Аутизм. Диагноз и лечение

1. Аутизм: Диагноз и лечение Продвижение вперед Доктор Натали Ведер

2. Расстройство аутистического спектра (РАС)

Эпидемиология
Риск
Этиология
Диагноз
Течение
Лечение
Новые исследования

3. Расстройство аутистического спектра (РАС)

Эпидемиология
Примерно 1 из 88 в спектре аутизма
Встречается во всех расовых, этнических и социоэкономических группах
Преимущественно у мальчиков (5:1)
Уровень в разных странах мира варьирует от 1% до 2,6%
Сообщается о росте распространенности с 2000 года
Может быть более распространено в развитых странах

4. Расстройство аутистического спектра (РАС)

Сообщения о росте распространенности с 2000 года
Увеличение на 78% в 2002-2008
? О диагнозе чаще сообщают
? Более широкое определение
? Новые группы населения
? Увеличение возраста родителей
? Технологии

5. Расстройство аутистического спектра (РАС)

Сообщения о росте распространенности с 2000 года
Более широкое определение
Изменения
в критериях Диагностического и статистического
руководства по психическим болезням (DSM) с III до IV и до V
версии, что могло способствовать росту распространенности
Включение
большего числа индивидов без сопутствующей
интеллектуальной инвалидности
Недавнее
исследование Центра по контролю заболеваемости и
профилактики США (CDC) предполагает, что у более чем 70% IQ
>70

6. Расстройство аутистического спектра (РАС)

Сообщения о росте распространенности с 2000 года
Новые группы населения
Наибольший
прирост в 2 популяциях
Дети
из латиноамериканских и афроамериканских семей
Дети
без сопутствующей интеллектуальной инвалидности
Эти
группы были недостаточно представлены в предыдущих
исследованиях
Прирост,
скорее всего, продолжится, пока разрыв между
группами не исчезнет

7. Расстройство аутистического спектра (РАС)

Сообщения о росте распространенности с 2000 года
Родители более старшего возраста
Люди
откладывают рождение детей
Значимое
увеличение риска для отцов более
старшего возраста

8. Расстройство аутистического спектра (РАС)

Сообщения о росте распространенности с 2000 года
Технологии и сортировочное формирование пар
Сортировочное формирование пар – не случайная
закономерность выбора пары, когда индивиды со
схожими генотипами и/или фенотипами чаще образуют
пары друг с другом, чем можно было бы предположить
при случайном формировании пар.

9. Гендер и естественнонаучные и технологические профессии

Недавние
данные из выборки Big Data, включающей
полмиллиона взрослых из Великобритании,
показали, что мужчины и люди с карьерами в
естественнонаучных и технологических областях
имеют значительно более высокие результаты теста
на аутичные черты – Autism Spectrum Quotient.
Черты,
которые чаще всего связаны с аутизмом, в
значительной степени связаны с чертами,
характерными для мужчин и специалистов в
естественнонаучных и технологических областях
Ruzich and cols. PLoS One, 2015

10. Изменения в DSM V

Мультикатегориальную модель сменила модель единой диагностической категории
► Расстройство аутистического спектра (РАС)
Модель трех областей сменила модель двух областей l
► Коммуникативные дефициты рассматриваются как часть социальных нарушений,
включая жесты и вербальную коммуникацию
Уточнение уровней тяжести (уровень 1, 2, 3)
36 месяцев больше не считаются возрастом появления симптомов
► История пациента принимается во внимание при диагностике, которая больше не
полагается только на наблюдаемые виды поведения, в результате, появляется
гибкость в отношении возраста для постановки диагноза, можно диагностировать
детей более старшего возраста.

11. Изменения

Удаление
задержки или полного отсутствия устной речи как
основного диагностического критерия
Добавление
новых симптомов
► В том числе, сенсорных интересов и неприязни
• Сенсорные интересы в рамках ограниченного и
повторяющегося поведения
Включение
лингвистических характеристик всего спектра
► “Трудности с поддержанием нормального диалога с обменом
фразами”

12. Изменения

Область
социального поведения была изменена с
«трудности с установлением отношений со
сверстниками и аномальная социальная игра" в DSMIV-TR на «трудности с адаптацией поведения в
соответствии с различными социальными
контекстами" в DSM 5

13. Расстройство аутистического спектра (РАС)

Риск
Семейный/генетический
Конкордантность выше у монозиготных близнецов
Повышенный риск для последующих детей
У большинства нет IQ<70
Чаще встречаются генетические/хромосомные состояния
Больше риск для родителей более старшего возраста (отцов)
Факторы окружающей среды
Возможно, что распространенность выше в развитых обществах
Недавние аргументы о иммунной системе

14.

Риск повторных диагнозов для
расстройств аутистического спектра:
данные исследовательского
консорциума сиблингов младенческого
возраста
Встречаемость аутизма среди сибсов
%18
Братья %26
Сестры %9
Pediatrics, 2011

15. Расстройство аутистического спектра (РАС)

Неврологической расстройство… не
психиатрическое
Тем не менее, проявляется на
когнитивном и поведенческом уровне

16. Расстройство аутистического спектра (РАС)

Проявления
начинаются рано, скорее всего, являются результатом
внутриутробных изменений (скорее всего, на сроке до 30 недель
гестации)
Закономерности
внутриутробных изменений предполагают
значительные задержки в созревании ряда областей мозга, которые
влияют на неявные компоненты движений и коммуникации, систем
памяти, языка, выражения эмоций, восприятия себя и социального
взаимодействия
Причины
этих изменений до сих пор исследуются, но к возможным
причинам относятся инфекции, генетические особенности,
воспалительные процессы и травмы

17. Ген аутизма

Множество
потенциальных генов и хромосомных участков были
определены
FXR1
(аутизм у ребенка в 60% случаев)
15q11-13
17q11-21
SHANK3
(22 хромосома)
Вариации
числа копий (ВЧК)

18. Расстройство аутистического спектра (РАС)

Имеет
хорошо определенный набор основных симптомов,
но эти симптомы существуют в континууме
Основные
симптомы варьируются по тяжести у каждого
индивида с РАС
Может
сопровождаться другими когнитивными и
поведенческими проблемами

19. Расстройство аутистического спектра (РАС)

Проблемы с социальным взаимодействием
Плохое
понимание социальных сигналов
Ограниченное
понимание точки зрения другого
человека или его отсутствие (модель психического)
Низкая
ценность эмоций в отношениях или ее
отсутствие

20. Расстройство аутистического спектра (РАС)

Прагматика
Направление лингвистики, посвященное
использованию языка в социальных контекстах и тому,
какими способами люди продуцируют и понимают
значения с помощью языка

21. Расстройство аутистического спектра (РАС)

Коммуникация
Задержка или отсутствие освоения языка
Когда язык развивается, он часто является практичным и
основанным на потребностях
Речи недостает нюансов, вариаций в тоне и модуляции
Невербальная коммуникация в равной степени
нарушена

22. Расстройство аутистического спектра (РАС)

Ограниченная деятельность и интересы
Механическое запоминание с ограниченной связью и
эмоциональной сферой
Система памяти устроена отлично от индивидов без
РАС, и это влияет на процесс обучения и познания
мира

23. Расстройство аутистического спектра (РАС)

“Потребность в однообразии”
База данных состоит из отдельных папок, а не
отношений
Переходы и изменения в привычном распорядке
Не совсем соответствует ОКР

24. Зеркальные нейроны

У
обезьян ЗН обнаружены в нижней лобной извилине и
нижней теменной дольке. Эти нейроны активны, когда
обезьяны выполняют задачу или смотрят, как кто-то еще
выполняет схожую задачу. Есть теория, что в человеческом
мозге существует схожая система.
Предположительно, эти нейроны могут играть важную роль в
понимании действий других и для обучения новым навыкам
через имитацию.
Могут симулировать наблюдаемые действия и таким
образом способствовать развитию навыков модели
психического.
Исследования с помощью фМРТ продемонстрировали
снижающуюся активность (предположительно

25. Базальные ганглии

“Навязчивое
желание сохранять однообразие.”
(Kanner, 1943)
Стереотипное, ритуалистическое, повторяющееся
двигательное поведение и трудности с
изменениями в окружающей среде, которые
феноменологически схожи с ОКР и синдромом
Туретта
► Контраст
«страсти» или «желания» с чувством, что ты
вынужден что-то делать
Функциональные
и структурные аномалии
базальных ганглиев характерны для данных
расстройств, в первую очередь, это относится к
хвостатым ядрам (Hollander et al., 2005; Sears et
al., 1999)

26.

Объем правых хвостатых ядер на 10% больше у аутичных индивидов.
Объем правых хвостатых ядер коррелирует с повторяющимся поведением, которое
измерялось как общий показатель шкалы повторяющегося поведения Диагностического
интервью на аутизм (ADI-C) (Hollander et al., 2005).

27. Данные визуальных исследований

Давно
известно, что для аутичных индивидов характерны
проблемы с распознаванием лиц
Аутичные
индивиды демонстрируют трудности с тем,
чтобы следить за значимыми чертами лица других людей
и социальным контекстом ситуаций (Klin et al, 2002).

28. Данные визуальных исследований

У
детей без РАС при виде человеческого лица
активируется веретеновидная извилина
►У аутичных детей эта активация нормальна при
демонстрации изображений лица их матери, но
снижена при демонстрации лица незнакомых людей
►Это может предполагать, что аутичных индивидов
можно научить лучшему распознаванию лиц и тем
самым улучить их социальные навыки

29. Аутизм – это диагноз развития

Аутизм
нужно рассматривать с точки зрения развития:
►Одна из важнейших характеристик аутизма – это
«непоследовательность в развитии» (то есть,
регрессы, спурты, задержки, значительные вариации
при переходах от одной стадии развития к следующей)
►Типичный комментарий в направлении: “он начал
говорить, а потом перестал”

30. Аутизм – это диагноз развития

Признаки и симптомы связаны с календарным и
психическим возрастом
Два типа начала расстройства:
(1)
Симптомы присутствуют на первом году жизни
(большинство случаев)
*Многие такие дети не инициируют типичные младенческие
игры с родителями к 4-6 месяцам (например, «ку-ку»,
взаимодействие с хихиканьем и тому подобное).
*Этим детям может быть сложно доносить обычные эмоции
(например, боль, голод)
(2)
Развитие кажется нормальным на протяжении
первых 12 – 24 месяцев жизни до начала симптомов

31. Расстройство аутистического спектра (РАС)

Течение/Начало
Считается, что расстройство аутистического спектра (РАС) присутствует при
рождении
► У меньшинства детей развитие в младенческом возрасте нормальное,
после чего следует регресс во время второго года жизни.
Анализ домашних видео с детьми, у которых позже было диагностировано
РАС:
► У 87.5% были заметны симптомы во время первого года жизни
► Только у небольшой группы (12.5%) не было никаких симптомов.
Была обнаружена группа с «более выраженными» симптомами, для которой
характерна следующая типичная закономерность:
► Отчужденность
► Низкая социальная инициативность
► Гипоактивность
► Недостаток эмоциональной модуляции

32. Дифференциальный диагноз

Синдром врожденной краснухи
Синдром Корнелии де Ланге
Синдром ломкой Х-хромосомы
Синдром Клювера-Бюси
Синдром Ландау-Клеффнера
Синдром Леша-Нихана
Синдром Прадера-Вилли
Синдром Ретта
Синдром Туретта
Туберозный склероз
Нелеченная фенилкетонурия
Синдром Уилльямса
Синдром Дауна

33. Детский психоз

1:10
000 детей
Редко
встречается в возрасте до 13 лет, но
встречаемость стабильно возрастает в течение
подросткового возраста
Пик
начала приходится на возраст 15 – 30 лет
Самый
ранний возраст для детского диагноза – 3
года
Соотношение
по мужскому и женскому полу 2:1

34. Детский психоз

Для
детей с повышенным риском шизофрении
характерны аномалии походки, осанки и мышечного
тонуса (мягкие неврологические признаки)
Галлюцинации, расстройство мышления и плоский
аффект часто встречаются при ранней детской
шизофрении
Дети с шизофренией демонстрируют 3 характерных
коммуникативных дефицита:
► Свободные
ассоциации
► Нелогичное мышление
► Нарушенные навыки рассуждения

35. Детский психоз

Большинство
ранних работ по детской «шизофрении»
на самом деле описывают РАС
Для индивидов с РАС, похоже, не существует
повышенного риска шизофрении
Похоже, что есть повышенный риск психоза для тех
индивидов с РАС, у которых ранее диагностировали
синдром Аспергера
В случае первазивного нарушения развития
шизофрения диагностируется только при наличии
выраженного бреда или галлюцинаций

36. Обследование аутичного ребенка

Двигательные
навыки
Коммуникация
►Вербальная, невербальная, не буквальная, просодия,
прагматика, разговор
Социальные навыки и диагностика эмоциональной
сферы
►Социальное взаимодействие, привязанности в семье,
дружба, восприятие себя, эмоциональное развитие,
выражение своего настроения
Когнитивные/учебные способности
Обследование поведения
Обследование семьи

37. “Золотые стандарты” тестирования, существующие на данный момент

(Система диагностического наблюдения
аутизма); проводится непосредственно с ребенком
ADOS
(Диагностическое интервью на аутизм);
проводится с родителями
ADI
Другие:
►Gilliam,
CARS, Wing, Atwood, Ornitz и т.д..

38. Проверочный список на признаки аутизма в раннем возрасте (CHAT)

включает список из 5 пунктов для педиатров и
список из 9 пунктов для родителей
CHAT
Рекомендуется
заполнять при визите к педиатру в 18
месяцев
В
CHAT для педиатров, дети с минусами в пунктах 2, 3 и
4 имеют риск аутизма и им нужно дальнейшее
диагностическое обследование
В
CHAT для родителей пункты 5 и 7 являются самыми
важными
M-CHAT

39. CHAT для педиатров

1.
2.
3.
4.
5.
Поддерживает продолжительный контакт глазами.
Привлеките внимание ребенка, затем укажите на
интересный предмет в комнате. Ребенок с типичным
развитием должен посмотреть туда, куда указывает
врач.
Попросите ребенка показать на что-то в комнате
(например, «покажи, где лампа»). Отсутствие
указывания к 18 месяцем – ключевой признак
первазивного нарушения развития.
Покажите ребенку куклу и чашку и попросите: «Дай
малышке попить». Аутичному ребенку будет трудно
играть «понарошку».
Попросите ребенка построить башню из трех кубиков.
(Цель задания – оценить социальное взаимодействие).

40. CHAT для родителей

1.
2.
3.
4.
5.
6.
Вашему ребенку нравится, когда его кружат
или качают на коленях?
Ваш ребенок проявляет интерес к другим
детям?
Вашему ребенку нравится залезать на чтонибудь, например, на лестницу?
Вашему ребенку нравится играть в «ку-ку» или
прятки?
Ваш ребенок делает что-то «понарошку»?
Ваш ребенок пользуется указательным
пальцем, чтобы показать что-нибудь или
попросить?

41. CHAT для родителей (продолжение)

7.
Ваш ребенок пользуется указательным
пальцем, чтобы проявить интерес к чему-то?
8.
Может ли ваш ребенок играть с маленькими
игрушками приемлемым образом, не беря их в
рот, не теребя и не бросая?
9.
Ваш ребенок приносит предметы, чтобы
показать их вам?

42. Красные флажки от Американской академии неврологии

Следует
обследовать на аутизм любого ребенка, у
которого есть любой из следующих пяти симптомов:
1.
Никакого лепета к 12 месяцам.
2. Нет жестов, указательного жеста или махания рукой
на прощание к 12 месяцам.
3.
Нет отдельных слов к 16 месяцам.
4. Нет спонтанного произношения двух связанных слов
к 24 месяцам (не эхолалия)
5. Любая потеря ранее приобретенных языковых или
социальных навыков в любой период.

43. Прогноз и течение

У некоторых детей с аутизмом происходят
улучшения в подростковом возрасте, которые
связаны с хорошим исходом во взрослом
возрасте:
Уровень активности обычно снижается
Поведение становится более управляемым
Улучшаются навыки самообслуживания
Коммуникация продолжает развиваться
IQ обычно остается стабильным
Обычно становятся более общительными

44. Прогноз и течение

Тревожность и депрессия – наиболее
распространенные сопутствующие психиатрические
расстройства у взрослых с аутизмом
Факторы, влияющие на прогноз:
► IQ к возрасту 5 – 6 лет
► Коммуникативные навыки к возрасту 5 лет
► Раннее образовательное вмешательство
Факторы, не связанные с прогнозом:
► Семейная история нейропсихиатрических
расстройств
► Адекватность родительского воспитания
► Атмосфера в семье

45. Возможные траектории

3 группы траектории на основе ADOS и теста Вайнланда:
421 недавно диагностированных детей в возрасте от 2 до 4 лет,
которых наблюдали от диагноза до возраста 6 лет:
Низкофункциональная
Умеренно
и ухудшающаяся траектория (29.2%)
функциональная и стабильная траектория (49.9%)
Высокофункциональная
Возраст
диагноза и принадлежность к группе зависели от пола
Адаптивная
навыков
и улучшающаяся траектория (20.9%)
траектория зависела от языковых и когнитивных
Szatmari and cols. JAMA Psychiatry, 2015

46. Возможные траектории

Похожие
исследование также показали, что подавляющее
большинство детей с РАС имеют умеренные или тяжелые
симптомы и стабильную траекторию
Траектория
не связана с полом, расой/национальностью, уровнем
образования матери, ранней потерей языка или возрастом
Невербальная
задержка развития и бытовые навыки сохраняются
независимо от траектории и по ним нельзя предсказать траекторию
Задержки
рецептивного и экспрессивного языка схожи в самом
начале, но развитие в этих областях очень сильно различается по
траекториям
Venker and cols, J Autism Dev Disord, 2014
Lord and cols, J consult Clin Psychol, 2012

47. Лечение РАС

Поскольку нельзя вылечить РАС, лечение направлено на развитие в
слабых областях и предоставление поддержки родителям
Может включать:
Развитие социальных навыков
Эрготерапию
Физическую терапию
Логопедию
Образовательное вмешательство
Поддержку и образование родителей
Обучение родителей навыкам
Услуги «передышки» для родителей
Управление поведением
Лекарственные препараты
Медицинское и неврологическое вмешательство

48. Ребенок с РАС в контексте

Сообщество и культура
Ребенок
Семья и культура
Сообщество и школа
Эффективная
команда
помощи
включает
представителей
каждого
контекста и
адаптирует цели
лечения
применительно
к каждому
контексту

49. Раннее вмешательство

Акцент
на раннее вмешательство
Вмешательство
– это интенсивная и поведенческая
терапия
►20-40 часов в неделю
►Целый год
►Специализированные услуги
Активное
вовлечение семей
►Обучение конкретным навыкам

50. Проект национальных стандартов

Основан в 2005 году
Вопрос: Как эффективно лечить РАС?
Оценка 775 исследований среди людей с РАС моложе
22 лет
Результаты
– 11 “обоснованных” методов лечения
– 22 “возможных” методов лечения
– 5 “необоснованных” методов лечения
Проект национальных стандартов
http://www.nationalautismcenter.org

51. Проект национальных стандартов

Увеличение навыков:
– Учебных
– Коммуникации
– Высших когнитивных
функций
– Межличностных
– Готовность к обучению
– Двигательных
– Личной ответственности
– Тип образовательной
среды
– Игровых
– Саморегуляции
Уменьшение поведения
– Проблемных видов
поведения
– Ограниченного/повторяющ
егося поведения
– Сенсорной/эмоциональной
регуляции
– Общих симптомов

52. “Обоснованные” виды лечения

Пакет
методов по контролю антецедентов (предшествующих стимулов)
Пакет поведенческих методов
Комплексная поведенческая терапия для маленьких детей
Обучение совместному вниманию
Моделирование
Стратегия обучения в естественной среде
Пакет методов по обучению ровесников
Терапия ключевых реакций (PRT)
Визуальное расписание
Управление собственным поведением
Пакет методов на основе историй (например, социальные истории)
Проект национальных стандартов
http://www.nationalautismcenter.org

53. Комплексная поведенческая терапия для маленьких детей (22 исследования)

Также
называется программами ABA, поведенческая
инклюзивная программа или раннее интенсивное поведенческое
вмешательство (EIBI)
Комплексные программы ABA для маленьких детей (<8 лет)
Может предоставляться в различной обстановке (в том числе
дома, в автономном классе, инклюзивном классе, в
общественных местах) и включает низкое соотношение числа
учеников и педагогов (например, 1:1)
Исследования соответствовали строгим критериям:
• были направлены на определяющие симптомы РАС
• имели руководства по терапии
• предоставляли терапию высокой степени интенсивности и
• измеряли общую интенсивность программы
Проект национальных стандартов
http://www.nationalautismcenter.org

54. Модальности ранних поведенческих вмешательств

Денверская
модель раннего вмешательства
(ESDM)
Вербальный
поведенческий анализ (VBA)
Обучение
ключевым реакциям (PRT)
Обучение
отдельными блоками (DTT)
Обучение
совместному вниманию

55. Пакет поведенческих методов (231 исследование)

Уменьшает
проблемное поведение и учит
функциональному альтернативному поведению или
навыкам с помощью применения базовых принципов
поведенческих изменений
Включает
области прикладного анализа поведения
(АBA), поведенческой психологии и позитивной
поведенческой поддержки
Проект национальных стандартов
http://www.nationalautismcenter.org

56. “Возможные” методы лечения

Вспомогательная
Пакет
когнитивно-поведенческих вмешательств
Физические
упражнения
Музыкальная
Система
Пакет
и альтернативная коммуникация (ВАК)
терапия
коммуникации обменом изображениями (PECS)
методов обучения социальным навыкам
Обучение
Методы
модели психического
на основе развития отношений
Проект национальных стандартов
http://www.nationalautismcenter.org

57. Фармакотерапия поведения при РАС

Какие вещества применялись для лечения аутизма?
Нейролептики
Психостимуляторы
Клонидин/гуанфацин
Бета-блокаторы
Фенфлурамин
Налтрексон
Налоксон
Трициклические АД
СИОЗС
Кломипрамин
Карбонат лития
Буспирон
Противосудорожные
Пиродоксин/магний
Внутривенный иммуноглобулин
Секретин
D-циклозерин
Мемантин
Галантамин
Донепезил
Окситоцин
Стволовые клетки
Проще ответить на вопрос:
Какой класс психоактивных веществ не применялся для лечения
аутизма?

58. Распространенность применения психотропных препаратов среди детей с РАС с медицинской страховкой в США

48.47%
принимают психотропные препараты
30.24%
стимуляторы
12.35%
другие препараты против СДВГ
20.5%
нейролептики (в основном второго поколения)
17.8%
СИОЗС
9%
стабилизаторы настроения
4%
бензодиазепины
3%
другие препараты против тревожности
Madden and cols. J Autism Dev Disord 2017

59. Фармакотерапия поведения при РАС

Не сетевые исследования
Быстрый обзор

60. Исследования стимуляторов при первазивных нарушениях развития

Автор
Handen,
2000
Продолж
Возраст ительнос
ть
5.6-11.2 3 недели
N
13
DX
A
Дозировка
мг/день
Результаты
(0.3-0.6мг/кг)
Улучшение CTS >50%,
снижение стереотипий и
неуместной речи
Birmaher
1988
4-16
2 недели
9
A
10-50
Значение улучшение CTS и
CPRS
60% остались на препарате
по просьбе родителей
Quintana
8 ± 1.3
6 недели
10
A
10 или 20 мг BID
Значительные улучшения
гиперактивности
Распространенные побочные эффекты (все легкие):
Небольшая первоначальная бессонница, бессонница, подавление аппетита,
головная боль

61. Исследования клонидина, гуанфацина при первазивных нарушениях развития

Автор
Jaselskis
1992
Продолж
Возр ительнос
аст
ть
5-11
6 недель
DBCross
N
8
Дозировка
(мг/день)
Результаты
A
Клонидин
0.15-0.20
Прием TID
Только родители учителя
+результаты
Врачи нет изменений
раздражительность,
гиперактивность,
стереотипии,
“неуместная речь”
DX
Fankhauser
1992
4 недель
5-33 DB Cross
PATCH
9
A
Клонидин
0.1-0.3
Scahill
2006
Сред 8 недель
ний
Open
9.03
label
25
PDD
Гуанфацин
1.0-3.0 mg/day
BID-TID
CGI и PGR
Социальные отношения
Эмоциональные реакции
Сенсорные реакции
CGI
ABC, учителя шкала H

62. Исследования атипичных нейролептиков при первазивных нарушениях развития

Автор
N
Возраст
Дизайн
Препарат/
дозировка
Продолжи
тельность
(недели)
Побочные эффекты
Результаты
Malone
2002
22
Дети
Подрост.
Открыт
ый
Рисперидон
0.5 – 4.0 мг/д
4 остр.
24 прод.
Седация,
повышенный аппетит,
увеличение веса
Улучшения по CPRS и CGI
12
Дети
Подрост.
Открыт
ый
Оланзапин:
2.5 – 20 мг/д
Галоперидол:
0.25 – 5 мг/д
7
Сонливость,
увеличение веса
5/6 оланзапин и 3/6 галоперидол
улучшения по CGI. В обеих
группах улучшения по CPRS
8
Дети
Подрост.
Взросл.
Открыт
ый
Оланзапин
2.5 – 20 мг/д
12
Повышение
аппетита, увеличение
веса и седация
7/8 завершили испытания; 6/7
завершивших значительные
улучшения по CGI
12
Транзиентная
седация, увеличение
веса
12/18 значительные общие
улучшения. Снижение
повторяющегося и агрессивного
поведения.
12
Транзиентная
седация, увеличение
веса
8/10 уровень реакции по CGI,
CARS и PTQ
Улучшения агрессии,
самоагрессии, взрывного
поведения, гиперактивности, сна
Отмечаются улучшения по CGI и
CPRS
Malone et al.
2001
Potenza et
al.
1999
McDougle et
al. 1997
Nicolson et
al.
1998
18
10
Дети
Открыт
ый
Рисперидон
1-4 mg/day
Дети
Открыт
ый
Рисперидон
0.05± 0.02
мг/кг/день
Horrigan et
al.
1997
11
Дети
Подрост.
Взросл.
Открыт
ый
Рисперидон
0.5 – 1.5 мг/д
4
Увеличение веса,
легкая транзиентная
седация, возможный
химический гепатит
(n=1)
Findling et al.
1997
6
Дети
Открыт
ый
n
Рисперидон
0.03– 0.06
мг/кг/д
8
Увеличение веса,
седация
N = 142; только одно контролируемое исследование, все остальные открытые

63. Исследования рисперидона при первазивных нарушениях развития

Автор
Malone et al.
2002
McDougle et
al. 1997
Nicolson et
al.
1998
Horrigan et
al.
1997
Findling et
al.
1997
N
Возраст
22
Дети
Подр.
18
10
11
6
Дети
Дети
Дети
Подр.
Взросл.
Дети
Дизайн
Препарат/
дозировка
Рисперидон
Открыт.
0.5 – 4.0 мг/д
Продолжит
ельность
(недели)
Побочные
эффекты
Результаты
4 остр.
24
долгоср.
Седация,
увеличение
аппетита,
увеличение веса
Улучшения по
CPRS и CGI
12/18 значительные
общие улучшения.
Уменьшение
повторяющегося и
агрессивного
поведения.
8/10 уровень
реакции по CGI,
CARS и PTQ
Открыт.
Рисперидон
1-4 мг/д
12
Транзиентная
седация,
увеличение веса
Открыт.
Рисперидон
0.05± 0.02
мг/кг/день
(среднее)
12
Транзиентная
седация,
увеличение веса
Открыт.
Рисперидон
0.5 – 1.5 мг/д
Открыт.
Рисперидон
0.03– 0.06
мг/кг/д
4
8
Увеличение веса,
Улучшения
легкая
агрессии,
транзиентная
самоагрессии,
седация,
взрывного
возможный
поведения,
химический гепатит
гиперактивности, сна
(n=1)
Транзиентная
седация,
увеличение веса
N= 116; Типичные побочные эффекты:
Увеличение веса (4,5-15 ru), седация
Улучшения по CGI и
CPRS

64. Исследования кломипрамина при первазивных нарушениях развития

Автор
Sanchez
1996
Gordon 1993
Возрас Продолжит
т
ельность
N
DX
Дозировка
(мг/день)
Результаты
3-9
5 недель
Открытые
8
A
50-175
Никаких улучшений
CGI,CPRS, PTQ
6-23
10 недель
DB Cross
DMI
150
(среднее)
Превосходство над плацебо
и DMI
CPRS, злость, OC и
поведение
24
Типичные побочные эффекты: сонливость, бессонница, запор
*у 1 был судорожный приступ

65. Исследования СИОЗС

Автор
Steingard et
al., 1997
Alcami et al.
2000
Fukuda et al.
2001
McDougle et
al. 1996
Cook et al.
1992
N
9
12
18
30
23
Возраст
Дети
Дети
Дети
Взрос.
Подр.
Продолж
ительност
ь
(недели)
Побочные эффекты
Результаты
2-52
Поведенческие
ухудшения, взрывное и
агрессивное поведение
8/9 клинические
улучшения
52
Импульсивность,
беспокойство,
нарушения сна и
потеря аппетита
11 детей завершили
исследование. Все
испытывали от умеренных
до выраженных улучшений
DB cross Флувоксамин
Никаких серьезных
побочных эффектов
Улучшения языка и
зрительного контакта.
Улучшения CGI у 1/2
участников.
Флувоксамин
50– 300
12
Легкая седация,
пищеварительные
нарушения, тошнота
Флувоксамин значительно
лучше, чем плацебо.
1-61
Беспокойство,
гиперактивность,
возбудимость,
снижение аппетита,
бессоница
Значительные улучшения
по клинической тяжести в
CGI у 15/23 участников.
Дизайн
Препарат/
дозировка
Откр.
Сертралин
25-50
Откр.
DBPC
Откр.
Флуоксетин
15-20
Флуоксетин
20mg QOD –
80mg/d
N= 92: Типичные побочные эффекты: тошнота, седация, возбудимость

66. Исследования налтрексона

Автор
N
Возраст
Тип
Доза
Недели
Побочные эффекты
Результаты
Feldman et al.
1999
24
Дети
DB Cross
1.0 мг/кг/д
2
Не сообщалось
Никаких улучшения в коммуникации
Kolmen et al.
1997
11
DB Cross
1.0 мг/кг/д
2
Сонливость, снижение
аппетита
Небольшие улучшения поведения, но
никаких улучшений в обучении.
WillemsenSwinkels 1996
23
DB Cross
0.7 –1.2
мг/кг/д
4
Не сообщалось
Никаких отличий от плацебо
DB Cross
1.48–2.35
мг/кг
Single
dose
Не сообщалось
Никаких значительных изменений в
социальном поведении, снижение
раздражительности и целевых
показателей по поведенческим спискам.
4
Острое, тяжелое
ухудшение
самоагрессии,
тошнота, усталость
Никакой клинической ценности
2
Сонливость, агрессия
Небольшие улучшения поведения и
социальной коммуникации
Никакой связи между уровнем плазме и
поведенческими реакциями, никакой
разницы в изменении веса.
WillemsenSwinkels 1995
20
Дети
Дети
Дети
WillemsenSwinkels 1995
32
Дети
DB Cross
50 мг/д
150 мг/д
Kolmen et al 1995
13
Дети
DB Cross
1 мг/кг/д
Gonzalez et al
1994
41
Дети
DBPC
0.5-1 мг/кг/д
6
Сонливость,
раздражительность,
гиперактивность,
потеря аппетита
Ernst et al 1993
13
Дети
DBPC
1 мг/кг/д
6
Самоагрессия
Никакого специфического влияния на
уровни бета-эндорфина в плазме.
6
Седация, снижение
аппетита, агрессия,
гиперактивность,
стереотипии
Налтрексон значительно уменьшил только
гиперактивность, никаких серьезных
эффектов.
Campbell et al
1993
41
Дети
DBPC
0.5 – 1
мг/кг/д
Консенсус: не эффективен для основных социальных/языковых дефицитов. ПЭ:
седация, пищеварительные нарушения

67. Исследование надолола при первазивных нарушениях развития

Автор
Возра Продолжит
ст
ельность
N
DX
Дозировка
мг/день
Результаты
10 улучшения по CGI
Агрессия
Connor
1997
9-24
5 месяцев
Открытые
12
A (6),
P,As,CID,
PTSD, IED.
MR
30-220
Никаких улучшений:
Невнимательность или
гиперактивность по CTRS
Самоагресия или
уничтожение вещей
Типичные побочные эффекты: бессонница, тошнота (небольшая)

68. Недавние исследования ингибиторов ацетилхолинэстеразы при первазивных нарушениях развития

Автор
Возраст Продолжител
ьность
N
DX
Дозировка мг/день
Результаты
Chez
2001
Donepezil
6.9
Сред.
51
CARS
Hardan
2002
Donepezil
11.0
Сред.
8
50% испытывали снижение
раздражительности и
гиперактивности
Chez
2004
Rivastigmine
6.9
Сред.
32
CPRS
CARS
Nicolson
2006
Galantamine
8.8
Сред.
12 недель
Открытые
13
A
18.4±4.3 мг/день
Среднее
CGI
Шкалы аутизма и злости в
CPRS
Раздражительность,
социальное избегание по ABC
Эмоциональная лабильность,
невнимательность по Conners’
Один отказ от исследования
из-за серьезных головных
болей

69.

Применение мемантина
при РАС
Автор
Nikvarz
Возра Продолжит
ст
ельность
4-17
N
DX
8 недель,
рандомизи
рованные 30
(рисперидо
н)
РАС
Дозировка
мг/день
Результаты
Никакой значительной
разницы, позитивная
тенденция у рисперидона

70. Недавнее исследование Cochrane

Акупунктура: никаких доказательств в поддержку применения
Арипипразол: (10-15мг): некоторые улучшения раздражительности,
стереотипий и гиперактивности (2 RTCs, n=308);увеличение веса, седация,
слюнотечение и тремор встречались чаще всего
Ранняя интенсивная поведенческая терапия (ABA): адаптивные виды
поведения, IQ, язык, социализация (1 RTC, 4 non-RTCs n=203)
Рисперидон: ограниченные доказательства, сложные побочные эффекты
Тренировки слуховой интеграции: никаких доказательств
Хелирование: никаких доказательств
Жирные кислоты Омега-3: никаких доказательств
СИОЗС: очень ограниченное применение
Витамин B6 с магнием: никаких доказательств
Lyra and cols Sao Paulo Med J, 2017

71. Не сетевые исследования препаратов при первазивных нарушениях развития

“Что мы заметили при обзоре всех этих исследований?”
Ни
одно из этих исследований не ставило целью
«вылечить» аутизм
Большинство
исследований направлены на симптомы с
определенными «целевыми симптомами»
В
большинстве мало участников (улучшения в недавних
исследованиях); включение разных групп и разные
дизайны исследования
Почти
все работает в каком-нибудь исследовании
Улучшения,
как правило, скромные

72. Фармакотерапия поведения при РАС Сети исследования аутизма:

RUPP: аутизм и другие первазивные нарушения (Autism
Network)
ACTN: Сеть клинических испытаний в области аутизма
STAART: Исследования по продвижению исследований и
лечения аутизма (Национальный институт психического
здоровья)

73. Фармакотерапия поведения при РАС RUPP: исследования

MPH при ПНР + гиперактивность
►N=72;
4 недель испытания DBPC; 3 уровня дозы; TID
►35/72
реакция на MPH
►18%
вышли из исследования
Рисперидон при РАС и «значительная раздражительность»
►N=101;
►69%
аутичные; 8 недель DBPC; средний возраст 8.8
≥25% улучшения + CGI ≥ значительные улучшения
►Значительное
увеличение веса (~ 2,3 кг против 0,5 кг)

74. Фармакотерапия при РАС ACTN

Исследование флуоксетина при аутизме (SOFIA)
возраст 5-17; 14 недель DBPC; цель –
повторяющееся поведение
►N=158;
►Нет
реакции
Мемантин (блокатор рецептора NMDA)
►Глютаматергичный
►Привлечение
агент использовался в ALZ
участников продолжается

75. Фармакотерапия поведения при РАС STAART

King, et. Al, Arch Gen Psych 2009
► Циталопрам;
n= 149; средний возраст 9.4; 12 недель DBPC
► Нет реакции по CGI или YBOCS
► Эффективнее плацебо; повышение уровня энергии,
импульсивность, снижение концентрации, гиперактивность,
стереотипии, пищеварительные симптомы
Hollander et al 2012
► Флуоксетин;
взрослые с РАС; 12 недель DBPC
► Значительные улучшения
► Хорошо переносится
Эффективность раннего вмешательства с флуоксетином для улучшения
процессов развития у детей с аутизмом (STAART Исследование 2)
► Завершено…не
опубликовано

76. Фармакотерапия поведения при РАС

Так что мы имеем?

77. Фармакотерапия поведения при РАС

Не существует способа вылечить аутизм (пока)
ТАК ЧТО….препараты обычно направлены на
уменьшение связанных с аутизмом
симптомов

78. Новые направления исследований

Контролируемые
плацебо RTC назального спрея с
окситоцином (12 IU) среди 31 маленького ребенка с РАС
в течение 5 недель показали улучшения по социальной
отзывчивости по оценкам родителей
Клинические
испытания стволовых клеток для
уменьшения воспалительных процессов с хемокином из
макрофага (MDC) и тимуса и хемокином, регулируемым
активацией (TARC), в качестве цели.
Yatawara and cols. Mos Psychiatry 2016

79. Новые исследования

Полевые
испытания DSM-5 выглядят многообещающе
Генетические
Связи
риски
с иммунной системой
Отличия
белого вещества у младенцев
Раннее
вмешательство связано с мозговыми
изменениями на ЭЭГ
Преимущества
обучения ровесников для улучшения
социальных навыков
Autism Speaks
www.autismspeaks.org

80. Фармакотерапия поведения при РАС

Как вам принимать решения о
применении препаратов?

81. Фармакотерапия поведения при РАС

1) Попробуйте понять, какие факторы могут вызывать
беспокоящее поведение (особенно если речь идет о резких
изменениях или вариативности) и решить проблемы, связанные с
этими факторами.
Например:
• Медицинские проблемы (например, судорожные
приступы)
• Анализ изменений в привычном распорядке дня или
окружающей среде
• Разумная оценка для выявления основных причин

82. Фармакотерапия поведения при РАС

Вначале всегда исключайте медицинские проблемы:
Судорожные приступы (10-25%)
Нарушения сна
Пищеварительные нарушения (20-80%; каждый
нейротрансмиттер присутствует в кишечнике)
• Урогенитальные проблемы
• Гормональные нарушения/эндокринные
дисфункции
• Нарушения обмена веществ

83. Фармакотерапия поведения при РАС

2) Поведение необходимо лечить, когда оно мешает
функционированию или представляет собой значительный риск:
Практически каждый человек беспокоится или навязчиво думает
о чем-то в минуты сильного стресса, тем не менее, некоторые
делают это так часто, что им трудно функционировать
Иногда поведение в любом случае требует вмешательства:
• Самоагрессия или серьезная агрессия
Иногда беспокоящее поведение может и не мешать:
• Является обсессивное поведение моего коллеги
проблемой?

84. Фармакотерапия поведения при РАС

Подход, нацеленный на симптомы
Определите симптом(ы)-«мишень» и лечите симптом(ы)
Наиболее распространенные поведенческие симптомы
РАС включают:
Гиперактивность
Невнимательность
Повторяющееся поведение/обсессивнокомпульсивные симптомы
Тревожность
Агрессия, направленная на себя или других

85. Фармакотерапия поведения при РАС Управление лечением

При начале медикаментозного лечения определите
количественные измерения для оценки безопасности и
эффективности препарата:
a) Определите объективные виды поведения/измерения
качества жизни, которые вы будете отслеживать.
b) Используйте эмпирические методы (валидизированные,
чувствительные к лечению методы оценкиvalidated)
c) Соберите начальные данные без препарата и данные на
препарате для сравнения
d) Собирайте данные через регулярные интервалы во время
медикаментозного лечения

86. Фармакотерапия поведения при РАС Управление лечением

Систематически проводите испытания препарата:
a) Препарат должен вводиться как единственная переменная,
насколько это возможно
b) Испытания препарата должны продолжаться запланированный
период времени (четкое начало и конец), чтобы можно было
оценить эффективность препарата
c) Изучайте все варианты дозировки для одного препарата в
течение адекватного периода времени прежде чем переходить
на другой препарат или добавлять новые препараты
i) Избегайте полифармации множественными
препаратами в субтерапевтических дозах в течение
неадекватного периода времени
d) Систематически оценивайте наличие побочных эффектов

87. Психофармакотерапия поведения при РАС

Все эти препараты, как правило, являются модуляторами
поведения широкого действия, которые влияют на нервную
систему целиком, и потому у них могут быть физические и
когнитивные побочные эффекты
Большинство подобных медицинских вмешательств не
одобрены Администрацией по пищевым продуктам и
лекарственным препаратам для определенных показаний
или возрастной группы. Необходимо полностью
информированное согласие

88. Психофармакотерапия поведения при РАС

Итоги: группы препаратов
Хорошо контролируемые исследования нейролептиков
демонстрируют эффективность для снижения агрессии и нервного
возбуждения, но эти препараты связаны с известной токсичностью
Психостимуляторы, похоже, могут быть полезны для снижения
гиперактивности и невнимательности
Сейчас планируются контролируемые исследования
адренергетических средств, таких как альфа 2
Предварительные исследования предполагают, что они могут играть
определенную роль
Предварительные данные предполагают роль ингибиторов
ацетилхолинэстеразы – испытания ведутся
Существующие данные предполагают, что СИОЗС не способствуют
уменьшению повторяющегося поведения и побочные эффекты могут
быть проблемой
Роль нейропептидов и глутаматергических средств требует
дальнейших исследований

89. Психофармакотерапия поведения при РАС

Основные принципы
Эффективность лекарственных препаратов в основном
небольшая, тем не менее, они могут оказать
достаточное влияние на способность индивида получать
другие важные вмешательства, такие как
дополнительная социальная и образовательная помощь
Дальнейшее развитие фармакологии для РАС будет
основано на лучшем понимании нейропатофизиологии в
основе многих часто встречающихся симптомов

90.

Есть и хорошие новости…
Департамент здравоохранения и
социальных услуг США
Межведомственный
координационный комитет
по аутизму

91.

Департамент здравоохранения и социальных услуг США
Межведомственный координационный комитет
по аутизму

92. Ресурсы

Ассоциация за науку в лечении аутизма
www.ASATOnline.org
• Проект национальных стандартов
www.nationalautismcenter.org
• www.firstsigns.org прекрасные видео, в которых
сравнивается типичное развитие и РАС
• Организация «Autism Speaks» www.autismspeaks.org
• Интернет-модули по аутизму
www.autisminternetmodules.org
• Организация «Child Mind Institute» www.childmind.org