7. Глюконеогенез - 20-21-1

1. Глюконеогенез. Пентозофосфатный путь превращения глюкозы. Метаболизм гликогена, фруктозы и галактозы. Регуляция уровня глюкозы

крови.
Лекция № 7 для специальности 31.05.01 Лечебное дело
подготовлена доцентом ИФОИТ ТГМУ О. А. Артюковой
2020 – 2021 учебный год

2. Основные вопросы лекции:

Ключевые реакции глюконеогенеза. Аллостерическая регуляция
ферментов гликолиза и глюконеогенеза.
Цикл Кори и глюкозо-аланиновый цикл.
Пентозофосфатный путь превращения глюкозы.
Образование восстановительных эквивалентов и рибозы.
Синтез и распад гликогена.
Ковалентная модификация и аллостерическая регуляция
гликогенфосфорилазы и гликогенсинтазы.
Гликогенозы.
Регуляция уровня глюкозы в крови. Источники глюкозы крови.
Почечный порог для глюкозы, глюкозурия.
Толерантность к глюкозе.

3. Глюконеогенез – это процесс синтеза глюкозы из веществ неуглеводной природы в организме человека

Истинный процесс образования глюкозы в природе – фотосинтез
(преобразование лучистой энергии в синтезе углеводов из СО2 и Н2О).
К фотосинтезу способны растения и организмы,
содержащие хлорофилл (фотоавтотрофы).
Синтез глюкозы в организме гетеротрофов (животных, человека)
возможен из следующих субстратов:
Включение различных субстратов в глюконеогенез зависит
от физиологического состояния организма.

4. Глюконеогенез

Важнейшей функцией глюконеогенеза
является поддержание уровня глюкозы в
крови в период длительного голодания
и интенсивных физических нагрузок.
Процесс активно протекает в печени,
меньше в почках, слизистой ЖКТ.
Активность процесса контролируется
гормонами коры надпочечников
глюкокортикоидами (кортизол)
и гормоном поджелудочной железы
глюкагоном.
Большинство реакций гликолиза и
глюконеогенеза являются обратимыми
и катализируются одними ферментами.
4 реакции глюконеогенеза необратимы!

5. Обходные реакции глюконеогенеза.

1. Пируваткарбоксилаза содержит биотин (витамин Н).
Процесс происходит в митохондриях, требует затраты АТФ.
ПВК превращается в оксалоацетат (ЩУК).
Индукторы: глюкагон, кортизол. Репрессор: инсулин.
Роль положительного аллостерического модулятора фермента
выполняет ацетил-КоА. Накопление ацетил-КоА замедляет
окислительное декарбоксилирование пирувата,
что способствует превращению последнего в глюкозу.

6. Биотин  (витамин Н, витамин B7, кофермент R) 

Биотин
(витамин Н, витамин B7, кофермент R)
водорастворимый витамин группы В.
Кофактор в реакциях глюконеогенеза, обмена жирных кислот и лейцина.
Физиологическая потребность для взрослых — 50 мкг/сутки,
для детей—10-50 мкг/сутки в зависимости от возраста.

7. Обходные реакции глюконеогенеза

2. Фосфоенолпируваткарбоксикиназа находиться в цитоплазме.
Источник энергии: ГТФ. Индуктор: кортизол.
3. Фосфатаза фруктозо-1,6,-бифосфата
4. Фосфатаза глюкозо-6-фосфата
Обще уравнение глюконеогенеза:
2 ПВК + 4АТФ + 2ГТФ + 4Н2О → 1 глюкоза + 4АДФ + 2ГДФ + 6Фн

8. Биологическое значение глюконеогенеза:

Поддержание постоянного уровня глюкозы в крови связано с тем,
что для многих тканей глюкоза является основным (нервная ткань),
а для некоторых единственным (эритроциты) источником энергии.
В условиях длительного голодания (> 24 час) глюконеогенез единственный источник глюкозы крови (синтез 80 - 100 г/сут).
Предупреждает развитие гипогликемии!
Утилизация лактата.
Предупреждает развитие лактатацидоза!
Кратковременный лактатацидоз встречается у здоровых людей при
интенсивной мышечной работе. Компенсируется путем гипервентиляции
легких и ускоренным выведением Н+ (Н2СО3 → СО2 и Н2О).
При некомпенсированном лактатацидозе содержание лактата
в крови увеличивается до 5 ммоль/л (норма - до 2 ммоль/л),
рН крови может составлять 7,25 и менее (норма рН 7,36-7,44).

9. Глюкозо - лактатный цикл (цикл Кори)

Цикл Кори функционирует всегда, обеспечивая:
1) утилизацию лактата, образующегося в
анаэробных условиях (скелетные мышцы и др.),
2) синтез глюкозы в печени и поступление ее в
кровь и органы (в скелетные мышцы и др.).
Карл Фердинанд и Герти Тереза Кори –
лауреаты Нобелевской премии
по физиологии и медицине (1947 г.)

10. Глюкозо - аланиновый цикл.

Этот цикл выполняет две функции:
переносит аминогруппы из скелетных мышц в печень, где они
превращаются в мочевину;
обеспечивает работающие мышцы глюкозой, поступающей с кровью
из печени, где для ее образования используется углеродный скелет аланина.

11. Существенное влияние на скорость глюконеогенеза оказывает этанол (алкоголь). Метаболизм этанола на 90% происходит в печени.

Превращение этанола включает 2 реакции
дегидрирования (НАД+) с образованием
ацетил-КоА и его окисление в ЦТК.
Для окисления 500 г углеводов/сут требуется
такое же количество кофермента НАД+,
как и для окисления 125 г этанола.
В результате катаболизма этанола увеличивается
количество НАДН+Н, что приводит к смещению
лактатдегидрогеназной реакции в сторону
образования лактата, снижению образования ПВК
и замедлению глюконеогенеза. Следствие приема
алкоголя – развитие лактатацидоза (кома!)

12. Пентозофосфатный цикл (шунт) превращения глюкозы (гексозо-монофосфатный путь, ГМФ - путь)

Альтернативный путь окисления глюкозы.
Апотомический распад
(без образования фосфотриоз).
Протекает в 2 стадии без участия О2.
В процесс вступает 6 молекул глюкозы.
Реакции не приводят к синтезу АТФ.
Процесс локализован в цитоплазме клеток:
печени,
молочной железы,
Стадии ПФЦ
коры надпочечников,
эритроцитов,
жировой ткани.
Окислительная
Неокислительная
Приводит к
образованию
НАДФН2
Приводит к
образованию
пентоз

13.   Окислительная стадия ПФЦ состоит из 3-х необратимых реакций и поставляет клеткам 2 основных продукта: НАДФH+Н и пентозы.

Окислительная стадия ПФЦ состоит из 3-х необратимых реакций
и поставляет клеткам 2 основных продукта:
НАДФH+Н и пентозы.
1 реакция.
Фермент глюкозо-6ф-дегидрогеназа
Ингибитор - НАДФН2
Индуктор – инсулин
2 реакция.
Фермент глюконолактонгидратаза.
3 реакция. Фермент
6–фосфоглюконатдегидрогеназа
(декарбоксилирующая)
Индуктор - инсулин
Итог окислительной стадии:
6 С6 → 6 С5 + 6 СО2 + 12 НАДФН+Н

14. Неокислительная стадия ПФЦ – это обратимое взаимопревращение углеводов под действием ферментов трансальдолаз и транскетолаз

(ТДФ, В1)
Осуществляется
перенос 2-х или 3-х углеродных
фрагментов с одного
моносахарида на другой
с образованием в итоге
фруктозы (C6).
Недостаток вит. В1 нарушает
неокислительную стадию
ПФЦ и аэробное окисление
глюкозы в нервной ткани,
что приводит к тяжелому
нервно - психическому
расстройству –
синдрому Вернике – Корсакова
(энцефалопатии).

15. Реакции неокислительной стадии ПФЦ.

Под действием эпимеразы из рибулозо-5-ф может образоваться
другая фосфопентоза – ксилулозо-5-ф.
Рибулозо-5-ф под влиянием изомеразы превращается в рибозо-5-ф.

16. Реакции неокислительной стадии ПФЦ.

Основными реакциями неокислительной стадии пентозофосфатного
цикла являются транскетолазная и трансальдолазная.
Эти реакции катализируют превращение изомерных пентозо-5-фосфатов.
2С5 + 2С5 = 2С7 + 2С3

17. Реакции неокислительной стадии ПФЦ.

Транскетолазная реакция в пентозном цикле встречается дважды,
2-й раз – при образовании фруктозо-6-ф и ГАФ в результате
взаимодействия в ксилулозо-5-ф с эритрозо-4-ф.
2С7 + 2С3 = 2С4 + 2 С6
2С5 +2С4 = 2С6 + 2С3 (С6)

18. Общее уравнение ПФЦ. Значение цикла.

6 глюкозо-6ф + 12НАДФ → 6СО2 + 12НАДФН2 + 5 фруктозо-6ф
5 глюкозо-6ф
Образование
Использование
НАДФН2
Источник водорода в синтезе ЖК и ХС (жировая ткань, печень)
Антиоксидантная защита (глутатионредуктаза, эритроциты)
Обезвреживание токсинов (микросомальное окисление, печень)
Рибозо-5ф
Синтез ДНК, РНК, HSКо-А, НАД, ФАД, АТФ

19. Частью анаболических процессов являются восстановительные синтезы

В этих реакциях синтез вещества сопровождается потреблением
восстановительных эквивалентов, ведущую роль среди которых,
играет НАДФН2 (источник водорода в реакциях).
Примером является важнейшая реакция синтеза холестерина
(печень, кора надпочечников).

20. Примером восстановительного синтеза является синтез жирных кислот и триацилглицеринов (жиров).

21. НАДФН2  используются для защиты от повреждающего действия активными формами кислорода (АФК)

НАДФН2 используются для защиты от повреждающего
действия активными формами кислорода (АФК)
Глутатионпероксидаза обеспечивает разрушение пероксидов жирных кислот
мембран при окислении глутатиона.
Для регенерации окисленного глутатиона в восстановленную форму
используется в качестве донора водорода НАДФН2, который образуется
в реакциях окислительного этапа ПФЦ превращения глюкозы,
первая из которых катализируется глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой
GS-SG + НАДФ-Н2→2G-SH + НАДФ+

22.  В эритроцитах НАДФН+Н используется для защиты от активных форм кислорода (АФК).

В эритроцитах НАДФН+Н используется для защиты
от активных форм кислорода (АФК).
Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы является наиболее
частым дефектом ферментативных систем эритроцита. Врожденный дефект
(энзимопатия) вызывает дефицит НАДФН2 и снижение АОЗ.
Насчитывается ~100 миллионов жителей нашей планеты с недостаточностью
этого фермента. Проявления зависят от степени повреждения фермента:
люди могут испытывать постоянный окислительный стресс, но бывает и
бессимптомное течение.
Некоторые продукты и лекарственные препараты, обладающие
свойствами окислителей (антималярийный препарат примахин)
стимулируют образование АФК. У людей с недостаточностью
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы лечение этими препаратами
может сопровождаться усиленным гемолизом.

23. Фагоцитирующие клетки используют НАДФН2 для получения АФК («респираторный взрыв»).

Активируется НАДФН–оксидаза
2О2 + НАДФН → 2О2- + НАДФ + Н+
Активируется супероксиддисмутаза
2О2- + 2Н+ → Н2О2 + О2
Активируется миелопероксидаза
Н2О2 + Cl- + Н+ → НОCl + Н2О
Н2О2 → О2- + 2ОН* + 2Н+
Молекулы бактериальной клетки
(ДНК, белки, липиды) повреждаются
О2-, Н2О2, гипохлоритом
В результате могут погибать
и сами лейкоциты, и соседние клетки.
Эти процессы характерны для
воспалительной реакции.
Хронический грануломатоз наследственное заболевание,
возникающее при дефиците
НАДФН-оксидазы.
Фагоциты больных не способны
в достаточном количестве
генерировать О2- для разрушения
поглощенных микроорганизмов.

24. Цитохром Р450-зависимые монооксигеназы катализируют превращение веществ  с участием НАДФН и О2.

Цитохром Р450-зависимые монооксигеназы катализируют
превращение веществ с участием НАДФН и О2.
Примеры реакций:
гидроксилирование ароматического кольца играет центральную роль в
обезвреживании гидрофобных ксенобиотиков
(токсины, лекарственные препараты)

25. ПФЦ обеспечивает анаболизм и деление клеток.

Велико значение ПФЦ как поставщика рибозы-5-фосфата,
необходимого для построения:
макроэргов (АТФ, ГТФ),
нуклеиновых кислот (РНК, ДНК),
коферментов (ФМН, ФАД, НАД, КоА).
ПФЦ обеспечивает реакции анаболизма.
В связи с этим у новорожденных и детей
первых лет жизни высокая потребность в глюкозе
и активность ПФЦ больше, чем у взрослых.

26. Гликоген - основной резервный полисахарид в клетках животных и человека 

Гликоген - основной резервный полисахарид в клетках
животных и человека
Гликоген представляет собой разветвленный гомополисахарид.
Остатки глюкозы соединены в линейных участках а-1,4-гликозидными связями,
а в местах разветвления - связями α-1,6.
Точки ветвления встречаются через каждые 8-10 остатков глюкозы.
Большое количество концевых мономеров способствует работе ферментов,
отщепляющих или присоединяющих мономеры.
Гранулы гликогена плохо растворимы в воде и не влияют на осмотическое
давление в клетке. Это обстоятельство объясняет, почему в клетке
депонируется гликоген, а не свободная глюкоза.

27. Биосинтез гликогена (гликогеногенез).

Гликоген синтезируется в период пищеварения (1-2 час. после приема пищи)
в основном в клетках печени и в мышцах.
Процесс требует затрат энергии (АТФ и УТФ).
Непосредственно синтез гликогена осуществляют ферменты:
Фосфоглюкомутаза превращает глюкозо-6-ф в глюкозо-1-ф.
Глюкозо-1-ф-уридилтрансфераза осуществляет ключевую реакцию.
УТФ играет важную роль в качестве источника энергии и активатора
субстратов метаболических реакций. Реакции необратима.

28. Биосинтез гликогена (гликогеногенез)

Гликогенсинтаза образует
α-1,4-гликозидные связи
и удлиняет гликогеновую
цепочку, присоединяя
глюкозу к праймеру
(«затравка») гликогена.
Амило-α-1,4-α-1,6гликозилтрансфераза
(гликогенветвящий фермент) –
переносит фрагмент длиной
в 6 остатков глюкозы
на соседнюю цепь
с образованием
α-1,6-гликозидной связи.

29. Нарушения биосинтеза гликогена.

Врожденные нарушения синтеза
ферментов гликогеногенеза (энзимопатии)
приводят к снижению/отсутствию
образования гликогена (агликогенозы).
Симптомы агликогенозов у новорожденных:
гипогликемия, судороги, потеря сознания,
отставание детей в умственном и
физическом развитии.
Прогноз неблагоприятный!
Синтез гликогена у взрослого человека
снижается при
- голодании,
- сахарном диабете (дефицит инсулина).

30. Мобилизация гликогена (гликогенолиз)

Резервы гликогена используются по-разному
в зависимости от функциональных особенностей клетки.
Гликоген печени расщепляется в интервалах
между приемами пищи. Через 12-18 часов голодания
запасы гликогена в печени значительно снижаются,
через 24 часа полностью истощаются.
В мышцах количество гликогена снижается при
физической нагрузке (длительной и/или напряженной)
Уровень глюкозы крови поддерживает только печень,
в которой имеется глюкозо-6-фосфатаза.
Образуемая в гепатоцитах свободная глюкоза
выходит через плазматическую мембрану в кровь.
Остальные органы используют гликоген
только для собственных нужд.

31. В гликогенолизе участвуют ферменты:

Гликогенфосфорилаза расщепляет
α-1,4-гликозидные связи
с образованием
глюкозо-1-фосфата.
Олигосахаридтрансфераза
переносит фрагмент
из 3 остатков глюкозы
на другую цепь.
α-1,6-глюкозидаза
(деветвящий фермент) –
гидролизует
α-1,6-гликозидную связь.
Фосфатаза печени обеспечивает
поступление глюкозы в кровь.

32. Гликогеновые болезни (гликогенозы) – наследственные заболевания, обусловленные дефектом ферментов, участвующих в распаде

гликогена.
Энзимопатии выявляются в первые месяцы жизни.
Симптомы гликогенозов являются следствием накопления
гликогена, а также нарушения образования из гликогена глюкозы.
Для гликогенозов характерно: гепатоспленомегалия (увеличение печени
и селезенки), гипотония мышц, задержка роста, гипертрофия миокарда,
мышечная слабость, развитие неврологической симптоматики.
Резкое падение содержания глюкозы в крови может привести к
судорогам и коме. Прогноз неблагоприятный.

33. Синтез и распад гликогена исключают друг друга.

В одной клетке не могут идти одновременно синтез и распад гликогена.
Это противоположные процессы с совершенно с разными задачами.
Одновременное протекание этих процессов невозможно
(бесполезная растрата АТФ)!
Активность ключевых ферментов метаболизма гликогена
(гликогенфосфорилазы и гликогенсинтазы) изменяется
в зависимости наличия в составе фермента Н3РО4 .
Они активны либо в фосфорилированной форме,
либо в дефосфорилированной форме.

34. Регуляция метаболизма гликогена.

Процессы биосинтеза и распада гликогена согласованы
с потребностями организма в глюкозе.
Изменение направления процессов в метаболизме
гликогена обеспечивают регуляторные механизмы
(гормоны):
Орган
Синтез
гликогена
Мобилизация
гликогена
Печень
Инсулин
Глюкагон
Адреналин
Мышцы
Инсулин
Адреналин
При действии гормонов на клетку происходит активация
разных ферментов через разные системы передачи
гормонального сигнала в клетку, которые приводят к
каскадному регулированию процессов.

35.  Регуляция метаболизма гликогена в печени.

Регуляция метаболизма гликогена в печени.
В период пищеварения концентрация глюкозы в крови повышается до
10 - 12 ммоль/л и это является сигналом для синтеза и секреции инсулина.
Под влиянием инсулина происходит:
ускорение транспорта глюкозы в клетки инсулинозависимых тканей (ГЛЮТ-4);
активация фосфодиэстеразы и снижение ц-АМФ в клетке;
активация фосфопротеинфосфатазы, которая дефосфорилирует
гликогенсинтазу и переводит ее в активное состояние.
дефосфорилирование гликогенфосфорилазы, напротив, приводит к ее
инактивации;
индукция синтеза глюкокиназы, ускорение фосфорилирования глюкозы.
Все эти свойства инсулина приводят к повышению скорости синтеза гликогена!

36. Регуляция метаболизма гликогена в печени.

В постабсорбтивном периоде
(голодании) инсулин-глюкагоновый
индекс снижается и решающим
является влияние глюкагона, который
синтезируется в ответ на снижение
концентрации глюкозы в крови и
стимулирует распад гликогена в печени.
Механизм действия глюкагона
заключается в том, что он «запускает»
аденилатциклазный каскад реакций,
приводящий к активации
гликогенфосфорилазы и
ингибированию гликогенсинтазы.

37. Каскадный механизм мобилизации гликогена в печени

При передаче гормонального
сигнала через
внутриклеточные посредники
происходит значительное его
усиление, поэтому активация
фосфорилазы гликогена при
участии системы передачи
сигнала в клетку печени
позволяет быстро получить
большое количество
глюкозы из гликогена.
Роль каскада:
Регулирует метаболизм
гликогена и повышает
уровень глюкозы в крови.

38. Каскадный механизм мобилизации гликогена в мышцах

В мышцах нет рецепторов
глюкагона, и распад гликогена
стимулируется главным
образом Са2+ и адреналином,
сходно с тем, как это
происходит в печени.
Каскадный механизм
обеспечивает энергетическим
материалом интенсивную
работу мышц в условиях
стресса, например при
бегстве от опасности.
100 г гликогена могут
обеспечить бег в течение
15 мин.

39. Метаболизм моносахаридов. Обмен галактозы.

Галактоза образуется в кишечнике
в результате гидролиза лактозы.
Превращение галактозы в глюкозу
происходит в печени.
Галактокиназа (1) фосфорилирует галактозу.
Галактозо-1ф-уридилтрансфераза(2)
замещает галактозой
остаток глюкозы в УДФ-глюкозе с
образованием УДФ-галактозы.
Эпимераза катализирует эпимеризацию.

40. Галактоземия - энзимопатия, вызванная недостаточностью галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы.

Проявляется рано и опасна для детей (материнское молоко содержит лактозу!)
Симптомы: рвота, диарея, дегидратация, уменьшение массы тела,
желтуха, галактоземия и гипогликемия.
В тканях глаза галактоза восстанавливается с образованием галактитола (спирта).
Галактитол накапливается в стекловидном теле и связывает воду;
гидратация хрусталика приводит к развитию катаракты.
Накопление галактозо-1-ф оказывает
токсическое действие на гепатоциты.
Возникают гепатомегалия,
жировая дистрофия печени.
Коррекция нарушений метаболизма:
удалении галактозы (молока) из рациона!

41. Метаболизм фруктозы.

Значительное количество фруктозы,
образующееся при расщеплении сахарозы,
превращается в глюкозу в клетках кишечника.
Часть фруктозы поступает в печень.
В катаболизме фруктозы участвуют ферменты:
1. Фруктокиназа (1).
Содержится в печени, почках, кишечнике.
Инсулин не влияет на ее активность.
2. Альдолаза В (2) печени, расщепляет
фруктозо-1-ф до глицеральдегида и ДАФ.
Причиной нарушения метаболизма
фруктозы является дефект ферментов!
Недостаточность фруктокиназы клинически не проявляется (фруктозурия).
Наследственная непереносимость фруктозы, возникающая при генетически
обусловленном дефекте альдолазы В проявляется, когда в рацион добавляют
фрукты, сахарозу (непереносимость фруктозы).

42. На уровень глюкозы крови влияют механизмы поступления и выведения глюкозы из кровотока.

Пути поступления глюкозы в кровь
Абсортивный период
Глюкоза пищи
Постабсортивный период
Гликогенолиз, глюконеогенез в печени
Снижение концентрации глюкозы в крови
приводит к развитию гипогликемии.
Избыток глюкозы в крови после приема
углеводной пищи, снижение потребления
глюкозы органами и тканями, усиление
ее образования в печени приводит
к развитию гипергликемии.
Когда гипергликемия превышает
концентрационный почечный порог
(9-10 ммоль/л) возникает глюкозурия
(наличие глюкозы моче).

43. Роль гормонов в регуляции уровня глюкозы крови

Инсулин
Глюкоза
крови
Влияние на метаболизм глюкозы
Инсулин:
транспорт глюкозы в клетки (ГЛЮТ-4),
активация синтез гликогена,
активация ПФЦ,
активация гликолиза и цикла Кребса.
«Контринсулярные гормоны»
Глюкагон
Адреналин
Кортизол
Тироксин
АКТГ
СТГ
Пролактин
Влияние на метаболизм глюкозы
Адреналин:
гликогенолиз в мышцах, печени.
Глюкагон:
активация гликогенолиза в печени,
стимуляция глюконеогенеза.
Кортизол:
усиление глюконеогенеза

44. Изменение концентрации глюкозы в крови

Гипогликемия
Гипергликемия
Глюкоза
крови
3,5 – 5,5 ммоль/л
> 10 ммоль/л
глюкозурия
< 2,7 ммоль/л
> 22 ммоль/л
Гипогликемическая
кома
Гипергликемическая
кома

45. Гипергликемия чаще всего является патологическим состоянием, связанным с гормональным нарушением регуляции содержания глюкозы в

крови.
Причины развития
гипергликемии
Физиологические
Алиментарный фактор,
стресс
Патологические
Недостаток инсулина
(сахарный диабет),
гипертиреоз, гиперкортицизм

46. Гипоглюкоземия значительно более опасна для человека, чем гипергликемия.

Причины развития
гипогликемии
Физиологические
Голодание,
физическая нагрузка
Патологические
Ферментопатии,
избыток инсулина,
поражения печени, почек
Снижение содержания глюкозы в крови приводит к нарушению
энергообеспечения ЦНС, в результате чего возможны потеря
сознания (гипогликемическая кома), судороги, что может привести
к летальному исходу. У здорового человека гипогликемические
состояния возникают редко и носят временный характер.

47. Оценка толерантности организма к глюкозе. Метод «сахарной нагрузки».

Обследуемый принимает натощак
раствор глюкозы из расчёта:
1 г /кг массы («сахарная нагрузка»)
Концентрацию глюкозы в крови
измеряют в течение 2-3 час. с
интервалом в 30 мин.
Результаты представлены
в виде графика:
2 — норма
1 — нарушение толерантности
(недостаточность инсулина

48. Благодарю за внимание

Благодарю за внимание!
Благодарю
за
внимание