5.48M

Category:

medicine

Биохимия печени. Функции печени

1.

Кафедра биохимии
им. Г.Я. Городисской
Биохимия печени
И.о. зав.каф., к.б.н. Анастасия Александровна
Анашкина

Функции печени
Регуляторно-гомеостатическая - представляет процессы,
которые преимущественно или исключительно
происходят в печени и служат для поддержания
постоянства химического состава крови (синтез белков
крови, ацетоновых тел, мочевины, холестерина,
глюконеогенез).
Желчеобразовательная.
Экскреторная - выделение в составе желчи ряда
гидрофобных метаболитов, продуктов обезвреживания
токсинов и лекарственных веществ.
Депонирование – гликоген, накопление железа, меди,
цинка, марганца, молибдена.
Антитоксическая - обезвреживание эндогенных и
экзогенных соединений, обладающих повреждающим
действием.

3.

Роль печени в обменен углеводов
Синтез и распад гликогена.
Глюконеогенез.
ПФП.
Изомеризация углеводов.
Цикл Кори.

4.

Роль печени в обменен липидов
Синтез ЖК.
Синтез кетоновых тел.
Синтез ТАГ из углеводов.
Синтез ХС.
Синтез ФЛ.
Образование ЛПОНП и ЛПВП.

5.

Роль печени в обмене белков и
аминокислот
Окончательное обезвреживание аммиака
(орнитиновый цикл).
Синтез заменимых аминокислот.
Трансаминирование и трансдезаминирование.
Синтез белков плазмы крови.
Участие в синтезе креатина.
Глюкозо-аланиновый цикл.

6.

Обмен желчных пигментов

7.

Источники желчных пигментов
75% - гемоглобин (разрушается в ретикуло-эндотелиальной системе
–селезёнка, печень, лимфатические узлы, красный костный мозг);
25% - в результате незавершенного эритропоэза в костном мозге,
также при метаболизме миоглобина, цитохромов (цитохром С в ЦПЭ),
каталазы, пероксидазы.

8.

Схема метаболизма желчных пигментов
РЭС
Кровяное русло
Печень
Кишечник
гемоглобин
билирубин +
альбумин
(непрямой)
билирубин
билирубин
билирубинмоноглюкуронид
мезобилирубин
билирубиндиглюкуронид
Мезобилиноген
(уробилиноген)
вердоглобин
биливердин
билирубинглюкуронид
(прямой)
билирубин
мезобилиноген
Стеркобилиноген
(уробилин)
мезобилиноген
стеркобилин
Моча
пирролы
стеркобилиноген
пирролы
стеркобилиноген
пирролы
Кал
стеркобилин

9.

1. Гемоксигеназа

10.

2. Неферментативная

11.

3. Биливердинредуктаза
цитозольный фермент

12.

13.

4. Комплекс билирубин-альбумин
Непрямой билирубин гидрофобен, токсичен.
1 молекула альбумина связывает 2 молекулы
билирубина в плазме крови.
Есть конкуренция за сайты связывания
альбумина (токсины, лекарственные
препараты, жирные кислоты).

14.

15.

5. УДФ-глюкуронилтрансфераза
Конъюгация происходит в ЭПР.
85-95% - билирубиндиглюкуронид.
5-15% - билирубинмоноглюкуронид.

16.

5. УДФ-глюкуронилтрансфераза
Снижение активности возникает при генетических
заболеваниях – синдром Жильбера, синдром
Криглера-Найяра.
Есть индукторы синтеза (фенобарбитал).
Продукты – билирубинглюкурониды более
гидрофильны и менее токсичны – основная масса
секретируется в желчь. Часть поступает в кровь –
прямой билирубин.
Прямой билирубин транспортируется в крови
самостоятельно.
Нормальное соотношение билирубинов в крови:
непрямой : прямой = 3 : 1.
Общий билирубин =
прямой билирубин + непрямой билирубин.

17.

6. Транспорт прямого билирубина в
желчь
Р-гликопротеин (белок множественной
лекарственной устойчивости-2, MRP-2) –
транспортирует билирубин в желчь.
Активный транспорт.
Скорость лимитирующий процесс метаболизма
билирубина. Индуцируется фенобарбиталом и
др. препаратами.

18.

19.

7. Ферменты кишечной микрофлоры
Гликозидаза – деконъюгирование – билирубин.
Редуктазы – восстановление (с участием
цистеина бактерий) – мезобилирубин –
мезобилиноген (уробилиноген).
Редуктазы – восстановление до
стеркобилиногена (уробилин).
Неферментативное окисление кислородом
воздуха – стеркобилин – придает цвет калу.

20.

7. Ферменты кишечной микрофлоры

21.

Свойства желчных пигментов
Непрямой билирубин
Билирубин-альбумин:
непрямой;
несвязанный;
неконъюгированный;
сывороточный;
гемобилирубин.
Гидрофобный.
75 % от общего билирубина
крови.
Токсичный.
Прямой билирубин
Билирубин-глюкуронид:
прямой;
связанный;
конъюгированный;
печеночный;
холебилирубин.
Более гидрофильный.
25 % от общего билирубина
крови.
Нетоксичен.

22.

Биохимические механизмы
токсичности непрямого билирубина
Гидрофобен. Легко проникает через ГЭБ, мембраны.
Откладывается в липидсодержащих органах (мозг, подкожная
жировая клетчатка).
Повреждает мембраны, в том числе внутреннюю мембрану
митохондрий, нарушая окислительное фософорилирование –
снижает выработку АТФ.
Нарушает синтез белка, снижает активность многих ферментов.
Нарушает поток ионов К через мембрану.

23.

Желтуха
- симптом окрашивания в желтый цвет
слизистых оболочек, склер, кожи, связанный с
гипербилирубинемией.

24.

Норма билирубина в крови
Желтуха проявляется при повышении
концентрации билирубина в крови более, чем в 2
раза, становится отчетливой при 120 мкмоль/л
непрямого билирубина в крови.

25.

Виды желтух
Гемолитическая
(надпеченочная)
Паренхиматозная
(печеночная)
Обтурационная
(подпеченочная)
Желтуха
новорожденных,
некорректное
переливание крови
Вирусные
гепатиты,
токсические
повреждения
Желчекаменная
болезнь, опухоль
головки
поджелудочной
железы
Активирован
распад
эритроцитов
Повреждение
паренхимы печени
Закупорка желчных
протоков
Общий билирубин
повышен за счет
непрямого
Общий билирубин
повышен за счет
прямого и
непрямого
билирубина
Общий билирубин
повышен за счет
прямого
билирубина

26.

Схема метаболизма желчных пигментов
РЭС
Кровяное русло
Печень
Кишечник
гемоглобин
билирубин +
альбумин
(непрямой)
билирубин
билирубин
билирубинмоноглюкуронид
мезобилирубин
билирубиндиглюкуронид
мезобилиноген
(уробилиноген)
вердоглобин
биливердин
билирубинглюкуронид
(прямой)
билирубин
мезобилиноген
стеркобилиноген
(уробилин)
мезобилиноген
стеркобилин
Моча
пирролы
стеркобилиноген
пирролы
стеркобилиноген
пирролы
Кал
стеркобилин

27.

Биохимический анализ при различных
видах желтух
Показатель
Вид желтухи
гемолитическая
паренхиматозная
обтурационная
Общий билирубин
повышен
повышен
повышен
Непрямой
билирубин
повышен
повышен
N
Прямой билирубин
N
повышен
повышен
АЛТ
N
повышена
N
Щелочная фосфатаза
N
незначительно
повышена
повышена
Гаммаглутамилтранспептидаза
N
N
повышена
Моча
повышен
стеркобилиноген
мезобилиноген,
может быть прямой
билирубин
прямой билирубин
Кал
темноокрашен
нормальный или
светлый
светлый или
ахоличный

28.

Смешанные желтухи
Длительная закупорка
желчных протоков при
обтурационной
желтухе ведет к
повреждению
гепатоцитов
Избыток непрямого
билирубина при
гемолитической
желтухе повреждает
гепатоциты
Печеночная
желтуха

29.

Недостаточность глюкозо-6-фосфат
дегидрогеназы
НАДФН2
• Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа
пентозофосфатного пути
АОХ защита
• Ферментативная
система АОХ защиты
Целостность
мембраны
эритроцита

30.

Наследственные нарушения активности
УДФ-глюкуронилтрансферазы
Синдром Жильбера - это
наследственное
заболевание, которое
проявляется постоянным
или периодическим
повышением уровня
непрямого билирубина в
крови, вследствие
снижения активности
УДФглюкуронилтрансферазы.
Синдром Криглера -
Найяра - врождённая
наследственная
злокачественная
неконъюгированная
гипербилирубинемия,
характеризующаяся
желтухой и тяжёлым
поражением нервной
системы, вследствие
полного отсутствия или
очень низкой активности
УДФглюкуронилтрансферазы.

31.

Метаболизм ксенобиотиков

32.

Эндогенные токсины
• биологически активные соединения (гормоны,
биогенные амины, медиаторы , витамины);
• продукты гниения белка в кишечнике (индол,
скатол, крезол, фенол);
• продукты распада клеток (низко- и
среднемолекулярные пептиды);
• аммиак;
• билирубин.

33.

Ксенобиотики- вещества, поступающие из окружающей
среды и не используемые организмом для образования энергии и
построения тканей.
1) Индустриальные ксенобиотики: сильные кислоты и основания,
диоксины, оксиды азота, моноокисид углерода, аммиак, цианиды,
ароматические углеводороды, сильные окисляющие агенты.
2) Пищевые ксенобиотики: тяжелые металлы, остаточные пестициды,
гормоны, биологически активные амины, алкоголь, бактериальные
токсины, антибиотики.
3) Косметические ксенобиотики: некоторые токсичные вещества в кремах,
духах, помадах и т.д. (парабены).
4) Ксенобиотики сигаретного дыма: никотин, тяжелые
металлы, монооксид углерода, полициклические
гидрокарбонаты.
5) Медицинские ксенобиотики - большинство
лекарственных средств.

34.

Ксенобиотики
гидрофильные
гидрофобные
Транспортируются
Связываются с белками
растворенными в
плазме крови.
Легко выводятся с
мочой, потом,
выдыхаемым воздухом
в неизмененном виде
или после
биотрансформации.
Обладают быстрым
механизмом действия.
плазмы крови, могут
задерживаться в
жировой и мышечной
ткани (депо
ксенобиотиков).
Выводятся посредствам
биотрансформации с
калом или мочой.
Обладают медленным
механизмом действия.

35.

Механизм действия токсинов
Общеповреждающее
(быстрое) действие
Хроническое (медленное)
действие
• ингибирование
ферментов;
• блокирование
функциональных
групп ферментов
или кофакторов;
• блокирование
клеточных рецепторов
(гормонов,
медиаторов);
• денатурирующее
действие.
мутагенный эффект;
• тератогенный эффект
(рождение неполноценных
детей);
• канцерогенный эффект.

36.

Биотрансформация ксенобиотиков
-
это совокупность метаболических процессов, в результате
которых изменяется структура ксенобиотиков, с момента
их поступления в организм, снижается их гидрофобность,
токсичность и ускоряется выведение из организма.
-
это молекулярный путь антитоксической функции печени.
Антитоксическая функция печени - это обезвреживание
эндогенных токсических соединений и ксенобиотиков.
Состоит из двух фаз:
1.
Несинтетическая.
2.
Синтетическая.

37.

1. Несинтетическая фаза
биотрансформации
- прямое метаболическое превращение с образованием
конечных продуктов или в дальнейшем
подвергающихся коньюгации.
Включает:
Окисление – барбитураты, этанол, вит В3, амфетамин.
Восстановление – нитриты и нитраты.
Гидролиз – ацетилхолин.

38.

Микросомальное окисление
Микросомальные оксидазы - ферменты,
локализованные в мембранах гладкого ЭР,
функционирующие в комплексе с двумя
внемитохондриальными ЦПЭ.
Ферменты, катализирующие восстановление
одного атома молекулы О2 с образованием воды и
включение другого атома кислорода в окисляемое
вещество, получили название микросомальных
монооксигеназ.
Находятся в различных органах (легкие, кишечник,
надпочечники и др.), но наибольший вклад в
биотрансформацию вносят монооксигеназы печени.

39.

Микросомальные монооксигеназы

40.

Свойства цитохрома Р450 - CYР450
(1.14.14.1)
Содержит гем.
Окисляет ксенобиотик до спирта, увеличивая его гидрофильность.
Субстраты микросомального окисления, присоединяющиеся к
белковой части цит. Р 450 – субстраты первого типа, к гему –
субстраты второго типа – ингибируют, токсичны (СО).
Широкая субстратная специфичность.
Спектр поглощения 450 нм - CYР450.
Индуцибельность.
Всего известно более 150 изоформ.

41.

Индуцибельность цит. Р
450
Эффект Митридата - ряд веществ могут
стимулировать синтез Р450 при первых
приемах, увеличивая площадь шероховатого
ЭПР в гепатоцитах и скорость окисления
ксенобиотиков. В результате, при
последующем поступлении они
обезвреживаются быстрее – возникает
привыкание.
Индуцибельными также могут быть
ферменты II фазы биотрансформации –
трансферазы.

42.

Регуляция активности
микросомальной системы окисления
• Поскольку Р450 относятся к гемопротеинам, их активность отчасти
регулируется процессами синтеза гема, т.е. связана с метаболизмом
железа.
• Нарушение метаболизма, голодание, понижение соотношения
НАДФН2/НАДФ+ могут приводить к снижению активности Р450.
• Индукторы и ингибиторы – различные лекарственные средства
могут выступать как в роли индукторов изоформ Р450, так и в роли
ингибиторов.
Дексаметазон,
зверобой
индукция
Метронидазол

43.

Значение первой фазы
биотрансформации
В результате этого превращения
гидрофобные ксенобиотики приобретают
полярность, растворимость, легче
выводятся из организма.
Для метаболизма некоторых ксенобиотиков
хватает только первой фазы при их
обезвреживании. Некоторые проходят на
вторую фазу (АСПИРИН).

44.

2. Синтетическая фаза биотрансформации
На этом этапе происходит усиление
гидрофильности ксенобиотиков за счет
присоединения эндогенных полярных
группировок. Работают ферменты ТРАНСФЕРАЗЫ,
и в ряде реакций тратится энергия (метильная,
сульфатная, глюкуронидная, ацетильная).
Ксенобиотики после II –ого этапа полностью
теряют свою токсичность, становятся конечными
метаболитами.
Существует 7 видов конъюгации:

45.

1. Глюкуронидная конъюгация
УДФ-ГК + ROH УДФ + R-O-ГК
• Е: глюкуронилтрансфераза.
Билирубин, стероидные гормоны, продукты гниения белков в
кишечнике.
Глюкуронилтрансфераза индуцибельна – препараты индукторы
фенобарбитал, флумецинол (купирование болезни Жильбера).

46.

2. СУЛЬФАТНАЯ КОНЪЮГАЦИЯ
ФАФС + RОH ФАФ + R-О-SО3Н2
Е: сульфотрансфераза.
ФАФС – фосфоаденозинфосфосульфат.
Стероидные гормоны, вит.Е продукты гниения белков в
кишечнике, ЛВ с ароматическим кольцом.
Одна из основных.

47.

3. МЕТИЛЬНАЯ КОНЪЮГАЦИЯ
SAM + RОH SAG + R-О-CН3
Е: метилтрансфераза.
SAM - S-аденозинметионин.
Биогенные амины, катехоламины, фенолы, кодеин, морфин.

48.

4. АЦЕТИЛЬНАЯ Конъюгация
Ацетил-КоА + R-NH2 НSКоА + R-NH-CО-СН3
Е: ацетилтрансфераза.
Сульфаниламидные препараты, биогенные амины.

49.

5. Конъюгация с глицином
(Пептидная конъюгация).
Карбоновые кислоты
Тест Квика с бензойной кислотой – применяется для оценки
способности печени к биотрансформации.

50.

6. Глутатионовая конъюгация
R + GSH → GSRH
Е: глутатионтрансфераза
ГЛУТАТИОН – трипептид глу-цис-SН-гли
Основная конъюгация. Обезвреживаются эндогенные
токсины, лекарственные вещества (парацетамол,
барбитураты).

51.

7. Тиоционатная конъюгация
Для обезвреживания цианистого иона.

52.

Биотрансформация приводит к
• Прекращению действия лекарств и ксенобиотиков –
вещества становятся более гидрофильными, легче
выводятся из организма; биологически активные
вещества становятся неузнаваемы для рецепторов.
• Биоактивации лекарственных веществ
(ксенобиотиков).

53.

Биоактивация
- усиление активности (токсичности) ксенобиотика в процессе
биотрансформации.
Используется в современной фармакологии, чтобы:
• увеличить биодоступность препарата, доставить его в место
действия;
• продлить его эффективность (следовательно, снизить дозу)
и повысить его безопасность (например, снизить
воздействие на ЖКТ);
• увеличить активность (кодеин превращается в морфин).
Антигистаминные препараты нового поколения принимают
1 раз в сутки (ранее до 3 раз), так как в процессе
биотрансформации образуются активные метаболиты.

54.

Пути обезвреживания этанола в
печени
1 - алкогольдегидрогеназа (основная, неиндуцибельна);
2 - микросомальная этанолокисляющая система (Р450) –
индуцибельная;
3 - каталаза.

55.

Основной путь катаболизма этанола в
норме
• В цитоплазме:
• В митохондриях:

56.

Метаболические расстройства
при действии этанола
АлкогольДГ и ацетальдегидДГ дают НАДН2 - а его накопление
ингибирует ЦТК.
АЦЕТИЛ КоА идет на синтез кетоновых тел, жирных кислот и
холестерола.
НАДН2 делает невозможным гюконеогенез, так как ЛактатДГ
реакция смещена в сторону образования ЛАКТАТА, в результате
наступает лактоацидоз, гипогликемия.
При совместном приеме этанола и лекарства может произойти
конкуренция за изоформы цит. Р450, что снизит активность
обезвреживания лекарственного вещества – может возникнуть
токсический эффект.
При длительном приеме этанола (алкоголизм), происходит индукция
цит. Р450 (CIP2E1), что ведет к увеличению доли МЭОС в
обезвреживании этанола, площади ЭПР гепатоцитов и скорости
обезвреживания лекарственных веществ.

57.

Индикаторные ферменты
печени
-
-
Поражение гепатоцитов:
ЛДГ4,5 (лактатдегидрогеназа).
АЛТ (аланинаминотрансфераза).
Коэфициент де Ритиса – соотношение АСТ/АЛТ =
1,33±0,42, при гепатитах = 0,6, при циррозе
увеличивается.
Закупорка желчных протоков:
Щелочная фосфатаза.
Гаммаглутамилтранспептидаза.

English Русский Rules