб
3. Производные фиброевой кислоты фибраты
4. Ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизинкексин типа 9 ингибиторы PCSK9
5. Другие гиполипидемические средства: омега-3 ПНЖК

18.

Классификация гиполипидемических
средств
6. Секвестранты желчных кислот – не зарегистрированы в РФ
7. Никотиновая кислота и ее производные
8. Ингибиторы АТФ-цитрат-лиазы бемпедоевая кислота
9. Ингибиторы микросомального белка, переносящего
триглицериды ломитапид (не зарегистрирован в РФ)
10. Ингибиторы синтеза Апо B мипомерсен (не зарегистрирован
в РФ)

19. Классификация гиполипидемических средств

Классификация статинов
1 Поколение
– Ловастатин
– Правастатин
– Симвастатин (зокор)
2 Поколение
– Флувастатин
3 Поколение
– Аторвастатин (липримар)
4 Поколение
– Розувастатин (крестор)
– Питавастатин (ливазо)
Биогенный
Полусинтетические
Синтетические

20. Классификация гиполипидемических средств

Доказательства имеются для:
• Ловастатина
• Правастатина
• Симвастатина
• Флувастатина (не зарегистрирован в РФ)
• Аторвастатина
• Розувастатина
• Питавастатина

21. Классификация статинов

Механизм действия статинов
Конкурентное ингибирование фермента
эндоплазматического ретикулума 3-гидрокси3-метилглутарил коэнзим А редуктазы (ГМГКоА-редуктазы), которая катализирует
в ключевом участке биохимического каскада
синтез эндогенного ХС, происходящего
в гепатоците

22. Доказательства имеются для:

23. Механизм действия статинов

Фармакологические эффекты
• Уменьшается количество ХС, который
содержится в основном в ЛПНП
• При ХС по механизму обратной связи
количество рецепторов к ЛПНП на
мембране гепатоцитов и их захват
• ЛПВП умеренно
• ТГ умеренно
Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы обратимо и дозозависимо

24.

Главные класс-эффекты
• Антиатерогенное/гиполипидемическое
• Достоверное основных ССО
в первичной и вторичной профилактике,
подтвержденное в крупных многоцентровых
проспективных рандомизированных
плацебо-котролируемых исследованиях

25. Фармакологические эффекты

Плейотропные эффекты статинов
• Достоверное сосудистой жесткости
(толщины «интимы-медиа» сонной артерии)
• активности медиаторов воспаления
• Улучшение функции эндотелия
• Антиоксидантное действие
• Иммуномодулирующие свойства
• Повышение минерализации кости
• литогенности желчи
• Стабилизация атеросклеротических бляшек

26. Главные класс-эффекты

Фармакокинетика статинов
• Статины легко связываются с белками плазмы (более 95%)
за исключением правастатина (50%)
• Правастатин и розувастатин – гидрофильны, остальные
липофильны
• Период полувыведения правастатина, симвастатина,
ловастатина и флувастатина короткий (гиполипидемическая
активность лучше при приеме в вечернее время)
• Липофильные статины в большей степени выводятся
печенью
• Минимальная экскреция почками у аторвастатина,
флувастатина

27. Плейотропные эффекты статинов

Фармакокинетика статинов
Симвастатин
Ловастатин
Липофильность
Питавастатин
Аторвастатин
Флувастатин
липофильные
Розувастатин
Правастатин
гидрофильные
Абсорбция
(%)
85
30
80
30
98
50
35
Биодоступность (%)
Менее 5
5
51
14
24
20
18
Связывание
с белками (%)
Более 95
95
Более 99
Более 98
Более 98
90
50
Период
полувыведения (часы)
2-5
3
6-9
14
3
19
1-3
Метаболизм
системой
CYP3A4
CYP3A4
CYP2C9
CYP3A4
CYP2C9
CYP2C9
CYP3A4

28.

Основные показания
для назначения статинов
• Дислипидемия II А/II Б типов, резистентная
к диетотерапии в течение 3 месяцев
• Первичная профилактика ИБС
• Вторичная профилактика ИБС
• Профилактика цереброваскулярных
событий
• Сахарный диабет

29.

Побочные эффекты
• трансаминаз более чем в 3 раза выше ВГН
(0,2-2,3%), эффект дозозависимый
• Запор, метеоризм, диспепсия, диарея – крайне редки
• Миалгии, миопатии, рабдомиолиз (сопровождается
КФК в 10 раз и более (менее 0,1% случаев))
• Головная боль, бессонница, судороги
• Аллергические реакции
• Протеинурия
• Анемия, тромбоцитопения

30. Основные показания для назначения статинов

Противопоказания
• трансаминаз выше 3 ВГН
• КФК выше 4 ВГН
• Беременность и лактация
• Индивидуальная непереносимость
• Детский возраст

31. Побочные эффекты

Селективные ингибиторы абсорбции
холестерина в кишечнике (Эзетимиб)
• абсорбцию ХС в кишечнике
• Доза 10 мг
• Применяется вместе со статинами,
совместное применение не вызывает
клинически значимых
фармакокинетических изменений

32. Противопоказания

Механизм действия эзетемиба
• Локализуется в щеточной каемке тонкого
кишечника и препятствует всасыванию ХС
• Молекулярная мишень действия:
белок-транспортер ХС и фитостеролов
в энтероцитах - белок Ниманна-Пика типа C1
(Niemann-Pick C1-Like1, NPC1L1), который
участвует во внутриклеточном транспорте ХС
• ↓ поступление ХС из кишечника в печень, за счет
чего ↓ запасы ХС в печени и ↑ выведение ХС из
крови

33. Селективные ингибиторы абсорбции холестерина в кишечнике (Эзетимиб)

Механизм действия эзетемиба
• Угнетает NPС1L1 и активирует кассетные транспортеры,
которые выводят стеролы (в том числе ХС) из эпителиоцитов
в просвет кишечника
• ↓ всасывание ХС в кишечнике с последующим его
включением в хиломикроны

34. Механизм действия эзетемиба

Фармакокинетика эзетемиба
• Быстро всасывается и интенсивно метаболизируется
(на 80-90%) в тонком кишечнике и печени путем
конъюгации в фармакологически активный глюкуронид
• Высокая связь с белками
• Подвергается энтерогепатической циркуляции,
благодаря чему долго не выводится из организма
(t1/2 около 22 ч)

35.

Побочные эффекты
• Боли в животе, диарея, метеоризм
• Утомляемость
• ↑ трансаминаз
• ↑ КФК
• Артралгии, мышечные спазмы

36.

Противопоказания
• Гиперчувствительность
• Печеночная недостаточность
• Детский возраст до 6 лет
• Беременность и лактация
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы,
глюкозо-галактозная мальабсорбция

37.

Двойное ингибирование ХС ЛПНП
Ингибирование
абсорбции ХС
Эзитимиб - моно
Ингибирование
синтеза ХС
Статин - моно
Двойное
ингибирование
Статин + эзитимиб
синтез
абсорбция
80%
ХС ЛПНП
21%
-50%
-38%
абсорбция
синтез
15 – 20%
25-45%
-22%
-25%
синтез абсорбция
45 – 65%

38.

Примеры комбинированной терапии
• Розувастатин+эзетимиб (зенон, розулип плюс)
• Аторвастатин+эзетимиб (торвазин плюс)
• Симвастатин+эзетемиб (инеджи)

39. Двойное ингибирование ХС ЛПНП

Производные фиброевой кислоты (фибраты)
Фенофибрат (Трайкор)
Структура фенофибрата представлена двумя ароматическими
кольцами, расположенными перпендикулярно в пространстве
и соединенными кетоновой группой
Благодаря такой пространственной организации структуры
фенофибрата удается добиться его высокой избирательности
на уровне клеточного метаболизма
Более того, высокая липофильность позволяет ему легче
и точнее достигать места действия

40.

Механизм действия фенофибрата
• Соединяется с ядерным PPAR -рецептором
• Экспрессия гена АпоАI
• Экспрессия гена АпоАII
• Экспрессия гена липопротеинлипазы

41.

Определение рецепторов PPAR
• Peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) –
ядерные белки, управляющие экспрессией ДНК
• Факторы транскрипции
• Пероксисомы – органеллы, осуществляющие
бета-окисление жирных кислот
• PPAR индуцируют пролиферацию пероксисом
• Лиганды – липиды

42. Механизм действия фенофибрата

Липидные эффекты фибратов
Локализация
Процесс
Белки
Гепатоциты
Адипоциты
Бета-окисление КарнитинЖК
пальмитоилтрансфераза 1
АцилКоАдегидрогеназа
ГМГ-КоА-синтаза
Усиление бетаокисления ЖК
Снижение
синтеза
триглицеридов
Липолиз
Активация
липолиза
Снижение
синтеза
триглицеридов
Липопротеидлипаза
Эффекты

43. Определение рецепторов PPAR

Липидные эффекты фибратов
Локализаци Процесс
я
Белки
Эффекты
Гепатоциты
Адипоциты
Синтез
липопротеидов
Апо-А-I
Апо-А-II
Повышение
сборки ЛПВП
Снижение
синтеза
липопротеидов
Угнетение Апо-С
Снижение
сборки ЛПОНП
Сосудистая
стенка
Воспаление
Угнетение
ядерного фактора
κВ
Снижение
воспаления
Макрофаги
Поглощение ХС
Блокада синтеза
транспортёров ХС
Снижение
атерогенеза

44. Липидные эффекты фибратов

Фармакологические эффекты
фибратов
• ↓ ТГ, ЛПОНП
• ↑ ЛПВП
• Умеренное ↓ ЛПНП

45. Липидные эффекты фибратов

Нелипидные эффекты фибратов
Локализация
Процесс
Белки
Эффекты
Сосудистая
стенка
Воспаление
Угнетение ядерного
фактора κВ
Снижение
воспаления
Печень
Глюконеогенез
Киназа-4 ПВК-ДГкомплекса
Синтез глюкозы,
а не СЖК
Сетчатка
Транспорт ХС
Блокада синтеза
транспортёров ХС
Ретинопротекция
Синтез сорбитола
Блокада
альдозоредуктазы
Ретинопротекция

46. Фармакологические эффекты фибратов

Нелипидные эффекты фибратов
• Антиагрегационный: уменьшение тромбообразования
и улучшение микроциркуляции
• Противовоспалительный: восстановление «гладкости»
сосудистой стенки и снижение гиперплазии ГМК
• Сорбитоловый (альдозоредуктазный): предотвращение
активации фермента (альдозоредуктазы), которая
вызывает накопление сорбитола в эндотелии клеток
сосудов сетчатки глаза и клетках нервной ткани
(именно там утилизация глюкозы идет без участия
инсулина)
• Урикозурический: ↓ мочевой кислоты

47. Нелипидные эффекты фибратов

Лекарственные формы
• Трайкор – таблетки 145 мг
• Липантил 200 М – капсулы 200 мг
• Экслип – капсулы 250 мг
• Супрозафен (розувастатин + фенофибрат)
таблетки 5/145 мг; 10/145 мг

48. Нелипидные эффекты фибратов

Показания
• Гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия
• Вторичная гиперлипопротеинемия

49.

Побочные эффекты
• Диспепсия
• Кожная сыпь
• ↑ трансаминаз
• Миалгия, миозит, миопатия, рабдомиолиз
• ↑ гомоцистеина

50. Лекарственные формы

Противопоказания
• Гиперчувствительность
• Тяжелые нарушения функции печени, почек
• Заболевания желчного пузыря
• Детский возраст
• Беременность и лактация
• Панкреатит
Недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная
мальабсорбция, недостаточность сахаразы-изомальтазы

51.

Новый класс
гиполипидемических средств
• Ингибиторы PCSK9 — моноклональные
антитела
• Мишенью является белок, называемый
PCSK9, который повышает концентрации
ЛПНП
• Когда ингибитор PCSK9 связывается с
белком PCSK9, он останавливает его
работу и снижает уровень ЛПНП

52. Побочные эффекты

Ингибиторы PCSK9
• Эволокумаб (Репата)
• Алирокумаб (Пралуэнт)
Ингибиторы синтеза PCSK9
Инклисиран (Сибрава)

53.

Препараты, зарегистрированные в РФ
Эволокумаб (Репата)
140 мг * 1р/2 недели
420 мг * 1р/месяц
Для подкожного введения
Алирокумаб (Пралуэнт)
Человеческое моноклональное АТ (IgG1),
ингибирует PCSK9;
75/150 мг * 1р/2 недели
300 мг * 1р/4 недели
Для подкожного введения
Инклисиран (Сибрава)
284 мг — 1-ая доза, 2-ая вводится через
3 месяца, затем последующие дозы
каждые 6 месяцев
Для подкожного введения

54. Трайкор обладает уникальным профилем безопасности:

PCSK9
• Пропротеин конвертаза
субтилизин-кексин типа 9,
относится к семейству сериновых
протеаз1
Р-ЛПНП
• Синтезируется в гепатоцитах,
мезенхиме почек, эпителии
подвздошной и ободочной кишок,
ЦНС2
• Контролирует Р-ЛПНП
гепатоцитов, связывающих и
поглощающих частицы ЛПНП3
1
2
PCSK9
3
1. Каталитический
домен
1. Abifadel et al. Hum Mutat 2009;30:520–529.
2. Seidah et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:928–933.
3. Horton et al. J Lipid Res 2009;50:S172–S177.
2. Продомен 3. C-конец
59

55.

Механизм действия
• Процесс лизосомальной деградации
ЛПНП-рецепторов регулируется
ферментом PCSK9 (пропротеиновая
конвертаза субтилизин-кексин типа 9)
• На поверхности гепатоцитов PCSK 9
связывается с эпидермальным
фактором роста A (EGF-A) доменом
ЛПНП-рецептора, что приводит
к эндоцитозу рецептора и ускорению
его лизосомальной деградации

56. Новый класс гиполипидемических средств

Механизм действия
• Ингибиторы PCSK9 препятствуют
связыванию циркулирующей PCSK9
с рецепторами ЛПНП на поверхности
гепатоцитов, предотвращая PCSK9опосредованную деградацию
рецепторов ЛПНП
• Это приводит к ↑ их плотности
на поверхности мембран
гепатоцитов и ↓ ЛПНП
в сыворотке крови
Ингибитор PCSK9

57. Ингибиторы PCSK9

Фармакологические эффекты
• ↓ концентрацию несвязанной PCSK9
• ↓ ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП
• ↓ аполипопротеин В (АпоВ)
• ↓ триглицериды
• ↓ липопротеина (а)
• ХС ЛПВП
Изменения PCSK9 и ЛПНП обратимы после отмены

58.

• Применение статинов косвенно способствует увеличению
ЛПНП-рецепторов и PCSK9 через активацию
транскрипционного фактора SREBP-2
• Повышение PCSK9 также регулируется активацией SREBP-2
• Применение ингибиторов PCSK9 не влияет на
компенсаторные механизмы ↑ PCSK9 и ЛПНП-рецепторов
Чаулин А.М., Александров А.Г., Александрова О.С. И др. РОЛЬ ПРОПРОТЕИН-КОНВЕРТАЗЫ СУБТИЛИЗИН/КЕКСИН
ТИПА 9 (PCSK9) В ПАТОФИЗИОЛОГИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА/ Медицина в Кузбассе. - 2019. - Т. 18, № 4.

59. PCSK9

Показания
• Установленное атеросклеротическое сердечнососудистое заболевание
• Гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия
• Семейная гиперхолестеринемия

60.

Побочные эффекты
• Назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей
• Диспепсия
• Головная боль
• Кожная сыпь, кожный зуд
• Боль в спине, артралгии, миалгии
• Местные реакции: боль, покраснение, гематома
• Аллергические реакции

61.

Противопоказания
• Повышенная чувствительность
• Беременность и кормление грудью
• Детский возраст (до 8 лет для алирокумаба; до 10 лет
для эволокумаба; до 18 лет для инклисирана)
• Тяжелая печеночная недостаточность

62.

Бемпедоевая кислота
Механизм действия: ингибирует АТФ-цитрат-лиазу
Цитрат митохондрий - самый первый этап синтеза
холестерина в печени. АТФ-цитрат-лиаза
катализирует синтез Ацетил-коэнзима-А, из
которого в дальнейшем образуется холестерин
АТФ-цитрат-лиаза
Бемпедоевая кислота
Цитрат
митохондрий
гепатоцитов

63. ЭВОЛОКУМАБ СНИЖАЕТ УРОВЕНЬ Х-ЛПНП НА 75% ПО СРАВНЕНИЮ С ПЛАЦЕБО

Эффекты бемпедоевой кислоты
• При ХС по механизму обратной связи
количество рецепторов к ЛПНП на
мембране гепатоцитов и их захват
• ХС неЛПВП
• аполипопротеины
Плейотропное действие:
• Активирует АМФ-активируемую протеинкиназу, которая
подавляет глюконеогенез
• Противовоспалительное действие (↓ СРБ) требует уточнения

64.

Показания
• Первичная гиперхолестеринемия
• Смешанная дислипидемия

65. Показания

Побочные эффекты
• ↓ эритроцитов, гемоглобина (анемия)
• ↑ мочевой кислоты (подагра, гиперурикемия)
• ↑ трансаминаз
• ↑ креатинина, мочевины
• Боли в конечностях
В отличие от статинов, бемпедоевая кислота оказывает свое
действие только в печени, поэтому вероятность побочных
эффектов, связанных с влиянием на мышцы, гораздо ниже

66.

Противопоказания
• Гиперчувствительность
• Беременность и лактация
• Детский возраст
• Прием симвастатина в дозе 40 мг и более

67. Противопоказания

Спасибо за внимание!