Рак молочной железы

1.

Рак молочной железы

2.

Рак Паджета
Это редкий вид злокачественного новообразования, который
развивается в тканях молочных протоков в груди. Он
получил свое название в честь французского хирурга Жана
Педжета, который первым описал эту форму рака в 1867
году. Заболевание встречается, примерно, на 1% всех
случаев рака груди.

3.

Белки, участвующие в развитии рака
Паджета
В раке Паджета, как и в других видах рака, задействовано
множество белков, которые способствуют его развитию,
прогрессированию и метастазированию. Вот некоторые из них:
Онкогены:
• KRAS: активирует сигнальный каскад MAPK, который приводит к
пролиферации клеток, их выживанию и миграции.
• BRAF: активирует MAPK каскад, а также PI3K/AKT каскад,
который играет роль в росте, выживании и метастазировании
опухоли.
• TP53: мутации в этом гене нарушают его функцию по контролю
за клеточным циклом и апоптозом, что приводит к
бесконтрольному росту клеток.
• PIK3CA: активирует PI3K/AKT каскад, который играет роль в
росте, выживании и метастазировании опухоли.

4.

Карценогенез Рака Паджета
При карценогенезе происходят изменения в клеточном цикле,
ключевые из которых:
• Сокращение времени, которое клетки проводят в фазах G1 и G2:
Это позволяет клеткам делиться быстрее.
• Увеличение экспрессии циклинов: Циклины - это белки, которые
помогают регулировать клеточный цикл. При Раке паджета часто
наблюдается повышенная экспрессия циклинов, что приводит к
более быстрому делению клеток.
• Снижение экспрессии ингибиторов циклин-зависимых киназ:
Ингибиторы циклин-зависимых киназ - это белки, которые
помогают остановить деление клеток. При Раке паджета часто
наблюдается снижение экспрессии этих ингибиторов, что
позволяет клеткам делиться бесконтрольно.

5.

Клеточный индекс
Это количественная мера, используемая в биологии для
оценки пролиферативной активности клеток в популяции.
Он выражается как процент делящихся клеток от общего
числа проанализированных клеток.
КИ = (Число делящихся клеток / Общее число клеток) * 100%

6.

Наследственный тип опухоли
Рак Паджета в большинстве случаев превалирует как
спорадический, то бишь риск передачи от родителей ребёнку
минимальный.

7.

Наследственный рак Паджета
• Около 5-10% случаев рака Паджета являются
наследственными.
• Наследственный рак Паджета связан с мутациями в генах
BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, ATM, CHEK2 и CDH1.
• Наследственный рак Паджета имеет более высокий риск
развития в более молодом возрасте и может быть связан с
повышенным риском развития других видов рака, таких как
рак яичников, рак молочной железы и рак поджелудочной
железы.

8.

Спорадический рак Паджета
• Около 90-95% случаев рака Паджета являются
спорадическими.
• Причина спорадического рака Паджета неизвестна.
• Спорадический рак Паджета обычно возникает у людей
старше 60 лет.

9.

Жизненный цикл клеток
Норма
Онкогенез
Пролиферация
Нарушение контроля пролиферации
Дифференциация
Нарушение дифференциации
Созревание
Аномальное созревание
Старение
Уклонение от апоптоза
Апоптоз
Ангиогенез

10.

Мутации, связанные с раком
Паджета
• Хромосомные мутации:
• Транслокации:
• t(6;14)(p21;q32) - наиболее распространенная транслокация,
приводит к образованию химерного гена SSX1-TPX2.
• t(11;14)(q13;q32) - приводит к образованию химерного гена SSX2COL1A1.
• t(12;14)(q13;q32) - приводит к образованию химерного гена SSX1COL1A2.
• Делеции:
• 1p36 - делеция, которая может привести к потере функции
гена TP53.
• 17p13 - делеция, которая может привести к потере функции
гена RB1.

11.

• Геномные мутации:
• Амплификация:
• Амплификация гена MYC - может привести к повышенной
экспрессии онкогена MYC.
• Мутации в регуляторных областях:
• Мутации в промоутере гена TERT - могут привести к повышенной
экспрессии теломеразы.

12.

• Генные мутации:
• Мутации в гене TP53:
• Наиболее распространенные мутации в раке Паджета.
• Приводят к потере функции белка p53, который играет важную
роль в регуляции клеточного цикла и апоптоза.
• Мутации в гене RB1:
• Менее распространенные, чем мутации в TP53.
• Приводят к потере функции белка RB1, который играет важную
роль в регуляции клеточного цикла.
• Мутации в других генах:
• MEN1, APC, CTNNB1, KRAS, NRAS - встречаются реже.

13.

Причины мутаций, приводящих к
раку Паджета
• Внутриклеточные:
• Ошибки при репликации ДНК:
• Эти ошибки могут быть вызваны различными факторами, такими как:
• Действие канцерогенов: Химические вещества (например, бензол, асбест),
Физические факторы (например, ультрафиолетовое излучение), Биологические
факторы (например, вирусы)
• Ошибки ДНК-полимеразы.
• Недостаточность репарации ДНК.
• Нестабильность хромосом:
• Возраст: С возрастом риск хромосомных аномалий увеличивается.
• Действие канцерогенов: Канцерогены могут повреждать хромосомы, что может
привести к аномалиям.
• Наследственные факторы: Некоторые люди имеют генетическую
предрасположенность к хромосомным аномалиям.

14.

Мутационная теория
Мутационные теории онкогенеза – это группа теорий,
объясняющих возникновение рака как результат
мутационных изменений в геноме клетки. Эти изменения
могут быть:
• Точечные мутации: замена, вставка или делеция одного или
нескольких нуклеотидов в ДНК.
• Хромосомные аберрации: изменения в структуре или количестве
хромосом.
• Эпигенетические изменения: изменения в экспрессии генов, не
связанные с изменениями в последовательности ДНК.

15.

• Рак Паджета – это злокачественная опухоль, возникающая
из эпителиальных клеток молочной железы.
• Для него характерны множественные мутации в
различных генах, включая:
• TP53: ген, играющий ключевую роль в регуляции клеточного цикла
и апоптоза.
• BRCA1/2: гены, участвующие в репарации ДНК.
• PIK3CA: ген, активирующий сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR,
который играет важную роль в росте и делении клеток.
• Эти мутации приводят к нарушению нормальных функций
клеток, что способствует их бесконтрольному росту и
образованию опухоли.
• Таким образом, мутационные теории онкогенеза
применимы к опухоли Рака Паджета. Мутации в различных
генах играют важную роль в развитии этой опухоли.

16.

Мутации драйвера и пессенджера в
Раке Паджета
• Мутации драйвера:
• Определение: Драйверные мутации – это изменения в ДНК, которые
напрямую способствуют развитию рака. Они активируют онкогены или
инактивируют супрессоры опухолей, что приводит к
неконтролируемому росту клеток.
• Примеры: В Раке Паджета наиболее распространенными
драйверными мутациями являются:
• TP53: Мутация TP53, супрессора опухолей, встречается в 70-80% случаев.
• PIK3CA: Мутация PIK3CA, онкогена, активирует сигнальный путь
PI3K/AKT/mTOR, что способствует росту и выживанию клеток.
• PTEN: Мутация PTEN, супрессора опухолей, приводит к потере контроля над
сигнальным путем PI3K/AKT/mTOR.
• Роль: Драйверные мутации – это инициаторы онкогенеза. Они
запускают каскад событий, которые приводят к образованию и
прогрессированию опухоли.

17.

• Мутации пессенджера:
• Определение: Мутации пессенджера – это изменения в
ДНК, которые не напрямую участвуют в развитии рака. Они
не активируют онкогены и не инактивируют супрессоры
опухолей.
• Примеры: В Раке Паджета к мутациям пессенджера
относятся:
• BRCA1/2: Мутации BRCA1/2 связаны с повышенным риском
развития рака груди и яичников, но их роль в Раке Паджета менее
ясна.
• ATM: Мутация ATM может играть роль в прогрессировании Рака
Паджета.
• Роль: Мутации пессенджера не являются инициаторами
онкогенеза, но они могут влиять на рост, прогрессирование
и ответ на лечение опухоли.

18.

• Роли драйвера и пессенджера в онкогенезе Рака Паджета:
• Драйверные мутации:
• TP53: Инактивация TP53 приводит к потере контроля над
клеточным циклом, что способствует росту и делению клеток.
• PIK3CA: Активация PIK3CA стимулирует рост, выживание и
миграцию клеток.
• PTEN: Потеря PTEN приводит к активации PIK3CA и,
следовательно, к тем же последствиям.
• Мутации пессенджера:
• BRCA1/2: Мутации BRCA1/2 могут влиять на репарацию ДНК, что
может способствовать накоплению дополнительных мутаций,
включая драйверные.
• ATM: Мутация ATM может влиять на чувствительность к
радиационной терапии.

19.

Транскрипционные факторы,
участвующие в возникновении Рака
Паджета
• Общие факторы:
• p53: играет ключевую роль в регуляции клеточного цикла, апоптоза и
репарации ДНК. Мутации p53 часто встречаются при раке Паджета,
что приводит к нарушению контроля над ростом и делением клеток.
• BRCA1/2: эти гены участвуют в репарации ДНК и гомологичной
рекомбинации. Мутации BRCA1/2 увеличивают риск развития рака
груди, яичников и других видов рака, включая рак Паджета.
• MYC: онкоген, который кодирует фактор транскрипции,
способствующий росту клеток, пролиферации и ангиогенезу.
Аномальная экспрессия MYC может играть роль в развитии рака
Паджета.
• NF-κB: транскрипционный фактор, участвующий в регуляции
воспалительных и иммунных процессов. Активация NF-κB может
способствовать выживанию и пролиферации опухолевых клеток.

20.

• Специфические факторы:
• GATA3: транскрипционный фактор, экспрессирующийся в
эпителиальных клетках молочной железы. Мутации GATA3 могут
играть роль в инициации и прогрессировании рака Паджета.
• ERα/β: рецепторы эстрогена, которые регулируют экспрессию
многих генов, участвующих в росте и развитии молочной
железы. Аномальная экспрессия ERα/β может быть связана с
развитием рака Паджета.
• HER2: рецептор тирозинкиназы, который играет важную роль в
сигнальном пути MAPK. Аномальная экспрессия HER2 может
наблюдаться при раке Паджета и может быть использована для
таргетной терапии.
• p63: транскрипционный фактор, который играет важную роль в
развитии и дифференцировке эпителиальных клеток.
Аномальная экспрессия p63 может быть связана с развитием
рака Паджета.

21.

Гены-мишени – это гены, экспрессия которых изменяется в результате
действия определенного фактора.
В случае рака Паджет, экспрессия многих генов-мишеней изменяется.
Некоторые из наиболее изученных генов-мишеней:
• RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand): RANKL – это
белок, который играет важную роль в регуляции костной резорбции
(разрушения). Экспрессия RANKL увеличивается при раке Паджет, что
приводит к повышенной резорбции кости.
• OPG (Osteoprotegerin): OPG – это белок, который является ингибитором
RANKL. Экспрессия OPG снижается при раке Паджет, что приводит к
увеличению активности RANKL и, следовательно, к повышенной резорбции
кости.
• MMPs (Matrix Metallopeptidases): MMPs – это семейство белков, которые
участвуют в деградации внеклеточного матрикса. Экспрессия MMPs
увеличивается при раке Паджет, что приводит к разрушению костной ткани.
• Wnt/β-catenin: Wnt/β-catenin – это сигнальный путь, который играет важную
роль в регуляции роста и развития костей. Экспрессия β-catenin
увеличивается при раке Паджет, что приводит к активации этого пути и,
следовательно, к аномальному росту костных клеток.

22.

Кофакторы
Это небольшие небелковые молекулы, которые связываются с
ферментами и необходимы для их каталитической активности.
• По химической природе:
• Неорганические кофакторы:
• Ионы металлов: например, Mg2+, Fe2+, Cu2+, Zn2+
• Анионы: например, Cl-, SO42-
• Органические кофакторы:
• Витамины: например, NAD+, NADP+, FAD, витамин B12
• Коферменты: например, коэнзим A, TPP, липоевая кислота
• По типу химической связи:
• Простетическая группа: ковалентно связана с ферментом.
• Сопряженный кофактор: связывается с ферментом нековалентно.

23.

Роль кофактора:
• Связывание субстрата: кофактор может помочь ферменту
связаться с субстратом.
• Катализ реакции: кофактор может участвовать в химической
реакции, катализируемой ферментом.
• Стабилизация фермента: кофактор может помочь
стабилизировать структуру фермента.
При раке Паджета:
• Недостаточность витамина D: Рак Паджета костей связан с
недостаточностью витамина D. Витамин D необходим для
образования кофактора 1α,25-дигидроксихолекальциферола,
который играет важную роль в регуляции роста и развития
костей.
• Мутации в ферментах: Мутации в ферментах, участвующих в
метаболизме витамина D, также могут привести к развитию рака
Паджета.

24.

Встречаемость ТФ при различных
опухолях:
• MYC – это онкоген, который часто амплифицируется или
активируется при различных типах рака, включая рак
легких, груди, колоректальный рак и лимфому. MYC
регулирует экспрессию генов, участвующих в клеточном
росте, делении, метаболизме и ангиогенезе.
• TP53 – это ген-супрессор опухолей, который часто мутирует
при различных типах рака. TP53 регулирует экспрессию
генов, участвующих в клеточном цикле, репарации ДНК и
апоптозе.

25.

Различия между первичными и
вторичными посланниками:
Характеристика
Первичные посланники
Вторичные посланники
Связь с G-протеинами
Да
Нет
Скорость действия
Быстрая
Медленная
Диапазон действия
Ограниченный
Широкий
Примеры
Адреналин, норадреналин,
серотонин, дофамин
цАМФ, IP3, DAG

26.

Схема затрагиваемых сигнальных
путей Рака Паджета:
• PI3K/AKT/mTOR:
• Активация PI3K приводит к активации AKT, который затем активирует
mTOR.
• mTOR активирует S6K1 и 4E-BP1, которые способствуют росту и
пролиферации клеток.
• Ингибирование PI3K/AKT/mTOR может быть эффективным в лечении
рака Паджета.
• MAPK:
• Активация MAPK приводит к активации ERK, JNK и p38, которые затем
активируют различные транскрипционные факторы, способствующие
росту и пролиферации клеток.
• Ингибирование MAPK может быть эффективным в лечении рака
Паджета.

27.

• Wnt/β-catenin:
• Активация Wnt/β-catenin приводит к стабилизации β-catenin,
которая затем транслоцируется в ядро ​и активирует
транскрипцию генов, способствующих росту и пролиферации
клеток.
• Ингибирование Wnt/β-catenin может быть эффективным в
лечении рака Паджета.
• TGF-β:
• TGF-β активирует Smad2/3, который затем транслоцируется в
ядро ​и активирует транскрипцию генов, способствующих росту
и пролиферации клеток.
• TGF-β также может ингибировать апоптоз.
• Ингибирование TGF-β может быть эффективным в лечении
рака Паджета.