14.38M

Category:

medicine

Нейробиология аутизма

1.

Нейробиология
аутизма
Дубынин Вячеслав Альбертович
д.б.н., профессор МГУ имени М.В. Ломоносова

Какие аспекты РАС мы
затронем:
• симптоматика, распространенность
• причины, генез
• проявления на нейрофизиологическом
(структурном, клеточном) и нейрохимическом (нейромедиаторном) уровнях
• пути коррекции
1

3.

4.

Расстройства аутистического спектра (РАС):
Основные признаки:
• нарушения социального взаимодействия
• ограниченное или повторяющееся поведение
• сопротивление изменениям, ограниченность интересов и др.
В основе: более глубокие нарушения в мотивационной сфере, сфере
внимания и памяти, а также нейроанатомические, синаптические,
молекулярно-генетические изменения; около 1% населения мира.
PubMed:
autism – 83221
autism brain – 25100
autism brain fMRI – 4292
2
+ memory – 245
+ emotion – 505
+ empathy – 76
+ oxytocin – 75
Синдромы Каннера (уже на
1-м году жизни), Аспергера
(на 2-3 году), высокофункциональный аутизм и др.

5.

Как работать с литературой:
на примере обзора по окситоцину
3

6.

Как работать с литературой:
на примере обзора по окситоцину
Оцениваем
количество
исследований,
степень их
новизны;
используем
автоматический
перевод на
русский язык
4

7.

Смело
переходим
по ссылкам
в статье,
а также
смотрим
список
«похожих»
статей в
конце обзора
+
цитирование
этого обзора
4

8.

Особое внимание: на аннотацию,
обсуждение, иллюстрации (особенно –
обобщающие схемы и диаграммы),
а также на цитирование работ,
ориентированных на использование
получаемых результатов на практике.
В случае окситоцина – интраназальное
введение препарата в низких дозах.
Окситоцин и вазопрессин: передача сигналов,
поведенческая модуляция и потенциальные
терапевтические эффекты, DOI: 10.1111/bph.15481
5

9.

Эпигенетика
Каков
вклад
генов?
6
BPD – пограничные психические
расстройства
Роль
факторов
роста

10.

Обзор: Ланцет, 2014
SHANK3: связь мембранных
белков с цитоскелетом
NLGN4: нейролигин, важен для
формирования синапсов
Исследования близнецов показали, что аутизм обладает высокой наследуемостью (более 80%). Эта наследуемость
возникает в контексте экологических рисков и взаимодействия генов и окружающей среды, поскольку показатели
монозиготного совпадения никогда не достигают 100%. Эпигенетические механизмы и специфическое
взаимодействие генов и окружающей среды важны, но недостаточно изучены. С эволюционной точки зрения,
аутичные черты могли подвергаться давлению положительного отбора из-за потенциальных преимуществ одиночного
целеустремленного навязчивого сосредоточения на инновационном понимании системы.
7
Такие индивидуумы могли успешно торговать товарами или
своими навыками, приобретая ресурсы и повышая свой уровень,
репродуктивный успех, который мог способствовать сохранению
аллелей аутизма в генофонде. Генетическая архитектура аутизма
сложна и гетерогенна, как показали исследования цитогенетики,
сцепления, ассоциации, цельногеномного анализа и
секвенирования. Многие гены, связанные с аутизмом , обладают
высокой степенью плейотропии (один ген влияет на более чем
один фенотип). Сообщается о высокой степени гетерогенности
локусов и участии в патогенезе до 1000 генов.

11.

Факторы развития аутизма:
Профиль и обзор результатов исследования
«Ранние маркеры аутизма»: уникальный
вклад популяционного исследования
«случай-контроль» в Калифорнии
(N = 600 / 600)
8
Наиболее значима роль факторов
воспаления во время беременности +
гормональный статус матери
(тироксины)

12.

Факторы развития аутизма:
Парадоксальная ситуация: вклад генов очень велик, но это
очень общие эффекты, в значительной степени связанные с
накоплением «генетического груза» небольших удвоений и
делеций…
На этом фоне эффекты провоспалительных цитокинов матери
оказываются максимально важны: для РАС – ИФ-гамма, ИЛ-4,
ИЛ-5; для умственной отсталости: ИЛ-2, -4, -6. Значим также
сниженный уровень тироксинов. Причем данные эффекты
накладываются на генетические особенности ребенка.
Профиль и обзор результатов исследования
«Ранние маркеры аутизма»: уникальный
вклад популяционного исследования
«случай-контроль» в Калифорнии
(N = 600 / 600)
9
DOI: 10.1186/s13229-021-00429-7

13.

Вирусы и аутизм:
DOI: 10.3390/ijerph18062817
10
Эпидемиологические исследования и отчеты продемонстрировали связь между
воздействием вирусов (пренатально, перинанально, в раннем постнатальном
возрасте) краснухи, кори, эпидемического паротита, цитомегаловируса, гриппа
и риском аутизма. Механизмы: (1) противовирусный иммунный ответ организма
матери, который повлиял на развитие мозга плода; (2) прямое воздействие
инфекции на нервную систему ребенка; (3) воспаление в организме
эмбриона (краснуха), повлиявшее на развитие мозга.

14.

Вирусы и аутизм:
Краснуха (вакцинации!!) Цитомегаловирус (бета-герпес 5-го типа; лечение – ганцикловир; вакцины
пока нет). Грипп: вакцинация на любой стадии беременности (опасности общего воспалительного
ответа организма матери).
COVID-19: тяжесть заболевания явно коррелирует с концентрацией в крови провоспалительных
цитокинов, действующих на плод (ИЛ-1, -6, ИФ-гамма, ФНОα и др.). Эти цитокины могут
(неспецифически) нарушать состояние плаценты и плода. Материнский ИЛ-6, как показывают
исследования, негативно связан с когнитивным развитием потомства в 12-месячном возрасте.
Обнаружены также изменения в лобно-лимбическом белом веществе детей, связанные с материнским
ИЛ-6 во время беременности. Т.е. общее воспаление организма матери (в т.ч. при COVID-19) –
фактор риска нарушения развития нервной системы ребенка.
11

15.

COVID-19 и аутизм:
Вирусы и аутизм: взаимосвязь причин
и следствий
Вирусные инфекции у матери повышают
риск аутизма (роль инсулиноподобного
фактора роста); но и дети с аутизмом более
подвержены вирусным инфекциям.
12

16.

COVID-19, аутизм, нейровоспаление:
Провоспалительные
цитокины снижают синтез
плацентарного IGF-1,
что вызывает нарушение
миеленизации, падение
плотности белого вещества,
раннюю гибель клеток
Пуркинье.
Активация тучных клеток
вызывает активацию
микроглии, что тормозит
прунинг синапсов, нарушает
становление коннектома,
снижает пороги страха,
нарушает способность
выражать эмоции и
реагировать на них.
13

17.

ЖКТ, микробиота и аутизм:
Нейродегенеративные
заболевания, заболевания
развития нервной системы
и ось кишечник-мозг:
потенциал
терапевтического
воздействия
14
на микробиом
ЦНС
ЖКТ

18.

НОРМА
15
ДИСБИОЗ

19.

Микроглия и прунинг
синапсов:
Synaptic pruning by microglia is necessary for
normal brain development (Paolicelli et al., 2017).
Прунинг – «подрезка» лишних
синапсов; избыток синапсов
отмечен, в т.ч. при аутизме.
До 30-40 лет мы говорим об оптимизации
нейросетей; после 40 – чаще о деградации…
Важность новых дел и новых впечатлений,
роль новых движений («защита от
деменции»), вред хронического стресса.
Синаптическая модификация клетками
микроглии: микроглия отслеживает
синапсы и взаимодействует с ними,
модулируя формирование и функционирование
нейронных цепей. Клетки микроглии могут
фагоцитировать «слабые» синапсы во время
развития и повреждения, в итоге влияя на
количество синапсов.
16
2025

20.

Аутизм и прунинг:
PubMed:
199 статей
2018
Глава
2
Механизмы, управляющие зависимой от
активности обрезкой
синапсов в ЦНС
млекопитающих.
На рисунке показан
вариант «микроглия +
комплемент»
17
Аутизм и дефицит
прунинга

21.

Нейрохимия аутизма:
+ ГАМК,
глутамат,
мелатонин,
орексин,
Ацх, 5-НТ,
эндорфины,
дофамин
18
Исследования нейрохимии аутизма важны
для выяснения ранних изменений нервного
развития, лежащих в основе огромной
гетерогенности РАС; они ведут к новым
подходам к лечению и профилактике РАС.
Имеются данные современных
исследований в этой области с особым
вниманием к ГАМК и глутамату, серотонину,
дофамину, окситоцину и аргининвазопрессину, мелатонину, витамину D,
орексину, эндогенным опиоидам,
ацетилхолину.
Авторы обзора стремятся предложить
возможные терапевтические подходы,
которые могли бы улучшить качество
вмешательств при РАС.
Префронтальная и цингулярная
кора, амигдала и вентральный
стриатум, VTA…

22.

Распространенность аутизма значительно возросла за последние два десятилетия с
двух-пяти на 10 000 детей до 1 : 59 детей (один из 40 у мальчиков, одна из 150 у
девочек: у мужчин в вероятность более чем в три раза выше).
Исследования близнецов обнаружили уровень конкордантности от 36% до 91% между
монозиготными близнецами и 1% между дизиготными.
Классические нейромедиаторы и нейропептиды играют фундаментальную роль в
нормальном развитии мозга, способствуют регуляции памяти, поведения и
двигательной активности. Они влияют на миграцию нейрональных клеток,
дифференцировку, синаптогенез, апоптоз и прунинг синапсов. Дисфункция
нейромедиаторных систем может привести к нарушениям развития мозга,
детерминируя аутизм.
Потенциально эффективны (имеются единичные исследования в основном на
взрослых испытуемых с РАС) мемантин, флуоксетин и рисперидон (атипичный
нейролептик), мелатонин, витамин Д,
агонисты альфа7-никотиновых рецепторов,
налоксон и налтрексон…
19
[ Нейрохимия аутизма ]

23.

Аутизм и память:
20
Несоциальное познание, включая зависящее от гиппокампа пространственное мышление и
эпизодическую память, часто нарушается при РАС. Симптомы РАС обычно появляются в
возрасте от 12 до 24 месяцев, что соответствует временному окну, связанному с критическими
событиями развития в гиппокампе. Несмотря на этот факт и доказательства структурных
аномалий гиппокампа у людей с РАС, относительно небольшое количество исследований
сосредоточено на функции гиппокампа при РАС. В обзоре рассматриваются существующие
доказательства участия гиппокампа в РАС, и гиппокамп выделяется как перспективная область,
представляющая интерес для дальнейших исследований РАС.

24.

2020
Подростки выполняли задачу ассоциативного и предметно-специфического
кодирования (RiSE) во время фМРТ, включая тестирование на предметное и
ассоциативное распознавание. Авторы моделировали функциональное
рекрутирование в медиальных височных долях (MTL) и связь между MTL и задней
медиальной (PM) сетью, которая, как считается, лежит в основе реляционной
памяти (память о связи между объектами). Группы РАС и Контроль
продемонстрировали сходные характеристики предметного и ассоциативного
распознавания. Во время реляционного кодирования группа РАС показала
повышенное рекрутирование гиппокампа и снижение связи между областями MTL
и PM по сравнению с Контролем. При РАС рекрутирование гиппокампа и
связность MTL-PM обратно коррелировали: гиппокамп активируется для
компенсации более низкой связности внутри новой коры.
21
[ Аутизм и
память ]

25.

Аутизм и память
в неокортексе
Продемонстрировано, что SHANK3-дефицитные нейроны человека
имеют сниженную AMPA-, но не NMDA- или ГАМК-опосредованную
синаптическую передачу; они демонстрируют нарушение дендритных
ветвей и шипиков по сравнению с контрольными нейронами,
ко-приживленными в той же области мозга. В целом исследование
выявляет специфические синаптические и морфологические дефициты,
вызванные SHANK3-гемизиготностью в корковых нейронах человека на
разных стадиях развития; подтверждает использование совместно
привитых контрольных и мутантных нейронов человека в качестве нового
метода для изучения дефицита связности при генетических нарушениях
развития нервной системы в ситуациях РАС.
22

26.

2018
Аутизм и
центры
подкрепления
Дети с РАС: 12.5 лет.
Тестировалась реакция на
видеоклипы. Показано,
что социальное подкрепление менее значимо,
чем не-социальное
(видеоигра).
В случае ЦНС дисбаланс
выявлен при оценке
активации вентрального
стриатума (n. accumbens).
23

27.

Аутизм и
центры
подкрепления
2018
TD –
типичное
развитие
ASD - РАС
24
Когорта 1:
n=
24/24
Когорта 2:
n=
17/17
Дети с РАС (7-13 лет):
показан дефицит связей
(белого вещества) между
VTA среднего мозга и
n. аccumbens,
коррелирующий с
нарушениями реакции на
социально значимые
изображения.

Нейробиология аутизма

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.