Гормональная регуляция голода и насыщения

1.

ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ
ГОЛОДА И НАСЫЩЕНИЯ

2.

Структурно в норме белая жировая ткань имеет
мозаичную природу, треть которой состоит из
адипоцитов, а остальная часть представляет собой
сеть нервной ткани, иммунных клеток,
соединительнотканного матрикса и
стромоваскулярных клеток.
Классические
цитокины
Регуляция
метаболизма
липидов
Стимуляция
ангиогенеза
ЖИРОВАЯ
ТКАНЬ
Регуляция
сосудистого
гомеостаза
Регуляция
кровяного
давления
Регуляция
гомеостаза
глюкозы
Ana B. Crujeira et al. Leptin resistance in obesity: An epigenetic landscape. Life Sciences
Volume 140, 1 November 2015, Pages 57-63
Белая жировая ткань метаболически активна. Она
секретирует адипокины, которые участвуют во
множестве метаболических процессов. В настоящее
время их насчитывается более 600.1

3.

Лептин
Полипептидный гормон жировой ткани
Регулирует энергетический гомеостаз посредством влияния на нейроны дугообразного ядра
гипоталамуса – подавляет выработку орексигенных (агути-связанный пептид (AgRP) и
нейропептид Y (NPY)) и стимулирует выработку анорексигенных гормонов
(проопиомеланокортин (POMC)).
Уровни циркулирующего лептина положительно отражают размер жировой ткани и
сообщают мозгу о состоянии запаса энергии.
Уровень лептина значительно снижается после менопаузы, и было высказано
предположение, что эстроген повышает уровень лептина, в то время как андрогены
подавляют его.1
Лептин подавляет секрецию инсулина и оказывает действие, противоположное действию
инсулина на печень и жировую ткань. Таким образом, он играет значительную роль в
инсулиновой резистентности ожирения и СД 2 типа.2
1. Maria Dalamaga et al. Leptin at the Intersection of Neuroendocrinology and Metabolism: Current Evidence and Therapeutic Perspectives. Cell Metabolism. Volume 18, Issue 1p2942July 02, 2013
2. Kajol Manglani et al. Correlation of Leptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Cureus. 2024 Apr 5;16(4):e57667. doi: 10.7759/cureus.57667

4.

ОСНОВНЫЕ ФУНКЦИИ ЛЕПТИНА
Снижает липолиз
Жировая ткань
Скелетная
мускулатура
ЛЕПТИН
Высвобождает глюкогенные агенты, такие как
свободные жирные кислоты и глицерол
Усиливает потребление глюкозы
Усиливает гликогенез
Снижает глюконеогенез
Печень
Снижает общий уровень глюкозы
Kajol Manglani et al. Correlation of Leptin in
Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Cureus.
2024 Apr 5;16(4):e57667. doi:
10.7759/cureus.57667
Поджелудочная
железа
Подавляет базовую и постпрандиальную
выработку инсулина
Подавляет выработку глюкогона

5.

Возможности использования лептина для
лечения ожирения
Выводы исследования:
1. лептин может усугублять резистентность к
инсулину или способствовать развитию
диабета 2 типа
2. подкожные болюсные инъекции лептина
приводят к потере веса у некоторых
людей
3. монотерапия лептином не дала
клинически значимых результатов
Recombinant Leptin for Weight Loss in Obese and Lean Adults
A Randomized, Controlled, Dose-Escalation Trial
Steven B. Heymsfield, MD; Andrew S. Greenberg, MD; Ken Fujioka,
MD; et al. doi:10.1001/jama.282.16.1568

6.

Резистентность к лептину при ожирении
Связь между процентным содержанием
жира в организме и концентрацией лептина
в сыворотке у 136 человек с нормальным
весом и 139 человек с ожирением.
Корреляция между экспрессией
гена ob в адипоцитах и ​процентом
жира в организме у 27 человек с
нормальным весом и 27 человек с
ожирением.
Robert V. Considine et al. Serum Immunoreactive-Leptin Concentrations in Normal-Weight and Obese
Humans. N Engl. DOI: 10.1056/NEJM199602013340503
Влияние потери веса на
концентрацию лептина в сыворотке и
экспрессию гена ob у семи субъектов с
ожирением, выраженное в процентах
от исходного значения.

7.

Постпрандиальное соотношение лептин/грелин у пациентов
с нормальной массой тела и с ожирением при разном
нутриентном составе пищи
Edyta Adamska-Patruno et al. The relationship between the leptin/ghrelin ratio and meals with various macronutrient contents in men with different nutritional status: a randomized
crossover study. Nutrition Journal volume 17, Article number: 118 (2018)

8.

ТЕОРИИ ПРИЧИН
ЛЕПТИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ
1. Неспособность лептина проникать через гемато-энцефалический барьер, что
препятствует ему достигать своих мишеней
- Молекулярный механизм обусловлен посредничеством в транспортировке
сывороточного лептина из жировой ткани в мозг с помощью насыщаемого
транспортера. По мере повышения уровня лептина в сыворотке крови при
ожирении транспортер лептина становится все более насыщенным, блокируя
доступ лептина в ЦНС и приводя к постоянному увеличению веса.
2. Ингибирование внутриклеточного сигнального пути в определенных нейронах на
уровне десенсибилизации и/или подавления регуляции рецептора лептина
- Диета с высоким содержанием жиров активирует подавление передачи
сигналов цитокинами 3 (SOCS3) с последующей инактивацией активируемого
лептином внутриклеточного сигнального пути STAT 3 в нейронах, экспрессирующих
агути-пептид, нейропептид Y и проопиомеланокортин.

9.

Применение лептина в лечебных целях
Заместительная гормональная терапия (препарат
Метрелептин) показана при:
1. Врожденном дефиците лептина
2. Генерализованных липодистрофических
синдромах1
У пациентов с ожирением и СД2:
- терапия Метрелептином неэффективна
или лишь в незначительной степени
эффективна в улучшении
метаболических нарушений и
резистентности к инсулину2
- масса тела и воспалительные маркеры
остались неизменными3
1. Ken Chou et al. Metreleptin: First Global Approval R&D Insight Report. Published: 06 June 2013.
Volume 73, pages 989–997, (2013)
2. Bettina Mittendorfe et al. Recombinant Human Leptin Treatment Does Not Improve Insulin Action in Obese
Subjects With Type 2 Diabetes. Diabetes. 2011 Apr 23;60(5):1474–1477. doi: 10.2337/db10-1302
3. Hyun-Seuk Moon et al. Efficacy of Metreleptin in Obese Patients With Type 2 Diabetes: Cellular and
Molecular Pathways Underlying Leptin Tolerance. Diabetes. 2011 May 21;60(6):1647–1656. doi:
10.2337/db10-1791

10.

ГРЕЛИН
Орексигенный гормон. Открыт в 1999 году. Вырабатывается клетками кишечника и дна желудка.
Основные функции:
1. Регуляция энергетического гомеостаза на гипоталамическом уровне
2. Повышение пищевой мотивации
3. Участие в стимулирующем поведении при обучении
4. Контроль принятия решений
5. Модуляция системы вознаграждения
6. Повышение обонятельной чувствительности
7. Влияние на вкусовые предпочтения (пища с высоким содержанием жира)1
Cекреция грелина повышается у пациентов с анорексией и кахексией и снижается у
пациентов с гиперфагией и ожирением.
1. Omar Al Massadi et al. Ghrelin and food reward. Neuropharmacology, 2019, 148, pp.131 - 138. ff10.1016
2. Brindusa Ilinca Mitoiu et al. Impact of Resistance and Endurance Training on Ghrelin and Plasma Leptin Levels in Overweight
and Obese Subjects. Int J Mol Sci. 2024 Jul 24;25(15):8067. doi: 10.3390/ijms25158067

11.

Влияние состава пищи на уровень грелина и
поддержание массы тела после отмены диеты
Дизайн исследования:
Пациенты с ИМТ 25 – 37 кг/м2 без СД 2
Группа 1 – суточная калорийность 1600 ккал для мужчин и
1400 ккал для женщин. Завтрак с высоким содержанием
углеводов.
Группа 1 – суточная калорийность 1600 ккал для мужчин и
1400 ккал для женщин. Завтрак с низким содержанием
углеводов.
Период диеты – 16 недель
Период наблюдения после отмены диеты – 16 недель
Daniela Jakubowicz et al. Meal timing and composition influence ghrelin levels,
appetite scores and weight loss maintenance in overweight and obese adults.
Steroids Volume 77, Issue 4, 10 March 2012, Pages 323-331

12.

Результаты исследования
оценка тяги к еде (по визуально-аналоговой
шкале)
0 неделя
Сладости
Показатели крови
Глюкоза натощак ммоль/л
референт значения 3,3 - 5,5
0 неделя 16 неделя 32 неделя
высокоуглеводная диета
5,2
4,7
4,7
низкоуглеводная диета
5,3
4,7
5,3
Инсулин натощак
референт значения 2,7 - 10,4
высокоуглеводная диета
низкоуглеводная диета
21,7
21,7
12,6
13,9
8,9
23,7
HOMA-IR
референт значения < 2,7
высокоуглеводная диета
низкоуглеводная диета
5
5,1
2,5
2,4
1,6
5,9
Жиры
Углеводы/крахмал
Фаст-фуд
Общая тяга
Daniela Jakubowicz et al. Meal timing and composition influence ghrelin levels,
appetite scores and weight loss maintenance in overweight and obese adults.
Steroids Volume 77, Issue 4, 10 March 2012, Pages 323-331
высокоуглеводная
диета
низкоуглеводная
диета
высокоуглеводная
диета
низкоуглеводная
диета
высокоуглеводная
диета
низкоуглеводная
диета
высокоуглеводная
диета
низкоуглеводная
диета
высокоуглеводная
диета
низкоуглеводная
диета
16 неделя
32 неделя
12,9
9,7
8,4
17,8
15,4
17,1
10,1
9,2
8,1
9,8
11,3
12,3
12,6
8,8
8,2
12,6
15,7
16,6
12,8
9,2
8,5
13,2
15,9
16,6
48,6
37,1
33,2
48,5
58,4
62,7

13.

Результаты исследования (продолжение)
Daniela Jakubowicz et al. Meal timing and composition influence ghrelin levels,
appetite scores and weight loss maintenance in overweight and obese adults.
Steroids Volume 77, Issue 4, 10 March 2012, Pages 323-331

14.

Серотонин и аппетит1
Снижение уровня серотонина в
головном мозге
Увеличение
связывания
транспортера
серотонина (SERT) и
снижение
доступности
серотонина в мозге
+
Большое потребление
жирной пищи
Гиперфагия
Усиление чувства голода
Ожирение
●Снижение терморегуляции
● Повышение уровня
глюкозы в крови
● Повышение уровня
триглицеридов
Большое потребление
жирной пищи
Одним из регуляторов ПП считается эндоканнабиноидная система (ЭКБС). При употреблении вкусной, высококалорийной и богатой жирами пищи в гипоталамусе происходит активация ЭКБС, что оказывает орексигенный эффект,
повышая мотивацию к приему высокоуглеводной и жирной
пищи, при этом сама жирная пища увеличивает доступность полиненасыщенных жирных кислот для биосинтеза
эндоканнабиноидов [6, 25]. Гиперактивация ЭКБС, наблюдаемая при ожирении, может способствовать его дальнейшему прогрессированию как за счет усиления аппетита, так и
за счет нарушения метаболических процессов2
1. K. Conde, at al. Unraveling the serotonin saga: from discovery to weight regulation and beyond - a comprehensive scientific review. Cell Biosci. 2023; 13: 143. doi: 10.1186/s13578-023-01091-7
2. Максим О.В., Салухов В.В. От нарушений пищевого поведения к ожирению: вопросы диагностики и нейроэндокринной регуляции. Consilium Medicum. 2022;24(4):234–241. DOI:
10.26442/20751753.2022.4.201543

15.

Современные исследования
агонистов серотонина
Новое понимание селективных агонистов серотониновых рецепторов в центральной нервной системе,
изученное с помощью WAY163909 на крысах Wistar с ожирением и диабетом
Опубликовано: 25 марта 2023 г.
https://www.mdpi.com/2076-3425/13/4/545

16.

Результаты исследования эффективности нового
агониста серотонина , влияние на массу тела, (2023г)
Снижение массы тела на 5,5% ( p < 0,05)
было зарегистрировано в группе крыс с
диабетом и ожирением и на 2,56% в
контрольной группе с ежедневным
применением WAY-163909 (1 мг/кг) в конце
исследования.
Мыши с ожирением,
принимавшие агонист
серотонина
Мыши с нормальной массой
тела, принимавшие агонист
серотонина
Мыши с ожирением
Мыши с нормальной массой тела
New Insight into Selective Serotonin Receptor Agonists in the Central Nervous System, Studied with WAY163909 in Obese and Diabetic Wistar Rats. Ivaylo
Bogomilov, et al. Department of Pharmacology and Toxicology, Medical University of Sofia, st Zdrave 2, 1000 Sofia, Bulgaria. Brain Sci. 2023, 13(4),
545; https://doi.org/10.3390/brainsci13040545

17.

Результаты исследования эффективности нового
агониста серотонина , влияние на уровень сахара в
крови, (2023г)
Мыши с ожирением,
принимавшие агонист
серотонина
Мыши с нормальной массой
тела, принимавшие агонист
серотонина
Мыши с ожирением
Мыши с нормальной массой тела
Снижение уровня глюкозы в крови с 11,6 до
7,5 ммоль/л ( p < 0,05) было
зарегистрировано в группе крыс с диабетом
и ожирением с ежедневным применением
WAY-163909 (1 мг/кг) в конце исследования
(4 недели). В остальных группах уровень
глюкозы не изменился.
New Insight into Selective Serotonin Receptor Agonists in the Central Nervous System, Studied with WAY163909 in Obese and Diabetic Wistar Rats. Ivaylo
Bogomilov, et al. Department of Pharmacology and Toxicology, Medical University of Sofia, st Zdrave 2, 1000 Sofia, Bulgaria. Brain Sci. 2023, 13(4),
545; https://doi.org/10.3390/brainsci13040545

18.

Результаты исследования эффективности нового
агониста серотонина , влияние на индекс НОМА, (2023г)
Мыши с ожирением,
принимавшие агонист
серотонина
Мыши с нормальной массой
тела, принимавшие агонист
серотонина
Мыши с ожирением
Мыши с нормальной массой тела
Снижение индекса НОМА с 9,43 до 3,53 ( p <
0,05) было зарегистрировано в группе крыс с
диабетом и ожирением с ежедневным
применением WAY-163909 (1 мг/кг) в конце
исследования (4 недели). В остальных
группах индекс НОМА не изменился.
New Insight into Selective Serotonin Receptor Agonists in the Central Nervous System, Studied with WAY163909 in Obese and Diabetic Wistar Rats. Ivaylo
Bogomilov, et al. Department of Pharmacology and Toxicology, Medical University of Sofia, st Zdrave 2, 1000 Sofia, Bulgaria. Brain Sci. 2023, 13(4),
545; https://doi.org/10.3390/brainsci13040545