7.59M
Category: medicinemedicine

Средства, влияющие на систему крови. Средства, влияющие на свертываемость крови

1.

Государственное бюджетное профессиональное
образовательное учреждение
Департамента здравоохранения города Москвы
«Медицинский колледж № 7»
(ГБПОУ ДЗМ «МК № 7»)
Тема теоретического занятия:
«Средства, влияющие на
систему крови»
РАЗДЕЛ: «ФАРМАКОЛОГИЯ»
Москва,2023.

2.

ПЛАН ТЕОРИТИЧЕСКОГО ЗАНЯТИЯ
МОДУЛЬ №1
Контроль присутствующих студентов.
Формирование целей и задач, стоящих
перед участниками занятий
МОДУЛЬ №2
Средства, влияющие на кроветворение
МОДУЛЬ №3
Средства, влияющие на
свертываемость крови

3.

МОДУЛЬ №1
Контроль присутствующих студентов .

4.

ЦЕЛЬ ТЕОРИТИЧЕСКОГО ЗАНЯТИЯ
Цель занятия:
Сформировать у студентов знания основных понятий и определений в
разделе средств, влияющих на кроветворение и свертываемость
крови.

5.

ПРАВИЛА ТЕОРИТИЧЕСКОГО ЗАНЯТИЯ
• Внимательно слушать преподавателя
• Четко отвечать на поставленные вопросы
• Придерживаться регламента
• Время: 2,0 академического часа

6.

МОДУЛЬ №2
Средства, влияющие на
кроветворение

7.

Средства, влияющие на систему крови
1. Средства, влияющие на кроветворение
2. Средства, влияющие на свертываемость
крови. Плазмозамещающие растворы

8.

1. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА КРОВЕТВОРЕНИЕ
Стимуляторы эритропоэза
Стимуляторы лейкопоэза
1. Средства для лечения
гипохромных анемий
Препараты железа
Препараты кобольта
Эритропоэтины
2. Средства для лечения
гиперхромных анемий
1. Производные нуклеиновых
кислот
Цианкоболамин
Фолиевая кислота
Ингибиторы эритропоэза
Раствор радиоактивного
фосфата натрия
Натрия нуклеинат
Натрия нуклеоспермат
Пентоксил
Этаден
2. Пептиды
Филграстим
Молграмостим
Ингибиторы лейкопоэза
1. Цитостатики
2. Антибиотики
3. Препараты разных групп

9.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА
КРОВЕТВОРЕНИЕ
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА
ЭРИТРОПОЭЗ

10.

Стимуляторы эритропоэза
АНЕМИИ – это состояния,
характеризующиеся уменьшением количества
эритроцитов и (или) гемоглобина в единице
объема крови

11.

АНЕМИИ
классификация
По степени выраженности
• Легкие (снижение гемоглобина до 119-90 г/л)
• Средней выраженности (снижение гемоглобина
до 89-70 г/л)
• Тяжелые (снижение гемоглобина ниже 70 г/л)

12.

АНЕМИИ
классификация
По цветовому показателю
• Гипохромные
снижено количество гемоглобина; ц.п. < 0,9
• Гиперхромные
снижено количество эритроцитов; ц.п. > 1,0

13.

Стимуляторы эритропоэза
СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
ГИПОХРОМНЫХ АНЕМИЙ
• ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА
• ПРЕПАРАТЫ КОБОЛЬТА
КОАМИД
• ПЕПТИДНЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ ЭРИТРОПОЭЗА
ЭПОЭТИНЫ (АЛЬФА, БЕТА)
ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ РЕКОМБИНАНТНЫЙ
ЭРИТРОПОЭТИН

14.

Немного анатомии
• Общее количество железа в организме человека составляет
3-5 г (у мужчин оно больше, чем у женщин)
• 2/3 от общего состава железа находиться в составе
гемоглобина
• 1/3 запаса железа депонируется в виде ферритина и
гемосидерина в печени, костном мозге, селезенке и мышцах
• С продуктами питания человек получает до 10-15 мг железа
в день
• При анемии или беременности у женщин всасывание
железа повышается (до 30% от общего количества в
рационе)
• Потери железа: в основном с десквамированным эпителием
кожи и слизистой кишечника
• За период менструации теряется около 30 мг железа,
поэтому у менструирующей женщины его баланс
отрицательный

15.

ПРИЧИНЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ
(ГИПОХРОМНЫХ) АНЕМИЙ
НЕДОСТАТОЧНОЕ ПОСТУПЛЕНИЕ ЖЕЛЕЗА В ОРГАНИЗМ
- НЕСБАЛАНСИРОВАННОЕ ПИТАНИЕ
- НАРУШЕНИЕ ВСАСЫВАНИЯ
ЭНТЕРИТЫ, МАССИВНАЯ РЕЗЕКЦИЯ ТОНКОГО К-КА, СИНДРОМ
МАЛЬАБСОРБЦИИ
АХИЛИЯ
АВИТАМИНОЗ С
ГИПОПРОТЕИНЕМИЯ
ПОТРЕБНОСТЬ ОРГАНИЗМА В ЖЕЛЕЗЕ ВЫШЕ НОРМЫ
- БЕРЕМЕННОСТЬ
- ЛАКТАЦИЯ
- ПЕРИОД БУРНОГО РОСТА У ДЕТЕЙ
БОЛЬШИЕ ПОТЕРИ ЖЕЛЕЗА
- ХРОНИЧЕСКАЯ КРОВОПОТЕРЯ
- ПОВЫШЕННОЕ ПОТООТДЕЛЕНИЕ
- ИНФЕКЦИОННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

16.

17.

18.

ФАКТОРЫ, ПОВЫШАЮЩИЕ
ВСАСЫВАНИЕ ЖЕЛЕЗА
• КОНЦЕНТРАЦИЯ СОЛЕЙ ЖЕЛЕЗА
• КИСЛОТНОСТЬ ЖЕЛУДОЧНОГО СОКА
• ВЕЩЕСТВА, ВОССТАНАВЛИВАЮЩИЕ ЖЕЛЕЗО
(АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА, АМИНОКИСЛОТЫ,
СОДЕРЖАЩИЕ SH-РАДИКАЛ)
• МЯСНАЯ ПИЩА
• БЕЛКИ СЛИЗИСТОЙ ЖЕЛУДКА И КИШЕЧНИКА

19.

ФАКТОРЫ, СНИЖАЮЩИЕ ВСАСЫВАНИЕ
ЖЕЛЕЗА
• ВЕЩЕСТВА, ОБРАЗУЮЩИЕ
КОМПЛЕКСЫ С ЖЕЛЕЗОМ:
ТАНИН (чай)
СОЛИ КАЛЬЦИЯ
АНТАЦИДЫ
ФОСФАТЫ
• ФИТИН
• ТЕТРАЦИКЛИНЫ
• ФТОРХИНОЛОНЫ
• НАЛИЧИЕ ПИЩИ В ЖЕЛУДКЕ

20.

Препараты железа
Для приема внутрь
Короткого действия
• Ферроплекс
• Тардиферон
• Ферро-фольгамма
• Фенюльс
Пролонгированного
действия
• Сорбифер Дурулес
• Ферро-градумент
• Мальтофер
Для парентерального введения
– Ферум Лек
– Фербитол
Парентеральные препараты
железа назначают, если:
- железо не всасывается в
кишечнике
- у больного непереносимые
симптомы со стороны кишечника
- необходимо эффективное
лечение при тяжело протекающей
анемии

21.

Показания к назначению препаратов железа
• ДЕФИЦИТ ЖЕЛЕЗА В ОРГАНИЗМЕ, СВЯЗАННЫЙ С:
- недостаточным поступлением его с пищей
- хронической потерей крови
- беременностью (суммарная потребность в железе матери и плода
составляет 1000 мг, главным образом во второй половине
беременности)
- сниженным всасыванием железа с пищей при заболеваниях жкт
- при низком уровне железа в депо (недоношенные дети; дети.
долго находящиеся на грудном вскармливании)
- повышенной потребностью в синтезе эритроцитов при лечении
больных пернициозной анемией
• В СТОМАТОЛОГИИ: для комплексного лечения множественного
кариеса и его профилактики

22.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПЕРОРАЛЬНЫХ
ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА
• ПОЧЕРНЕНИЕ ЗУБОВ
• БОЛИ В ЭПИГАСТРАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ
• ТОШНОТА
• ЗАПОРЫ, РЕЖЕ - ДИАРЕЯ
• ОКРАШИВАНИЕ КАЛА В ЧЕРНЫЙ ЦВЕТ
• ДЕРМАТИТЫ

23.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ
ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА
• Гиперчувствительность к препаратам
железа
• Гемохроматоз
• Гемосидероз
• Апластическая и гемолитическая анемии
• Лейкозы

24.

Стимуляторы эритропоэза
СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
ГИПОХРОМНЫХ АНЕМИЙ
• ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА
• ПРЕПАРАТЫ КОБОЛЬТА
КОАМИД
• ПЕПТИДНЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ ЭРИТРОПОЭЗА
ЭПОЭТИНЫ (АЛЬФА, БЕТА)
ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ РЕКОМБИНАНТНЫЙ
ЭРИТРОПОЭТИН

25.

Препараты кобальта
КОАМИД
Со - участвует в синтезе В12 микрофлорой к-ка;
- стимулирует синтез эритропоэтина;
- способствует всасыванию железа из кишечника;
- катализирует переход депонированного
железа в состав гемоглобина
применяют при гиперхромных и гипохромных анемиях в том числе
резистентных к препаратам железа

26.

Стимуляторы эритропоэза
СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
ГИПОХРОМНЫХ АНЕМИЙ
• ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА
• ПРЕПАРАТЫ КОБОЛЬТА
КОАМИД
• ПЕПТИДНЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ ЭРИТРОПОЭЗА
ЭПОЭТИНЫ (АЛЬФА, БЕТА)
ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ РЕКОМБИНАНТНЫЙ
ЭРИТРОПОЭТИН

27.

эритропоэтины
• Эритропоэтин – фактор роста. стимулирует пролиферацию
и дифференцировку красных кровяных клеток.
• Синтез эритропоэтина (в перитурбулярных
интерстициальных клетках почек) зависит от оксигенации
(усиливается при гипоксии тканей).
• Показания: анемии при хронических заболеваниях почек,
злокачественных опухолях, СПИДе, ревматоидном
артрите, у недоношенных детей
• Побочные эффекты: ↑АД, артралгии, головная боль,
головокружение, судороги, ↑ количества тромбоцитов

28.

ГИПЕРХРОМНЫЕ АНЕМИИ

29.

Причины возникновения гиперхромных
анемий
• ДЕФИЦИТ ВИТ. 12
НАРУШЕНИЕ ВСАСЫВАНИЯ ИЗ ЖКТ
Пернициозная анемия
Гатроэктомия
Синдром мальабсорбции (Болезнь
Крона,хроническая тропическая Спру,
резекция подвздошной к-ки)
ПОВЫШЕННАЯ ПОТРЕБНОСТЬ
(беременность, детский возраст)
ВЕГЕТАРИАНСТВО
ИЗБЫТОЧНЫЙ БАКТЕРИАЛЬНЫЙ
РОСТ В ТОНКОЙ К-КЕ
ДИФИЛЛОБОТРИОЗ
• ДЕФИЦИТ ФОЛИЕВОЙ К-ТЫ
НАРУШЕНИЕ ПОСТУПЛЕНИЯ С
ПИЩЕЙ (недостаток зелени)
ЗАБОЛЕВАНИЕ ТОНКОГО К-КА
(целиакия)
ПОРАЖЕНИЕ МИКРОФЛОРЫ
КИШЕЧНИКА (дисбактериоз, спру,
амебиаз)

30.

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
ГИПЕРХРОМНЫХ АНЕМИЙ
• ЦИАНКОБОЛАМИН
• КИСЛОТА ФОЛИЕВАЯ
- участвуют в образовании тимина, входящего в состав ДНК
(реплекация ДНК-основа клеточного деления).
При их дефиците замедление деления клеток (в первую
очередь там, где оно более часто) –
кровь, ЖКТ, нервные волокна.

31.

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ВИТАМИНА В12
И ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ ПРИ АНЕМИЯХ
• МЕГАЛОБЛАСТНАЯ АНЕМИЯ (ФОЛИЕВАЯ
КИСЛОТА + В12)
• ПЕРНИЦИОЗНАЯ АНЕМИЯ
(В12 - ДО ИСЧЕЗНОВЕНИЯ ПРИЗНАКОВ ПОРАЖЕНИЯ
НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ, ДАЛЕЕВ12 + ФОЛИЕВУЮ КИСЛОТУ)
• ЖЕЛЕЗОДИФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ
(ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ ВСАСЫВАНИЯ ЖЕЛЕЗА И
ВКЛЮЧЕНИЯ ЕГО В ГЕМОГЛОБИН)
ТОЛЬКО ПАРЕНТЕРАЛЬНО

32.

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ
ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ
ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПРИ ДЕФИЦИТЕ
ФОЛАТОВ (мегалобластной анемии)
• Беременность
• Недоношенные дети (нет депо)
• Синдромы мальабсорбции (спру и др.)
• Повышенная потребность в фолатах (прием
противоэпилептических препаратов, противомалярийных и др.)

33.

РАДИОАКТИВНЫЕ ИЗОТОПЫ
РАСТВОР НАТРИЯ ФОСФАТА, МЕЧЕННОГО ФОСФОРОМ-32
Показания: при патологии гематокрита – полицитемии
(эритроцитозе)

34.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА
КРОВЕТВОРЕНИЕ
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА
ЛЕКОПОЭЗ

35.

ПАТОЛОГИЯ БЕЛОЙ КРОВИ
Лейкоцитопении – снижение числа
лейкоцитов в периферической
крови ниже физиологической
нормы.
Лейкоцитоз – увеличение общего
числа лейкоцитов (или их
отдельных форм) в
периферической крови.
Лейкопении, связанные с
нарушениями лейкопоэза
(нейтропении, острый агранулоцитоз, эозинопении,
лимфоцитопении, моноцитопении)
Лейкоцитозы при патологических
процессах (адекватная активация
лейкопоэза в костном мозге)
Механизмы возникновения:
1. распад лейкоцитов в
периферической крови
2.торможение лейкопоэза
- нарушение размножения
Патологический (истинный)
лейкоцитоз (неадекватная
реакция системы крови на
раздражитель или нарушение
лейкопоэза)
- лейкемоидные реакции
- лейкозы

36.

СТИМУЛЯТОРЫ ЛЕЙКОПОЭЗА
ПРОИЗВОДНЫЕ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ:
• Натрия нуклеинат
• Пентоксил
• Метилурацил
• Этаден
ПЕПТИДЫ (колониестимулирующие факторы):
• Молграмостим (Лейкомакс)
• Филграстим(Нейпоген)

37.

Пептиды
колониестимулирующие факторы
• Гранулоцитарно-макрофагальные
Молграмостим (Лейкомакс)
Сарграмостим(Лейкин)
Механизм д-я: стимулируют пролиферацию и дифференцировку
гемопоэтических клеток предшественников → образование
гранулоцитов, моноцитов/макрофагов, частично эозинофилов,
эритроцитов т.е. активация иммунных процессов
Показания: при угнетении лейкопоэза (химиотерапия опухолей,
трансплантации костного мозга, СПИД и др.)
Побочное д-е: тошнота, рвота, анорексия, диарея, лихорадка,
аллергические реакции, головная боль, мышечные боли и др.
• Гранулоцитарный
Филграстим(Нейпоген)

38.

колониестимулирующие факторы
• Гранулоцитарный
Филграстим(Нейпоген)
Механизм д-я: стимулирует продукцию нейтрофилов, их
фагоцитарную и хемотаксическую активность
Показания: при лейкопении (химиотерапия опухолей,
трансплантации костного мозга, СПИД и др.)
Побочное д-е: костно-мышечные боли, дизурия, транзиторная
артериальная гипотензия.

39.

ИНГИБИТОРЫ ЛЕЙКОПОЭЗА
Цитостатики
Алкилирующие агенты
Антиметаболиты
• Антибиотики
• Препараты разных групп

40.

Цитостатики
Алкилирующие агенты
Механизм действия:
Реагируют с основаниями нуклеиновых кислот
(алкильные радикалы цитостатиков
образуют ковалентные связи с
гетероциклическими атомами пуринов и
пиримидинов) и ингибируют синтез ДНК, в
меньшей степени РНК, что приводит к
гибели клетки
Основные препараты:
Хлорметин (Эмбихин )
Циклофосфамид (циклофосфан)
Сарколизин (мелфлан)
Хлорамбуцил (Лейкеран)
Тиофосфамид
Бисульфан (миелосан)
Побочное действие: тошнота, рвота,
изъязвление слизистой рта и жкт,
нарушение кроветворения.
Антиметаболиты
Механизм действия: структурно похожи на
естественные метаболиты клетки,
конкурируют с последними за
рецепторы специфических ферментов и
,таким образом, нарушают обмен
веществ в клетке и ее гибель
Основные препараты:
Метотрексат
Меркаптопурин
Цитарабин
Побочное действие: тошнота, рвота,
изъязвление слизистой рта и жкт,
нарушение кроветворения.

41.

Противоопухолевые антибиотики
• Механизм действия:
угнетают синтез и функцию нуклеиновых кислот
- нарушают процессы репликации и транскрипции ДНК
- генерируют токсические кислородные радикалы
(цитотоксическое д-е на все клетки)
- образование разрывов ДНК и подавление ее синтеза
• Основные препараты:
Дактиномицин (лимфогранулематоз, лимфосаркома)
Митомицин С (лимфогранулематоз)
Блеомицин (лимфогранулематоз)
Побочные эффекты:
тошнота, рвота, лихорадка, артериальная гипотензия, аллергические
реакции, угнетение кроветворения и иммунитета, кардиотоксичность

42.

МОДУЛЬ №2
Средства, влияющие на
свертываемость крови

43.

Средства, влияющие на систему крови
1. Средства, влияющие на кроветворение
2. Средства, влияющие на свертываемость
крови. Плазмозамещающие растворы

44.

Основы гемостаза
Система гемостаза – это биологическая система,
обеспечивающая сохранение жидкого состояния
циркулирующей крови и, в то же время, предупреждение и
остановку кровотечений
В процессе гемостаза выделяют 3 основных этапа:
1. Первичный гемостаз или сосудисто-тромбоцитарный,
участвуют кровеносные сосуды и тромбоциты
2. Вторичный или коагуляционный, участвуют плазменные
факторы свертывания
3. Фибринолиз
Деление на этапы достаточно условно,
так как процессы протекают параллельно друг другу

45.

Первичный гемостаз (сосудисто-тромбоцитарный)
Повреждение эндотелия
I спазм микрососудов (рефлекторно и под воздействием
медиаторов)
II активация тромбоцитарного гемостаза:

Контакт крови с субэндотелием, активация адгезивных белков –
системы свертывания крови (фактор Виллебранда и др.)

Изменение формы тромбоцитов, образование отростков,
способствующих адгезии тромбоцитов к поверхности эндотелия,
синтез и высвобождение медиаторов, способствующих
дальнейшему склеиванию тромбоцитов (тромбоксана А2 и др.)

С помощью рецепторов GP IIв / IIIа и фибриногена тромбоциты
«склеиваются» между собой (агрегация), выделяются БАВ (АДФ,
серотонин, кальций, катехоламины, тромбин)

Усиливается вазоконстрикция, адгезия и агрегация

Формирование сгустка, тромба

46.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз
Активация тромбоцитов под
действием коллагена (К),
обнажившихся
субэндотелиальных тканевых
структур и фактора
Виллебранда (ФВ)
Адгезия (прилипание)
тромбоцитов к
субэндотелию
повреждённого сосуда
Агрегация тромбоцитов и
образование первичного
(тромбоцитарного)
тромба

47.

Фибринолиз
Противосвертывающая система
- Антитромбин III – медленный антикоагулянт, инактивирует все
активированные ранее факторы свертывания, включая тромбин,
но только после того, как они выполнили свою функцию активации
нижележащих в каскаде свертывания реакций.
При образовании комплекса антитромбин III + гепарин,
превращается в быстрый антикоагулянт, начинает инактивировать
факторы свертывания еще до воздействия на другие реакции
каскада.
- Протеины С и S – активируются тромбином, влияют на более
ограниченное кол-во факторов свертывания

48.

Фибринолитическая система
Внешний м-м
Внутренний м-м
Контактная активация (коллаген)
XII
Высвобождение тканевых фосфолипаз
Тканевый тромбопластин
XIIa
XI
XIa
IX
III
X
IXa + VIII
+ 3 ф-р
+ Са
Xa + V
+ 3 ф-р
+ Са
VIIa + III
+ Ca
VII
протромбиназа
IIa тромбин
протромбин II
фибриноген
плазминоген
плазмин
фибрин-мономер
фибрин-полимер
фибрин-мономер
D-димер
В результате фибринолиза образуются продукты деградации фибриногена,
которые являются патологическими антикоагулянтами. Если количество этих
соединений слишком велико - полностью блокируется образование фибрина
(ДВС-синдром)

49.

Классификация препаратов, влияющих на гемостаз
Уровень
воздействия
1.тромбоцитарное
звено
Препараты, усиливающие
процесс свертывания
Препараты, угнетающие
процесс свертывания
1. Проагреганты
1. Антиагреганты
2. Прокоагулянты прямого
действия
2. Антикоагулянты
прямого действия
3. Прокоагулянты
непрямого действия
3. Антикоагулянты
непрямого действия
4. Ингибиторы
фибринолиза
4. Фибринолитики
2.коагуляционное
звено
3.система
фибринолиза

50.

Классификация препаратов, влияющих на гемостаз
Уровень
воздействия
Препараты,
усиливающие
процесс
свертывания
Препараты, угнетающие процесс
свертывания
1.Тромбоцитарное звено
Проагреганты
Антиагреганты
- Этамзилат
(Дицинон)
1. Ингибиторы циклооксигеназы
- ацетилсалициловая кислота
(аспирин)
2. Ингибиторы аденозиндезаминазы
- дипиридамол (курантил)
3. Блокаторы рецепторов АДФ
- клопидогрел
4. Ингибиторы фосфодиэстеразы
- пентоксифиллин

51.

Классификация препаратов, влияющих на гемостаз
Уровень
воздействия
Коагуляционное звено
Препараты,
усиливающие процесс
свертывания
Прокоагулянты прямого
действия
- Факторы свертывания
(VIII, IX)
- Гемостатическая губка
Прокоагулянты
непрямого действия
- Витамин К (Викасол)
Препараты, угнетающие процесс
свертывания
Антикоагулянты прямого действия
1. Нефракционированный гепарин (НФГ)
2. Фракционированные низкомолекулярные
гепарины (НМГ)
• Дальтепарин натрия (Фрагмин)
• Надропарин кальций (Фраксипарин)
• Эноксапарин натрий (Клексан)
3. Селективные ингибиторы активированного
фактора X
• Фондапаринукс (Арикстра)
• Ривароксабан (Ксарелто)
4. Селективный ингибитор тромбина (IIа):
Дабигатран (Прадакса)
Антикоагулянты непрямого действия
• Варфарин

52.

Классификация препаратов, влияющих на гемостаз
Уровень воздействия
Фибринолиз
Препараты, усиливающие
процесс свертывания
Препараты, угнетающие
процесс свертывания
Ингибиторы фибринолиза
Фибринолитики
•Апротинин (Контрикал)
•Стрептокиназа
•Аминокапроновая кислота
•Альтеплаза (Актилизе)
•Транексамовая кислота
•Тенектеплаза (Метализе)

53.

Классификация препаратов, влияющих на гемостаз
Уровень
воздействия
1.тромбоцитарное
звено
Препараты, усиливающие
процесс свертывания
Препараты, угнетающие
процесс свертывания
1. Проагреганты
1. Антиагреганты
2. Прокоагулянты прямого
действия
2. Антикоагулянты
прямого действия
3. Прокоагулянты
непрямого действия
3. Антикоагулянты
непрямого действия
4. Ингибиторы
фибринолиза
4. Фибринолитики
2.коагуляционное
звено
3.система
фибринолиза

54.

Действие антиагрегантов направлено на блокаду рецепторов, отвечающих
за адгезию тромбоцитов к эндотелию сосудов, или на снижение синтеза
медиаторов, отвечающих за способность тромбоцитов к агрегации.
Арахидоновая к-та
циклооксигеназа
Простациклин
Блокаторы
рецепторов АДФ
(клопидогрел)
Арахидоновая к-та
Циклооксигеназа-1
аденилатциклаза
АТФ
↑цАМФ
цАМФ
Тромбоксан А2
↓ Агрегация
↑Агрегация
АДФ
рец IIb/IIIa
Ингибиторы
циклооксигеназы (Аспирин)
Блокаторы
рецепторов GP IIb/IIIa
5-АмФ
Фосфодиэстераза

55.

Ацетилсалициловая кислота – необратимо блокирует циклооксигеназу
(ЦОГ)-1 тромбоцитов, преимущественно препятствует синтезу
тромбоксана А2 и агрегации тромбоцитов.
По мере увеличения концентрации в плазме последовательно
развиваются следующие эффекты аспирина:
антиагрегантный → жаропонижающий → анальгетический
Доза для получения антиагрегантного эффекта –
75-325 мг/сут.
Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой:
- аспирин кардио
- тромбо АСC
комбинированный препарат – кардиомагнил
(ацетилсалициловая кислота + магния гидроксид)
Основное показание к назначению: профилактика тромбозов и
эмболий, в т.ч. инфаркта миокарда и нарушений мозгового
кровообращения по ишемическому типу

56.

Аспирин: противопоказания
• Возраст до 18 лет (возможна энцефалопатия и поражение
печени)
• Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения
• «Аспириновая» астма
• Наличие в анамнезе указаний на аллергические реакции,
вызванные приемом аспирина или других НПВС
• Гемофилия
• Геморрагические диатезы
• Гипопротромбинемия
• Авитаминоз К
• Выраженные нарушения функции почек
• Беременность (первый и последний триместр)
• Повышенная чувствительность к препарату

57.

Блокаторы рецепторов АДФ
• Блокаторы АДФ-рецептора тромбоцитов
• Влияние на агрегацию необратимое, эффект сохраняется
до 7 суток после отмены.

58.

Клопидогрел
Пролекарство, метаболизируется в печени с
участием цитохрома Р450-3А, и только после
этого становится активным
Влияние генетического полиморфизма
изофермента CYP 3А5
Варианты
«Медленный»
аллельный
вариант
CYP 3А5*3
Результат
Препарат
Клинические проявления
Снижение Клопидогрел
активности
CYP 3А5
Снижение антиагрегантного
действия, особенно при
совместном применении с
ингибиторами
CYP 3А5
Эффект нарастает постепенно (в течение 3-5 дней) при приеме
суточной дозы 75 мг
В случае приема нагрузочной дозы начинает подавлять
агрегацию через 2 ч после приема
Нагрузочная доза – 300 мг однократно для лиц моложе 75 лет

59.

Показания к применению
• Нестабильная стенокардия, ИМ без подъема ST
• ИМ с подъемом ST
- консервативное лечение
- АКШ
Табл. 90 мг
Нагрузочная доза 180 мг
(2 табл. по 90 мг)
+
Аспирин 75-150 мг
утро
вечер
Поддерживающая доза
90 мг 2 р/сут до 12 мес
+
Аспирин 75-150 мг

60.

Классификация препаратов, влияющих на гемостаз
Уровень
воздействия
1.тромбоцитарное
звено
Препараты, усиливающие
процесс свертывания
Препараты, угнетающие
процесс свертывания
1. Проагреганты
1. Антиагреганты
2. Прокоагулянты прямого
действия
2. Антикоагулянты
прямого действия
3. Прокоагулянты
непрямого действия
3. Антикоагулянты
непрямого действия
4. Ингибиторы
фибринолиза
4. Фибринолитики
2.коагуляционное
звено
3.система
фибринолиза

61.

Антикоагулянты прямого действия
1. Нефракционированный гепарин (НФГ)
Гепарин натрия
2. Фракционированные низкомолекулярные гепарины (НМГ):
Дальтепарин натрия (Фрагмин)
Надропарин кальция (Фраксипарин)
Эноксапарин натрия (Клексан)
Бемипарин натрия (Цибор)
Препараты
для парентерального
3. Селективные ингибиторы фактора Xа:
введения
Фондапаринукс натрия (Арикстра)
Ривароксабан (Ксарелто)
4. Селективный ингибитор тромбина (IIa):
Дабигатран (Прадакса)
Препараты
для перорального
приема

62.

Гепарин (лат. hepar – печень)
• Открыл в 1916г. американский студент-медик Джей МакЛен,
когда исследовал прокоагулянт, выделенный из печени
• В комплексе с антитромбином-III гепарин инактивирует
факторы свертывания крови (IIа, IXа, Xа, XIа, XIIа)

63.

Механизм действия нефракционированного гепарина
Внутренний м-м
Внешний м-м
Контактная активация (коллаген)
XII
Высвобождение тканевых фосфолипаз
XIIa
XI
Тканевый тромбопластин
III
XIa
IX
X
IXa + VIII
+ 3 ф-р
+ Са
Xa + V
+ 3 ф-р
+ Са
VIIa + III
+ Ca
Антитромбин III
НФГ
протромбиназа
протромбин II
фибриноген
Эффективное действие НФГ возможно
только при сохраненном уровне АТ III
VII
IIa тромбин
фибрин-мономер
фибрин-полимер

64.

Показания для применения антикоагулянтов прямого
действия
Лечение острого коронарного синдрома
Профилактика и лечение венозного тромбоза
Острая тромботическая окклюзия периферических артерий
Протезирование клапанов сердца
Гемодиализ
ДВС-синдром
Предотвращение тромбообразования в просвете
внутрисосудистых катетеров

65.

Способ применения

66.

Подкожные гематомы

67.

Противопоказания для назначения
антикоагулянтов прямого действия
Аллергия или гиперчувствительность
Геморрагический диатез
Тромбоцитопения меньше 100х109/л
Острая язва желудка и кишечника с угрозой кровотечения
Недавнее внутричерепное кровотечение
НЯК, болезнь Крона
Тяжелая, неконтролируемая артериальная гипертензия
Тяжелая почечная/печеночная недостаточность
Варикозное расширение вен пищевода

68.

Лечение передозировки гепарина
Антидот гепарина – протамина сульфат
Протамина сульфат в/в капельно из расчета 1 мг препарата на 100 ЕД
введенного гепарина
Через 30 - 60 мин после введения гепарина дозу протамина сульфата
назначают из расчета 0,5 мг на 100 ЕД введенного гепарина

69.

Классификация препаратов, влияющих на гемостаз
Уровень
воздействия
1.тромбоцитарное
звено
Препараты, усиливающие
процесс свертывания
Препараты, угнетающие
процесс свертывания
1. Проагреганты
1. Антиагреганты
2. Прокоагулянты прямого
действия
2. Антикоагулянты
прямого действия
3. Прокоагулянты
непрямого действия
3. Антикоагулянты
непрямого действия
4. Ингибиторы
фибринолиза
4. Фибринолитики
2.коагуляционное
звено
3.система
фибринолиза

70.

Пероральные антикоагулянты
Группа
Препараты
Непрямые антикоагулянты
Варфарин
Прямой селективный ингибитор
фактора свертывания крови Xа
Ривароксабан (ксарелто)
Прямой селективный ингибитор
тромбина (IIа)
Дабигатрана этексилат (прадакса)

71.

Непрямые антикоагулянты
В норме в печени:
Витамин К
Эпоксид-редуктаза
Синтез факторов II, VII, IX, X
Варфарин – блокирует фермент эпоксид-редуктазу.
Начало действия наблюдается через 10-12 ч, что обусловлено
постепенным нарушением синтеза VII фактора, т.е. сначала
блокируется внешний путь свертывания крови.
Максимум эффекта развивается ч/з 4-6 сут., когда
подавляется образование остальных факторов тромбообразования.
Фармакокинетика
Метаболизируется в печени, отмечается полиморфизм генов,
отвечающих за трансформацию препарата, что может значительно
повышать риск побочных эффектов (прежде всего –
геморрагических).
Высокий риск лекарственного взаимодействия

72.

Ограничения терапии варфарином
• Узкое терапевтическое окно
• Непредсказуемая эффективность
• Многочисленное лекарственное взаимодействие,
взаимодействие с пищей
• Медленное начало/прекращение действия
• Необходимость частого лабораторного контроля
• Частая коррекция дозы

73.

Сравнительная характеристика
пероральных антикоагулянтов
Варфарин
Дабигатран
Ривароксабан
Мишень действия
4 фактора
IIа

T достижения
максимального
эффекта
3-5 дней (до 10
дней)
1 час
1 час
Контроль МНО
+
-
-
Кратность
назначения
1 р/сут
2 р/сут
1 р/сут
Режим
дозирования
Индивидуальный
(целевое значение
МНО)
150 мг 2 р/сут
110 мг 2 р/сут
20 мг 1 р/сут
Путь выведения
(почки, печень)
неактивные
метаболиты
почки
двойной путь
Назначение при
ХПН
+
(КК<30 мл/мин)
15 мг 1 р/сут
(-) при КК<15
мл/мин)

74.

Побочное действие антикоагулянтов
1.
Кровотечение (ЖКТ, носовые, из урогенитального тракта
2.
Гематома при ушибе
3.
Анемия
4.
Нарушения ЖКТ (диспепсия, тошнота, запор, боли)
5.
Повышение активности трансаминаз
Противопоказания
1.
Кровотечения (желудочно-кишечные и др.)
2.
Заболевания печени с коагулопатией
3.
Почечная недостаточность (клиренс креатинина < 15
мл/мин)
4.
Беременность и период грудного вскармливания
5.
Возраст до 18 лет
6.
Повышенная чувствительность к препарату
7.
Врожденный дефицит лактазы

75.

Классификация препаратов, влияющих на гемостаз
Уровень
воздействия
1.тромбоцитарное
звено
Препараты, усиливающие
процесс свертывания
Препараты, угнетающие
процесс свертывания
1. Проагреганты
1. Антиагреганты
2. Прокоагулянты прямого
действия
2. Антикоагулянты
прямого действия
3. Прокоагулянты
непрямого действия
3. Антикоагулянты
непрямого действия
4. Ингибиторы
фибринолиза
4. Фибринолитики
2.коагуляционное
звено
3.система
фибринолиза

76.

Фибринолитики
Показания:
- ОКС с подъемом сегмента ST ЭКГ
- острый ишемический инсульт
- острый тромбоз периферических артерий
Осложнения фибринолитической терапии:
1. Кровотечения
2. Аллергические реакции (обычно при
введении стрептокиназы)
3. Реперфузионные аритмии
4. Артериальная гипотония (связывают с образованием
брадикинина)

77.

Фибринолитики
Препарат
Стрептокиназа
Алтеплаза
Тенектеплаза
Происхождение
Преимущества
Недостатки
Фибриннеспецифические тромболитики
Белок, полученный из
Медленный и неполный
Хорошо изучена, не
культуры βтромболизис. Вызывает
создает риск
гемолитического
аллергию, артериальную
реокклюзии и
стрептококка группы
гипотензию и
кровоизлияния в мозг
С
кровотечения
Фибринспецифические тромболитики
Обеспечивает
Биосинтетический
высокоэффективный
препарат
Сложный режим
тромболизис. Хорошо
человеческого
дозирования, высокий
изучена, не вызывает
тканевого активатора
риск реокклюзии
аллергию и
плазминогена
кровоизлияние в мозг
Простой режим
введения, высокая
Генно-инженерный
тромболитическая
препарат
активность, не создает
человеческого

риск реокклюзии,
тканевого активатора
дозируется на 1 кг
плазминогена
массы тела, не
вызывает аллергию

78.

Фибринолитики
Свойства
Фибринспецифичность
Т1/2
Антигенность
Стрептокиназа
Алтеплаза
Тенектеплаза
Проурокиназа
рекомбинантная
-
++
+++
++
23 мин
5 мин
20 мин
30 мин
+
-
-
-
Через несколько суток после
назначения стрептокиназы в крови
появляются антитела
Препараты обладают более высокой
фибринспецифичностью, действуют
преимущественно на поверхности и в
меньшей степени вызывают системный
лизис
Показания:
- ОКС с подъемом сегмента ST ЭКГ
- ТЭЛА
- острый ишемический инсульт
- острый тромбоз периферических
артерий
Противопоказания:
1. Кровотечения
2. Аллергические реакции (обычно при
введении стрептокиназы)
3. Реперфузионные аритмии
4. Артериальная гипотония (связывают с
образованием брадикинина)

79.

Классификация препаратов, влияющих на гемостаз
Уровень
воздействия
1.тромбоцитарное
звено
Препараты, усиливающие
процесс свертывания
Препараты, угнетающие
процесс свертывания
1. Проагреганты
1. Антиагреганты
2. Прокоагулянты прямого
действия
2. Антикоагулянты
прямого действия
3. Прокоагулянты
непрямого действия
3. Антикоагулянты
непрямого действия
4. Ингибиторы
фибринолиза
4. Фибринолитики
2.коагуляционное
звено
3.система
фибринолиза

80.

Показания к их применению:
• Кровотечения на фоне активации фибринолиза и
гипофибриногенемии. Такие состояния возникают при
передозировке тромболитических средств, мелене
новорожденных, циррозе печени, портальной гипертензии.
• Ингибиторы фибринолиза останавливают носовые кровотечения, желудочные кровотечения на почве язвенной
болезни, легочные кровотечения при туберкулезе,
бронхоэктазах. митральном стенозе, артериальной
гипертензии. кровотечения после операций на органах, богатых
тканевым активатором плазминогена.
• Антагонизм с кининами и протеолитическими ферментами
позволяет использовать ингибиторы фибринолиза при
травматическом, септическом шоке, панкреатите, ожогах,
сотрясении мозга, менингите.

81.

Антифибринолитические средства
КИСЛОТА АМИНОКАПРОНОВАЯ (АМИКАР) производное лизина. Как известно, активный
центр плазмина, взаимодействуя с лизином в
молекулах фибрина и фибриногена,
катализирует гидролиз этих белков.
Кислота аминокапроновая по конкурентному
принципу блокирует активный центр плазмина.
При ее введении сохраняются фибрин и
фибриноген, стабилизируются тромбы.

82.

Антифибринолитические средства
Аналогичное действие оказывают КИСЛОТЫ
пара-АМИНОМЕТИЛ-БЕНЗОЙНАЯ (АМБЕН,
ПАМБА) и ТРАНЕКСАМОВАЯ (ТРАНСАМЧА).
Кислота аминометилбензойная в 3 раза, кислота
транексамовая в 10 раз активнее кислоты
аминокапроновой как ингибиторы фибринолиза.
При длительном введении кислоты
аминокапроновой в больших дозах (больше 24
г/сут. в течение 6 дней) могут возникать
кровотечения, обусловленные нарушением
адгезии и агрегации тромбоцитов.

83.

Аналоги транексамовой кислоты
• Стагемин®
• Транексам®
• Циклогемал®

84.

Классификация препаратов, влияющих на гемостаз
Уровень
воздействия
1.тромбоцитарное
звено
Препараты, усиливающие
процесс свертывания
Препараты, угнетающие
процесс свертывания
1. Проагреганты
1. Антиагреганты
2. Прокоагулянты прямого
действия
2. Антикоагулянты
прямого действия
3. Прокоагулянты
непрямого действия
3. Антикоагулянты
непрямого действия
4. Ингибиторы
фибринолиза
4. Фибринолитики
2.коагуляционное
звено
3.система
фибринолиза

85.

Прокоагулянты непрямого действия
Викасол
Водорастворимый препарат витамина «К», действие которого
развивается медленно, поэтому при длительном применении
кумулирует, что может проявится тромбозами и тромбоэмблиями.
Применяется при различных кровотечениях (носовых, маточных,
геморроидальных), а также при заболеваниях и состояниях,
сопровождающихся снижением свертываемости крови и
снижением уровня протромбина.
Принимают внутрь 1-2 раза в день 5-7 дней или внутримышечно 12 раза в 2-3 дня в более тяжелых случаях 1 р. в день.

86.

Прокоагулянты непрямого действия
Хлористый кальций
Солено-горькие бесцветные легко растворимые в воде кристаллы,
растворы обладают выраженным раздражающим действием. Как
коагулянт действует сильнее и быстрее по сравнению с Викасолом, т.к.
при в/в переводит белок протромбин в белок тромбин. Поэтому
применяется 10% растворы только в вену медленно при острых
кровотечениях.
Кроме того, хлористый кальций обладает противоаллергическим и
противовоспалительным действиями, поэтому может назначаться в
комплексной терапии воспаления легких, воспаления придатков. Может
приниматься через рот, но только после еды.
ФВ - порошок, ампулы по 5 и 10 мл. 10% р-р.

87.

МОДУЛЬ №4
Плазмозамещающие расвторы

88.

Основные функции плазмозамещающих растворов:
• восстанавливают объем циркулирующей крови до
нормального уровня
• поддерживают артериальное давление, нарушенное в
результате кровопотери или шока
• освобождают организм от токсинов при отравлениях
• доставляют питательные азотистые, жировые и
углеводные вещества ко всем органам и тканям организма
• снабжают ткани организма кислородом

89.

Кровезамещающие и плазмозамещающие растовры
должны отвечать ряду требований:
• Их физико-химические свойства (вязкость, осмолярность)
должны быть близки к показателям плазмы крови
• Они должны полностью метаболизироваться и
выводиться из организма, не повреждая тканей и не
нарушая функции органов
• Не должны вызывать выработку антител и вызывать
сенсибилизацию (повышение чувствительности)
организма при повторных введениях
• Они должны быть нетоксичными, выдерживать
стерилизацию и храниться не менее двух лет

90.

Классификация по лечебному действию:
1.
2.
3.
4.
Гемодинамические (противошоковые)
Дезинтоксикационные
Электролитные (солевые) растворы
Препараты для коррекции кислотно-основного
состояния
5. Кровезаменители для парентерального питания
6. Кровезаменители с кислороднотранспортной функцией

91.

Гемодинамические плазмозаменители
Коллоиды
Природные
Искусственные
Альбумин
Декстраны
Желатины
ГЭК
Поливинилпирилидон

92.

Природные коллоиды
Альбумин (2,5%, 5%, 20%, 25%)
Растворы низкой концентрации, 2,5 и 5 процентов, не обладают
преимуществами перед искусственными коллоидами, но имеют
более высокую стоимость.
Растворы альбумина высокой концентрации (20%, 25%) используют при
выраженном снижении общего белка крови, а также при низком
коллоидно - осмотическом давлении (ожоги).
Противопоказанием являются состояния с повышенной проницаемостью
капилляров (септический шок, отёк лёгких, отёк мозга), анафилаксия.

93.

Искусственные коллоиды
Декстраны.
– Низкомолекулярные декстраны
– имеют больший объёмный эффект (до 170%), но
продолжительность их циркуляции 3-4 часа.
реополиглюкин, реомакродекс.

Среднемолекулярные декстраны имеют объёмный эффект до
130%, продолжительностью 5-6 часов
6 часов. Полиглюкин, полиглюсоль, полифер.

94.

Основные эффекты декстранов
• Имея высокое осмотическое давление (в 2 раза выше, чем у
белков плазмы)
притягивают жидкость из межкл.
пространства
возрастание ОЦК на 130 - 170%.
• Значительное и стойкое повышение А. Д.
• Имеют «обволакивающее» действие на тромбоциты и
эритроциты
дезагрегирующее действие.
• Улучшение реологических свойств крови.
• Улучшение окислительно – восстановительных процессов.
• Дезинтоксикационное действие (низкомол. декстраны).
Показаны при:
геморрагическом, послеоперационном, травматическом шоках,
острой циркуляторной недостаточности.

95.

Побочные эффекты
• Значительное отрицательное воздействие на систему гемостаза:
блокирует адгезивные свойства тромбоцитов, снижает активность
свёртывающих факторов II, V, VIII.
сначала произвести гемостаз.
• Ограниченный диурез и быстрое выделение почками (низкком.
декстраны) вызывает повышение вязкости
мочи
снижение гломерулярной фильтрации до анурии
• Улучшая окислительно – восстановительные процессы повышают
поглощение кислорода периферическими тканями.
• Прямой токсический эффект на лёгочный эпителий
• Аллергические реакции (2 место). Образование иммунных
комплексов – антиген-антитело (60-70%).
Противопоказания: ХПН, отёк лёгких, коагулопатии,
повышенным внутричерепным давлением, ХСН.

96.

• Промит ММ 1000 Да.
Обладает свойством моновалентного гаптена. Связывается с
декстраном и препятствует образованию иммунных
комплексов.
Предотвращает тяжёлые, но не влияет на риск
возникновения лёгких аллергических реакций.
Показание: профилактика тяжёлых аллергических реакций
на введение декстранов.

97.

Растворы на основе желатина.
Желатиноль, гелофузин (модифицированный желатин).
• Непродолжительный, ограниченный объёмзамещающий эффект
мягкое, непродолжительное повышение А.Д.
возможно профилактическое применение.
• Изоонкотичны
• Возможно в/артериальное введение.
• Увеличивает диурез не вызывает нарушений функции почек
• Не вызывает образование иммунных комплексов.
• Относительно слабое влияние на систему гемостаза.
Показания: те же, ожоговый шок, шок I-II степени.

98.

Нежелательные эффекты
• Вызывает высвобождение гистамина и интерлейкина 1-β.
• Аллергические реакции (1 место по частоте)
• Быстро выводятся из русла.
• Нарушают агрегацию тромбоцитов и торможение их адгезии
Са
гибель клеток
нарушение агрегации тромбоцитов.
• Провоцируют нарушение целостности эндотелия капилляров.
Противопоказания: ОПН, коагулопатии.

99.

Производные гидроксиэтилированного
крахмала (ГЭК)
Венофундин
1 поколение
Стабизол 6%
• 2 поколение
Инфузол 6, 10%
Рефортан 6%
• 3 поколение
Венофундин 6%

100.

Положительные эффекты
Быстрое наступление волемического эффекта
Достаточная длительность циркуляции в сос. русле
Возможность безопасного введения больших доз р-ра
Невысокая цена
Предотвращение развития повышенной проницаемости
капилляров.
Уменьшают вязкость крови и плазмы восстанавливают
микроциркуляцию
Используют для терапевтической гемодилюции
Достоверно увеличивают доставку и потребление кислорода
Возможность применения у больных СД
Близкая к белкам плазмы крови осмолярность и онкотичность
Редкие аллергические реакции

101.

Поливинилпирилидон
Гемодез
Действие Гемодеза обусловлено способностью
низкомолекулярного поливинилпирролидона связывать
токсины, циркулирующие в крови и быстро выводить их
из организма.
Снижение молекулярной массы полимера ускоряет
выведение его почками из организма и улучшает
дезинтоксикационные свойства препарата. Он усиливает
почечный кровоток, повышает клубочковую фильтрацию
и увеличивает диурез.

102.

Поливинилпирилидон
Гемодез
Показание:
шок (посттравматический, послеоперационный, ожоговый,
геморрагический),
интоксикация (токсические заболевании ЖКТ, дизентерия, диспепсия,
сальмонеллез);
как средство дезинтоксикации в послеоперационном периоде при
перитонитах;
заболевания печени, сопровождающиеся развитием печеночной
недостаточности;
непроходимость кишечника;
тиреотоксикоз;
ожоговая болезнь;
острая лучевая болезнь;
сепсис;
пневмония;
острая фаза инфаркта миокарда;
гемолитическая болезнь новорожденных;
внутриутробная инфекция и токсемия новорожденных;

103.

Домашнее задание
English     Русский Rules