Непольза и вред антидепрессантов

1.

(Не)польза и вред
антидепрессантов
Владимир Алипов, врач, нейробиолог

2.

КРИТИКОВАТЬ НУЖНО!
Язва вызывается H. pylori и может лечиться
Резекция
как метод
консервативно.желудка/ваготомия,
Резекция желудка инвалидизирует
лечения язвы желудка
пациента.
Гормональная
заместительная
Заместительная гормональная
терапия терапия
женщин в
менопаузе
повышает
риск онкологии и смертность
женщинам
в менопаузе
Антиаритмики
1С класса 1С-класса
после инфаркта
Использование антиаритмиков
у пациентов
после
инфаркта миокарда повышает смертность
миокарда
Катетеризация
лёгочнойувеличивается
артерии
После проведения процедуры
количество побочных эффектов и смертность
Почти половина медицинских практик, которые считаются
«золотым стандартом» затем оказываются неэффективными или
даже опасными, этот феномен получил название «Medical
reversal»
Prasad V, Cifu A. Medical reversal: why we must raise the bar before adopting new
technologies. Yale J Biol Med. 2011 Dec;84(4):471-8.
Необходимо очень тщательно оценивать
эффективность и безопасность новых
лекарственных препаратов!

3.

МИФОЛОГИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ
Депрессия вызывается дисбалансом
моноаминов (серотонина, дофамина,
норадреналина)
АДы влияют на патогенез депрессии
АДы являются эффективными и снижают
риск суицидов
АДы являются безопасными и не вызывают
зависимости и абстиненции
Приём АДов улучшает качество жизни
пациентов с депрессией и снижают риск
рецидивов

4.

СЕРОТОНИНОВАЯ ТЕОРИЯ ДЕПРЕССИИ
Эффекты АД возникают лишь спустя недели приёма
Приём АД здоровыми людьми не улучшает настроение
Тианептин («Коаксил») - повышает обратный нейрональный захват
серотонина, т.е. снижает его количество в синапсе
«Несколько лет своей карьеры я посвятил изучению метаболизма серотонина
в головном мозге. Я никогда не встречал убедительных доказательств, что
любое психиатрическое заболевание – включая депрессию – связано с
дефицитом серотонина в мозге» Дэвид Бёрнс
Moncrieff, J., Cooper, R.E., Stockmann, T. et al. The serotonin theory of
depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry 28,
3243–3256 (2023).

5.

ВСЁ ДЕЛО В BDNF И НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТИ?
У трансгенных мышей без BDNF не развивалось депрессивных
симптомов (Castren, 2014; Björkholm, 2016)
Полиморфизм гена Val66Met не повышает риск развития
депрессии у людей
Не показано, каким образом АД повышают уровень BDNF в
мозгу
Уровень BDNF в крови повышается и на ЭСТ, и при
неинвазивных методах стимуляции, и при психотерапии, и при
физической активности (Kishi, 2018; Claudino, 2020; Pelosof,
2023; Wang, 2023; Szuhany, 2015; Zhou, 2022)
В большом количестве исследований не удалось
продемонстрировать, что АД повышают уровень BDNF в крови
(Başterzi, 2008; Matrisciano, 2009; Mosiołek, 2021)
В одном исследовании было показано, что пароксетин снижает
уровень BDNF в крови на 12% (Hellweg, 2008)
Уровень BDNF не коррелирует с выздоровлением и симптомами
депрессии (Molendijk, 2013; Meshkat, 2022)
Эсциталопрам НЕ повышает эспрессию мРНК BDNF и уровень
BDNF в крови у здоровых людей (Knorr, 2016)
Нет доказанной связи между снижением
серотонина, BDNF и развитием
депрессии. АДы не лечат «биохимический
дисбаланс» в мозге.
При этом АДы, в свою очередь,
вызывают биохимический дисбаланс в
системе серотонина!

6.

МИФОЛОГИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ
НЕТ
НЕТ
Депрессия вызывается дисбалансом
моноаминов (серотонина, дофамина,
норадреналина)
АДы влияют на патогенез депрессии
АДы являются эффективными и снижают
риск суицидов
АДы являются безопасными и не вызывают
зависимости и абстиненции
Приём АДов улучшает качество жизни
пациентов с депрессией и снижают риск
рецидивов

7.

ЧТО ДАЛЬШЕ?
«Парацетамол помогает от
головной боли, но мы же не
говорим, что головная боль
возникает от недостатка
парацетамола!» (с)
Антидепрессанты работают!

8.

ПЛАЦЕБО И ОБЕЗБОЛИВАНИЕ

9.

ЗАЧЕМ НУЖЕН ПЛАЦЕБО КОНТРОЛЬ?
Откуда в группе плацебо снижение давления??

10.

THE EMPEROR’S NEW DRUG
Первый мета-анализ по
опубликованным работам (Kirsch 1998)
Под давлением критиков мета-анализ
был повторен с другим набором
исследований с тем же результатом
(Kirsch 2002), в том числе по
неопубликованным данным FDA
Результаты были подтверждены
множеством последующих работ (NICE
2004,, Turner 2008, Kirsch 2008, Fournier
2010, Fountoulakis 2011)
82% эффекта АД воспроизводилось в
группе плацебо

11.

КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Статистическая значимость =/= клиническая
значимость
Клиническая значимость определяется разницей
не менее 3-х пунктов по Гамильтоновской шкале
депрессии (National Institute for Health and Care
Excellence (NICE)).
Разброс баллов по шкале от 0 до 53
Разницу в 6 баллов можно получить просто
наладив режим сна
Разница между плацебо и АД была в среднем
1,8 баллов

12.

ЗНАЧИТ ЛИ ЭТО ЧТО-ТО ДЛЯ ПАЦИЕНТА И
ВРАЧА?
Сравнение показателей HAM-D и CGI-I показало,
что разница в 3 пункта по HAM-D соответствует
значению «никаких изменений» по шкале CGI-I
Т.е. с клинической точки зрения, ни пациент, ни
врач не смогут заметить разницу между АД и
плацебо
Чтобы соответствовать значению «минимальные
изменения» по шкале CGI-I, изменения в HAM-D
должны быть не менее 7 пунктов (d = 0,875), что не
достигается даже у пациентов с тяжелой
депрессией (Moncrieff, 2015)
В 2018 году FDA провела анализ работ с 1979 по
2016 год (73,178 пациентов) и получила разницу
между АДами и плацебо в те же самые 1,8 пункта
(Stone, 2018)
Приём антидепрессантов не
имеет клинически значимого
эффекта по сравнению с
плацебо!

13.

МЕТА-АНАЛИЗ CIPRIANI et al. 2018

14.

РЕАНАЛИЗ ДАННЫХ CIPRIANI et al. 2018
Munkholm K, Paludan-Müller AS, Boesen K. Considering the
methodological limitations in the evidence base of
antidepressants for depression: a reanalysis of a network
meta-analysis. BMJ Open. 2019 Jun 27;9(6):e024886. doi:
10.1136/bmjopen-2018-024886.
Анализ Cipriani et al. НЕ соответствовал рекомендациям
Кокрейновского содружества в пользу завышения
эффекта АДов
Кокрейновское head-to-head сравнение вортиоксетина с
другими АДами показало, что он менее эффективен, чем
дулоксетин, но также эффективен, как венлафаксин
(Koesters, 2017), тогда как у Cipriani et al. анализ тех же 8ми исследований показал, что вортиоксетин эффективнее
всех других АДов (???)
Общий вывод: «The evidence does not support definitive
conclusions regarding the benefits of antidepressants for
depression in adults. It is unclear whether
antidepressants are more efficacious than placebo.»
Declaration of interests
ACi is supported by the National Institute for Health
Research (NIHR) Oxford Cognitive Health Clinical
Research Facility. TAF has received lecture fees from Eli
Lilly, Janssen, Meiji, Mitsubishi-Tanabe, Merck Sharp &
Dohme, and Pfizer; consultancy fees from Takeda
Science Foundation; and research support from
Mochida and Mitsubishi-Tanabe. SL has received
honoraria for consulting from LB Pharma, Lundbeck,
Otsuka, TEVA, Geodon Richter, Recordati, LTS Lohmann,
and Boehringer Ingelheim; and for lectures from
Janssen, Lilly, Lundbeck, Otsuka, SanofiAventis, and
Servier. NT has received lecture fees from Otsuka and
Meiji. YH has received lecture fees from Yoshitomi. JRG
is an NIHR Senior Investigator. All other authors declare
no competing interests.

15.

ПУБЛИКАЦИОННЫЙ БАЙЕС
Фармкомпании публикуют не все результаты своих
исследований
Первичный анализ выявил, что из общего числа
проведенных исследований только в 43% была
статистическая разница между АД и плацебо (Kirsch,
2014)
В другом анализе было выявлено, что лишь в 51%
(Turner, 2008)
FDA само провело анализ исследований, использованных
для одобрения АД в период с 1983 по 2008, и выявило,
что из исследований в США успешными были лишь 55%,
а исследования из других стран и того меньше - 43%
(Khin, 2011)
Для одобрения препарата в США требуется получить два
успешных исследования, не важно, сколько
исследований было проведено всего
Ghost-writing!!

16.

ПУБЛИКАЦИОННЫЙ БАЙЕС
Средний размер эффекта:
0,33-0,37
Средний размер эффекта: 0,15
Cipriani et al. использовали лишь
небольшую часть не
опубликованных исследований, что
приводило к завышению разницы
между АД и плацебо!
Ioannidis JP. Effectiveness of antidepressants: an
evidence myth constructed from a thousand
randomized trials? Philos Ethics Humanit Med
2008;3:14 10.1186/1747-5341-3-14
Неопубликованные исследования
Опубликованные исследования

17.

PLACEBO-RUN-IN
Нет
Набор пациентов
Включаем в
исследование
Есть ответ?
Даём плацебо
Таким образом, дизайн изначально
предполагает исключение людей,
которые будут отвечать на плацебо и
значительно завышает эффективность
препарата!
Да
Исключаем из
исследования
При этом, пациенты, ранее получавшие
АДы всегда включаются в
исследования, что приводит к тому, что:
- они имеют меньше побочных
эффектов
- если они попадают в группу плацебо,
то они заведомо будут иметь больше
побочных эффектов
- они могут начать испытывать синдром
отмены в момент placebo-run-in и
почувствуют облегчение симптомов,
когда получат препарат

18.

Синдром отмены vs Абстиненция
Антидепрессанты
Алкоголь
• Головокружение
• Головокружение
• Головная боль
• Тревога
• Ажитация
• Ажитация
• Тревога
• Тремор
• Тремор
• Парестезии
• Парестезия
• Бессонница
• Бессонница
• Тошнота
• Тошнота, диарея
• Галлюцинации/психоз
• Деперсонализация/дереализация
• Судороги
• Галлюцинации/психоз
• Спутанное сознание
• Сниженное настроение

19.

АД вызывают физическую зависимость
«„Паксил“ – это лекарство, в связи с которым
ВОЗ получила самое большое количество
сообщений о синдроме отмены. Больше, чем
в связи с любым другим лекарством когдалибо прежде» (с) психиатр Дэвид Хили, Allder M
(2004) «Selling Sickness», Newsworld Reportage «The Nature of Things».
CBC.
Термин «синдром отмены СИОЗС» был
введен в 1996 году после конференции,
спонсируемой Eli Lilly.

20.

АД вызывают физическую зависимость
Риск развития синдрома отмены составляет от 4 до
66%
Вероятность развития синдрома отмены зависит от
времени приёма для всех препаратов и от дозировки
для некоторых (Horowitz, 2023)
Большинство рандомизированных исследований
длятся всего несколько недель, тогда как
большинство пациентов принимают АДы месяцы
или даже годы, что занижает частоту синдрома
отмены
В 2015 авторы систематического обзора
рекомендовали внести АДы в список препаратов,
потенциально вызывающих зависимость, наравне с
бензодиазепинами
Анализ 2019 года показал, что средняя
распространенность синдрома отмены достигает
46% и его в значительном проценте случаев
превышает несколько недель (Davies, 2019)
Синдром отмены во многом похож на рецидив
депрессии и может интерпретироваться так
пациентом и его лечащим врачом, что
фактически вынуждает пациента принимать АДы
пожизненно

21.

Маленькая история Пароксетина («Паксил»)
Пароксетин («Паксил») хорошо переносится и
эффективен у подростков (Keller 2001) Journal of the
American Academy of Child and Adolescent Psychiatry
С момента его одобрения в США и Европе резко
растет частота суицидов среди подростков (Moore
2010)
В ходе проверки FDA в 2005 отозвала разрешение на
использование пароксетина у подростков
В 2012 году фармкомпания GlaxoSmithKline (GSK)
была вынуждена заплатить штраф в $3 миллиарда
за сокрытие данных о безопасности паркосетина
Повторный анализ данных исследования Keller
показал, что как пароксетин, так и имипрамин не
эффективнее плацебо, но значительно повышают
риск суицидов, нарушений поведения, проблем с
сердечно-сосудистой системой и других серьезных
побочных эффектов (Le Noury 2015)
Существует недостаточно полная
представленность данных о попытках
суицида в клинических исследованиях.
Иногда они вообще не кодируются отдельно,
а просто включаются в группу «симптомы
депрессии»

22.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ И РИСК СУИЦИДА
Есть публикационный байес в сторону исследований, которые утверждают,
что риск суицида при приёме АДов не выше, чем на плацебо, публикации,
показывающие обратное, реже допускают к публикации, независимо от
качества (Plöderl, 2023)
В 2003 году FDA выпустило предупреждение (black box) о необходимости
указывать информацию о повышенном в 2 раза риске суицида у пациентов
младше 25-ти лет
В большинстве РКИ дизайн предполагает исключение из исследования тех, у
кого до этого было попытки суицида (Simon, 2018; Fazel, 2020)
Крупные мета-анализы и популяционные исследования подтверждают
наличие повышенного риска суицида и суицидальных наклонностей у
пациентов младше 25-ти лет, получающих антидепрессанты (Lagerberg,
2023)
В 2018 году Khan et al. опубликовали работу, в которой показывал снижение
риска суицида при приёме антидепрессантов
Однако, ре-анализ их данных выявил серьезные ошибки, после пересмотра
которых, было получено, что в РКИ АДы в 2,5 раза увеличивают риск суицида
(Hengartner, 2019)
Антидепрессанты повышают риск суицида, даже у здоровых людей (Andreas,
2021)

23.

ВЫВОДЫ
Нет доказанного механизма действия антидепрессантов
Лекарственный эффект АДов является по сути эффектом активного
плацебо
При этом АДы имеют значительный риск возникновения зависимости и
побочных эффектов, наравне с бензодиазепинами
Непонятным и требующим особого внимания, является возможное
повышение риска суицида на АДах
Преобладание АДов в клинической практике тормозит разработку новых
лекарственных средств, которые бы действовали на новые мишени
депрессии