Биохимия печени. Биотрансформация ксенобиотиков

1.

БИОХИМИЯ ПЕЧЕНИ.
БИОТРАНСФОРМАЦИЯ
КСЕНОБИОТИКОВ.

2. Функции печени

• Регуляторно-гомеостатическая
• Желчеобразовательная
• Экскреторная
• Депонирующая
• Антитоксическая

3.

Важнейшие функции печени:
1.Регуляторно-гомеостатическая – представляет
процессы, которые преимущественно или
исключительно происходят в печени и служат
для поддержания постоянства химического
состава крови.
Например: синтез белков крови, ацетоновых тел,
мочевины, холестерина, глюконеогенез.

4.

22. Желчеобразовательная функция – образование
желчи и входящих в нее элементов: желчных кислот и
желчных пигментов, источником которых является гем
гемоглобина и серосодержащие аминокислоты.
3. Экскреторная функция – выделение в составе желчи
ряда
гидрофобных
метаболитов,
продуктов
обезвреживания токсинов и лекарственных веществ.

5.

4. Депонирование – в печени создается запас углеводов в
форме гликогена для нужд всего организма.
Происходит также накопление железа, меди, цинка,
марганца, молибдена.
5.
Антитоксическая
функция
–
представляет
исключительную функцию печени, связанную с
обезвреживанием всех эндогенных и экзогенных
соединений, обладающих повреждающим действием.

6. Роль печени в обменных процессах

Роль печени в обмене
углеводов
• Синтез и распад
гликогена.
• Глюконеогенез.
• ПФП.
• Изомеризация
углеводов.
• Цикл Кори.
Роль печени в обмене липидов
• Синтез ЖК.
• Синтез кетоновых тел.
• Синтез ТАГ из углеводов.
• Синтез ХС.
• Синтез ФЛ.
• Образование ЛПОНП и ЛПВП.

7. Роль печени в обмене белков и аминокислот

Окончательное обезвреживание аммиака
(орнитиновый цикл).
Синтез заменимых аминокислот.
Трансаминирование и трансдезаминирование.
Синтез белков плазмы крови.
Участие в синтезе креатина.
Глюкозо-аланиновый цикл.

8.

МЕТАБОЛИЗМ ГЕМА
Гемоглобин

9.

Гем-оксигеназа
гем-оксигеназа
Гемоглобин + НАДФН2 + О2
→
+ НАДФ+ + СО
Вердоглобин
Желчные пигменты первоначально образуются в
клетках ретикуло-эндотелиальной системы.

10.

ОБРАЗОВАНИЕ БИЛИРУБИНА

11.

12.

Обезвреживание билирубина в печени

13.

Общий билирубин крови
Билирубин-протеин
Билирубин-глюкуронид
-непрямой
-несвязанный
-неконъюгированный
-прямой
-связанный
-конъюгированный
-сывороточный
-печеночный
-гемобилирубин
-холебилирубин

14.

Превращение билирубина в кишечнике

15. Желчные пигменты крови, мочи и кала

Кровь
Общий билирубин
(до 21.5 мкмоль/л)
Непрямой билирубин
(75% от общего)
Прямой билирубин
(25% от общего)
Отношение ди-/моно4:1
Моча
Кал
Стеркобили- Стеркобилиноген
ноген
-
-
-
-
-
-

16.

Нарушения обмена желчных пигментов.
Желтухи

17.

Желтухи
Надпеченочная
Подпеченочная
Гемолитическая.
Обтурационная.
Печеночная
Паренхиматозная.

18. Биохимические показатели желтух

Биохимические
параметры
Т
и
п
ж
е л
т
у
х
и
Надпеченочная
Печеночная
Подпеченочная
Непрямой билирубин
Повышен
Повышен
В норме
Прямой билирубин
В норме
Повышен
Повышен
Отношение ди-/моно-
В норме
Снижено
В норме
Стеркобилиноген
в кале
Повышен
Следы или
отсутствует
Отсутствует
Мезобилиноген
в моче
Присутствует только
в тяжелых случаях
Как правило
присутствует
Отсутствует
Аланинаминотрансфераза в крови
В норме
Повышена
В норме
Щелочная фосфатаза
в крови
В норме
Повышена
Повышена
Глюкуронилтрансфераза печени
В норме
Снижена
В норме

19.

Биотрансформация - это комплекс процессов,
обеспечивающих антитоксическую функцию
печени.
Антитоксическая функция печени - это
обезвреживание эндогенных токсических
соединений и ксенобиотиков.

20.

Ксенобиотики - вещества, поступающие из окружающей среды
и не используемые организмом для образования энергии или
построения тканей.
1) Индустриальные ксенобиотики: сильные кислоты и основания,
диоксины, оксиды азота, монооксид углерода, аммиак, цианиды,
ароматические углеводороды, сильные окисляющие агенты
2) Пищевые ксенобиотики: биологически активные амины, алкоголь,
кофеин,
нитраты,
тяжелые
металлы,
остаточные
пестициды,
бактериальные токсины, гормоны
3) Косметические ксенобиотики и вещества бытовой
химии: некоторые токсичные вещества в кремах, духах, помадах и т.д.
4) Ксенобиотики сигаретного дыма: никотин, тяжелые металлы,
монооксид углерода, полициклические гидрокарбонаты
5) Медицинские ксенобиотики: большинство лекарств, особенно
при их передозировке

21.

Ксенобиотики, поступившие в организм, проходят
следующие превращения:
всасывание
связывание с белками и транспорт кровью
взаимодействие с рецепторами
распределение в тканях
метаболизм (биотрансформация) и выведение из организма
Выведение ксенобиотиков:
• прямая экскреция
• метаболическая трансформация.

22.

Помимо этого выведение токсинов и их метаболитов возможно с
выдыхаемым воздухом, потом, слюной, молоком.

23.

Эндогенные токсины - образующиеся
соединения, обладающие при высокой
токсическим эффектом:
в организме
концентрации
•Все соединения, обладающие биологической активностью
(гормоны, биогенные амины, нейромедиаторы, витамины);
•Продукты гниения белков (индол, скатол, фенол, крезол);
•Продукты автолизиса клеток (ВНиСММ и олигопептиды);
•Естественные продукты обмена, требующие детоксикации
(билирубин, аммиак);

24.

ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ТОКСИЧЕСКОГО
ДЕЙСТВИЯ КСЕНОБИОТИКОВ
БЫСТРЫЕ
МЕДЛЕННЫЕ
-Ингибирование ферментов
-мутагенное действие
- блокирование рецепторов,
гормонов, кофакторов
- тератогенный эффект
-денатурация белков
-туморогенный эффект

25.

Биотрансформация –
процесс, состоящий из 2 фаз:
1фаза:
Несинтетическаяпрямое
метаболическое
превращение с образованием конечных продуктов или в
дальнейшем подвергающихся коньюгации продуктов, в
структуру вещества вводятся полярные группировки.
Реакции:
-окисления
-восстановления
-гидролиза.
2фаза: Синтетическая или конъюгации – связывание
ксенобиотика или др. соединений с определенными
конъюгатами.

26.

1 фаза БИОТРАНСФОРМАЦИИПрямое метаболическое
преобразование обезвреживаемого
вещества:
• Микросомальные процессы
(монооксигеназная цепь и редуктазная цепь)
• Внемикросомальные процессы (реакции
окисления, восстановления, гидролиза в цитоплазме,
лизосомах, пероксисомах и др. органеллах клетки).

27.

Монооксигеназная цепь дыхательная цепь
Монооксигеназная цепь состоит из ФП I (флавопротеин I, цитохром Р450 редуктаза), который в качестве источника атомов водорода использует
восстановленный НАДФН2, и цитохрома Р450.
ФП I содержит 2 простетических группы ФАД и ФМН.
Цитохром Р450 – ключевой фермент, содержит простетическую группу гем,
имеет участки связывания ксенобиотика RH и кислорода. Цит. Р450
осуществляет реакцию гидроксилирования ксенобиотика, превращая его в
более гидрофильное состояние ROH.

28.

Редуктазная цепь дыхательная цепь
Редуктазная цепь состоит из ФП II (флавопротеин II, цитохром
В 5 -редуктаза), который в качестве источника атомов водорода
использует восстановленный НАДН2, и цитохрома В 5.
ФП II содержит простетическую группу ФАД.
Цитохром b5 может быть донором электронов (e) для цитохрома
Р450

29. Значение 1 фазы биотрансформации

• В результате этого превращения гидрофобные
ксенобиотики приобретают полярность,
растворимость, легче выводятся из организма.
• Для метаболизма некоторых ксенобиотиков
хватает только первой фазы при их
обезвреживании, но некоторые проходят на
вторую фазу.

30. 2я ФАЗА БИОТРАНСФОРМАЦИИ - КОНЪЮГАЦИИ

2я ФАЗА БИОТРАНСФОРМАЦИИ КОНЪЮГАЦИИ
• На этом этапе происходит усиление гидрофильности
ксенобиотиков за счет присоединения эндогенных
полярных группировок. Работают ферменты
ТРАНСФЕРАЗЫ, и в ряде реакций тратится энергия
(метильная, сульфатная, глюкуронидная, ацетильная).
• Ксенобиотики после этого этапа полностью теряют свою
токсичность, становятся конечными метаболитами.
• Существует 7 видов конъюгации.

31. КОНЪЮГАЦИИ

1. ГЛЮКУРОНИДНАЯ КОНЪЮГАЦИЯ
УДФ-ГК + RОH УДФ + R-О-ГК
Фермент: глюкуронилтрансфераза
Метаболит для конъюгации: УДФ –глюкуроновая кислота
Обезвреживаются: билирубин, стероидные гормоны, продукты гниения белков в
кишечнике.
2. СУЛЬФАТНАЯ КОНЪЮГАЦИЯ
Фермент: сульфотрансфераза.
Метаболит для конъюгации: ФАФС – фосфоаденозинфосфосульфат
Обезвреживаются: стероидные гормоны, вит.Е, продукты гниения белков в кишечнике

32.

КОНЪЮГАЦИИ
3. МЕТИЛЬНАЯ КОНЪЮГАЦИЯ
Фермент: метилтрансфераза
Метаболит для конъюгации: SAM - S-аденозилметионин
Обезвреживаются: биогенные амины, катехоламины, фенолы, кодеин, морфин
4. АЦЕТИЛЬНАЯ КОНЪЮГАЦИЯ
Фермент: ацетилтрансфераза
Метаболит для конъюгации: Ацетил-КоА
Обезвреживаютс: сульфаниламидные препараты, биогенные амины
5.ПЕПТИДНАЯ КОНЮЪГАЦИЯ
Фермент : глицинтрансфераза
Метаболит для конъюгации: глицин, другие аминокислоты
Обезвреживаются ароматические карбоновые кислоты (напр., бензойная кислота)

33.

КОНЪЮГАЦИИ
6. ГЛУТАТИОНОВАЯ КОНЪЮГАЦИЯ
Фермент: глутатионтрансфераза
Метаболит для конъюгации: глутатион – трипептид глу-цис-SН-гли
Обезвреживаются эндогенные токсины, лекарственные вещества (парацетамол,
барбитураты)
7. ТИОЦИАНАТНАЯ КОНЪЮГАЦИЯ
Фермент: роданеза
Метаболит для конъюгации: тиосульфат
Обезвреживается цианистый ион

34. Метаболизм этанола

• В печени окисляется от 75% до 98%
введенного в организм этанола.
Существует несколько путей окисления
этанола:
окисление АДГ,
микросомальное окисление (МЭОС) ,
окисление каталазой.

35.

ПУТИ ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ ЭТАНОЛА В ПЕЧЕНИ
1- окисление этанола NAD+- зависимой алкогольдегидрогеназой
(АДГ);
2 - МЭОС - микросомальная этанолокисляющая система;
3 - окисление этанола каталазой.

36.

ВЛИЯНИЕ КСЕНОБИОТИКОВ НА АКТИВНОСТЬ
МИКРОСОМАЛЬНЫХ ФЕРМЕНТОВ
Многие ксенобиотики влияют на синтез или активность микросомальных
монооксигеназ. Наиболее важно их влияние на цит. Р-450.
NB!
Этот феномен объясняет привыкание к
лекарственным препаратам, если их
метаболиты фармакологически неактивны.