Современные возможности деэскалационной антибактериальной терапии. Антибиотикорезистентность

1. Современные возможности деэскалационной антибактериальной терапии. Антибиотикорезистентность Член-корреспондент НАМНУ, доктор

ГОСУДАРСТВЕННОЕ УПРАВЛЕНИЕ ДЕЛАМИ
ПРЕЗИДЕНТА УКРАИНЫ
«Научно-практический центр
профилактической и клинической медицины»
Современные возможности деэскалационной
антибактериальной терапии.
Антибиотикорезистентность
Член-корреспондент НАМНУ, доктор мед. наук,
профессор Черний В.И.

2. АНТИБИОТИКИ (антибактериальные препараты, антиинфекционные средства, антимикробные препараты) -

это вещества, образуемые микроорганизмами
(бактериями, плесенями, грибами), низшими (лишайники) или
высшими
растениями,
которые
обладают
способностью
избирательно
убивать
(бактерицидное действия) или подавлять рост и
размножение
(бактериостатическое
действие)
возбудителей инфекционных заболеваний или
клеток
опухолей.
__________________________________________
качестве
лекарственных
препаратов
используют
полусинтетические и
биосинтетические производные
природных антибиотиков, их синтетические аналоги
-В

3. Классификации антибиотиков

Классифи
кации
1
По химической
структуре:
β-лактамы;
Тетрацикл
ины;
Макролиды
;
Аминоглик
озиды;
Хлорамфен
иколы;
Фторхинол
оны;
Карбапене
мы;
П/опухоле
антибиот
иков
2
По точке
приложения
действия
3
По характеру
а/бактериального
действия:
бактерицидные;
бактериостатическе
4
По особенностям
фармакодинамики
дозо-зависимые;
время-зависимые

4. Точки приложения и механизмы действия антимикробных средств

Подавление процесса
синтеза клеточной
стенки:
-бета-лактамы:
- Пенициллины;
- Цефалоспорины;
- Монобактамы;
- Карбапенемы;
Гликопептиды;
Фосфомицин
Подавление биосинтеза
белков
Тетрациклины
Макролиды;
Аминогликозиды;
Линкозамины;
Хлорамфеникискол;
Фузидиевая кислота.
Антагонисты фолиевой
кислоты:
Сульфаниламиды;
Ко-тримоксазол
Повреждение
цитоплазматической
мембраны:
Аминогликозиды;
Полимиксин В;
Амфотерицин В.
Торможение
синтеза нуклеиновых
кислот:
Хинолоны\Фторхинолоны;
• Рифампицины;
• Фузидиевая кислота;
Ингибирование
β-лактамаз
Клавулановая кислота;
Сульбактам;
Тазобактам

5. Классификация АБ по особенностям фармакодинамики

Дозо-зависимые:
Время-зависимые:
• Аминогликозиды;
• β-лактамы;
• «Новые» макролиды
(азитромицин,
кларитромицин);
• Эритромицин и другие
«старые» макролиды;
• Фторхинолоны;
• Гликопептиды;
• Амфотерицин В;
• Клиндамицин.;
• Метронидазол;

6. Параметры противомикробной активности

Минимальная подавляющая концентрация (МПК)
минимальная концентрация препарата, которая
предотвращает рост бактерий в среде в течение 16–20
часов при 35 C.
Минимальная бактерицидная концентрация (МБК)
минимальная концентрация препарата, необходимая
для уничтожения 99,9% бактериальных клеток в среде
через 16–20 часов при температуре 35 C.
ППК (площадь под кривой «концентрация-время»)
описывает общее содержание препарата в крови на
протяжении времени. ППК отражает и степень
абсорбции.
Чем выше значение отношения ППК/МПК, тем выше
шансы успешной антибиотикотерапии.

7. Фармакодинамические параметры (in vivo)

Концентрация
Cmax:MIC
AUC:MIC
MIC
T>MIC
0
Time (hours)
AUC = Площадь под кривой концентрация-время
Cmax = Максимальная плазменная концентрация

8.

Оптимальный режим введения различен для
различных групп времязависимых препаратов:
примерное соотношени T>MIC:60–70% для
пенициллинов; 50% для цефалоспоринов; 40–
50% карбапенемов
концентрация
MIC
Time (hours)

9.

Антибактериальная терапия
Ключевые фармакокинетические параметры
Roberts J. A. et al. Pharmacokinetic issues for antibiotics in the critically ill patient. Crit Cre Med 2009; 3
Концентрация
(мг/л)
Сmax / MIC
Зависимые от пика
концентрации
(аминогликозиды)
Зависимые от площади под
кривой (фторхинолоны)
AUC, площадь
Сmax / MIC
Зависимые от экспозиции
(времени) (бета-лактамы) T >
MIC 60%
T > MIC
Сmin
Время (часов)

10. Группы патогенной микробиологической флоры

• Грам (+)
• Грамм (-)
• Анаэробы
• Метициллин резистентная
флора

11.

Диагностическое значение
прокальцитонина у пациентов с
подозрением на сепсис
При диагностическом уровне
прокальцитонина в 1,1 нт/мл (Cut - off) в
процессе дифференциальной
диагностики сепсиса чувствительность
составляла 97%, а специфичность 78%
S.Harbarth and the Geneva Sepsis Network
Am J Respir Crit Care Med 2001;164;396-402

12.

Автоматический анализатор VITEK® 2 compact для
проведения идентификации и определения
чувствительности микроорганизмов.
• Идентификация Гр-, Гр+,
дрожжей, анаэробов и
определение
чувствительности (МИК)
в течение 3-10 часов
• Выявление
внутригоспитальных
штаммов (MRSA, ESBL,
VRE)
ТОВ «ДіаВерітас» Тел.: (044) 408-68-50, 408-68-

13.

В основу диффузионных методов
определения чувствительности положена
диффузия противомикробного препарата
из носителя в плотную питательную среду
с созданием концентрации препарата,
которая превышает МИК, и подавляет рост
исследуемой культуры в этой зоне.

14.

Серологическая экспресс-диагностика по
выявлению этиологического фактора –
возбудителей вирусно-бактериальных
пневмоний с использованием технологии
немецкой компании Euroimmun –
респираторной биочип-мозаика.
FI 282110011 G RESPIRATORY TRACT PROFILE 1
IgM

15.

БИОЧИП Мозаика
(IgM, 20 инфекций), иммунофлюоресценция
Материал для исследований – венозная кровь пациента.

16.

Мозаика "Респираторный тракт"(20 инфекций):
1. RSV (pеспираторно-синцитиальный вирус).
2. Adenovirus type 3 (аденовирус тип 3).
3. Influenza virus type A (H1N1) (вирус гриппа тип A, H1N1).
4. Influenza virus type A (H3N2) (вирус гриппа тип A, H3N2)
5. Influenza virus type B (вирус гриппа тип B)
6. Parainfluenza virus type 1 (вирус парагриппа тип 1)
7. Parainfluenza virus type 2 (вирус парагриппа тип 2)
8. Parainfluenza virus type 3 (вирус парагриппа тип 3)
9. Parainfluenza virus type 4 (вирус парагриппа тип 4)
10. Bordetella pertussis (коклюш)
11. Bordetella parapertussis
12. Mycoplasma pneumoniae
13. Coxsackie virus тип B1
14. Coxsackie virus тип A7
15. Echo virus тип 7
16. Chlamydia pneumoniae (хламидия)
17. Haemophilus influenzae
18. Klebsiella pneumoniae
19. Legionella pneumophila серотип 16
20. Legionella pneumophila серотип126

17.

Антибиотикорезистентность – это
нечувствительность
(устойчивость) бактерий, вирусов
и грибов к лекарственным
препаратам, использующимся для
лечения инфекций

18.

Окончательный рейтинг устойчивых к антибиотикам бактерий
Acinetobacter baumannii, CR
Pseudomonas aetuginosa, CR
4-5
Klebsiella spp, CR
9
Enterobacter spp, CR
13 Staphylococcus aureus, MR
25
© World Health Organization 2017

19. Время между внедрением новых антибиотиков и вознекнове-нием резистентности к ним

Время между
внедрением
новых
антибиотиков
вознекновением
резистентност
к ним

20. Основные механизмы развития резистентности бактерий к бета-лактамным антибиотикам

Основные механизмы развития резистентности
бактерий к бета-лактамным антибиотикам
• Бета-лактамазы — группа бактериальных ферментов,
разрушающих
бета-лактамное
кольцо
этих
антибиотиков и формирующих устойчивость бактерий к
названным антибиотикам (Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia
coli, Klebsiella pneumonieae, Bacteroides fragilis).
• Вторым путём развития резистентности является
изменение структуры пенициллинсвязывающих
белков.
• Связь в Бета-лактамном кольце, подвергаемая
гидролизу бета-лактамазами

21. Ингибиторы бета-лактамаз

• Ингибиторы бета-лактамаз — вещества,
которые ингибируют бета-лактомазы - группу
бактериальных ферментов,
разрушающих бета-лактамные антибиотики.
• Специфические ингибиторы принимаются
вместе с антибиотиком.
• Применяются:
Амоксициллина/клавуланат,
Пиперациллина/тазобактам,
Тикарциллина /клавуланат,
Цефоперазона/сульбактам

22.

Inhibitors vs ß-lactamases
3
2,5
2
клавулонат
сульбактам
тазобактам
1,5
1
0,5
0
1А
1В
1С
1D
I
II
III
IV

23.

MULTIDRUG-RESISTANT BUGS
Полирезистентными называют штаммы
бактерий, устойчивые к трем и более
классам антибиотиков:
бета-лактамам (в т.ч. карбапенемам),
фторхинолонам,
аминогликозидам,
оксазолидинонам и другим.
Tam VH, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Mar;54(3):1160-4.

24.

Антибиотикорезистентность: это конец современной медицины?
Последний препарат (колистин), который не имел а / б резистентности
потерял чувствительность
24

25. Патогены ESKAPE: худшие из худших

E Enterococcus faecium
S Staphylococcus aureus
K Klebsiella pneumoniae
A Acinetobacter baumannii
P Pseudomonas aeruginosa
E Enterobacter spp.
S10.
Выделены
проблемные
возбудители,
имеющие
сформированные
механизмы
резистентности к
современным
антибиотикам
1. Rice LB. J Infect Dis. 2008;197:1079-1081.
2. Rice LB. Infect Control Hosp Epidemiol. 2010;31(Suppl 1):S7-

26.

Определение критериев резистентности для
ESKAPE** микрорганизмов
Enterococcus
Ванкомицин -резистентные штаммы
species
Staphylococcus
Метициллин - резистентные штаммы
species
Klebsiella species
ESBL*, мутанты с гиперпродукцией хромосомных β лактамаз, и развитие β – лактамных ингибитор –
резистентных тумор-эндотелиальных маркеров
Acinetobacter
Карбапенемрезистентные штаммы
baumannii
Pseudomonas
Карбапенем- и хинолонрезистентные штаммы
aeruginosa
Enterobacter species
Хромосомные β - лактамазы и ESBL а
ESBL – бета- лактамазы расширенного спектра действия;
ESKAPE: Enterococcus faecium , Staphylococcus aureus , Klebsiella species, Acinetobacter baumannii , Pseudomonas
aeruginosa , and Enterobacter species.
a* диско-диффузионный метод, цефтазидим/цефтазидим клавуланат и цефотаксим/цефотаксим клавуланат был
использован для подтверждения продукции ESBL
A. Sandiumenge,T. Lisboa, F. Gomez et al. Effect of Antibiotic Diversity on Ventilator-Associated Pneumonia Caused by ESKAPE
Organisms. 2011. CHEST; 140 (3): 643 - 651

27.

EURO-2013
Multidrug-resistant
Klebsiella pneum.
Combine
Resistance to
3rd gen Cph +
Fluoroquinolones
+ AG

28.

EURO-2013
Ps. aeruginosa
isolates
resistant to
carbapenems

29.

EURO-2013
MRSA

30.

МЕХАНИЗМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ
РЕЗИСТЕНТНОСТИ К
КАРБОПЕНЕМАМ У P. AERUGINOSA
(OprD поры)
(AmpC)
30 – про
(повышение выработки эффлюкс
активация MexAB-OprM)

31. Повсеместное распространение карбапенемрезистентных Enterobacteriaceae

Различные карбапенемазы были выявлены у
Enterobacteriaceae
Металло-бета-лактамазы (VIM)
Оксациллиназо-бета-лактамазы (OXA 48)
Класс A карбапенемаз (KPC- чаще всего)
Они могут быстро гидролизировать большинство беталактамных антибиотиков, включая
карбапенемы.Кодирующий ген расположен на
передаваемом элементе.
Практически во всех Европейских странах выявлены
резистентные к карбапенемам Enterobacteriaceae.
P. Nordmann, T. Naas, and L. Poirel. Global Spread of Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Emerging Infectious Diseases. Vol. 17, No. 10,
October 2011. 1791 - 1798

32. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ (устойчивости, нечувствительности) микроорганизмов к антимикробным препаратам

Активное
выведение
эффлюкс (выброс) препаратов из микробной клетки
(так, синегнойная палочка может активно выводить
карбапенемы и фторхинолоны)
снижение проницаемости внешних структур
микробной клетки
может быть причиной резистентности синегнойной
палочки и других бактерий к аминогликозидам, а
также грибов Сandida некоторых видов к
триазоловым противогрибковым препаратам
АНТИБИОТИК = мутаген → мутация (скачкообразное изменение наследственности) →
и образование R-плазмид и транспозонов, которые кодируют резистентность

33. Мобильные генетические элементы резистентности (устойчивости) бактерий

• Плазмиды (конъюгативная
плазмида R);
• Интегроны и
суперинтегроны на
платформе
кассетных
генов;
• Гены, «прыгающие» вдоль
хромосомы, Акад. В.Ф.Москаленко, акад. В. П. Широбоков – НМУ, К., 2011
транспозоны
и IS-вставки;
“Эволюция патогенности
микробов и лекарственная устойчивость”

34. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ (устойчивости, нечувствительности) микроорганизмов к антимикробным препаратам

Модификация мишени действия препаратов
например, образование атипичных
пенициллинсвязывающих белков у стафилококков
ведет к появлению штаммов MRSA, а конформация на
уровне М2-каналов вирусной частицы – к появлению
вируса гриппа типа А, устойчивого к римантадину
Ферментативная инактивация
гидролиз β-лактамных антибиотиков β-лактамазами
некоторых грамположительных и
гармотрицательных бактерий
АНТИБИОТИК = мутаген → мутация (скачкообразное изменение наследственности) →
и образование R-плазмид и транспозонов, которые кодируют резистентность

35.

Дeэскалационный метод эмпирической
антибиотикотерапии связан с более
низкой летальностью и уменьшает риск
развития резистентности у больных с
тяжелым сепсисом и септическим шоком
Bassetti M, Paiva JA, Masterton RG. The case for de-escalation
in antimicrobial therapy: time to change our strategy in the
management of septic shock? Intensive Care Med. 2014
Feb;40(2):284-5.

36. Противомикробные препараты, наиболее приемлемые для лечении Гр(-) возбудителей

МОНОТЕРАПИЯ
Карбапенемы
Эртапенем
Имипенем
Меропенем
Дорипенем
Защищенные
цефалоспорины
цефоперазон/сульбактам
Защищенные пенициллины
пиперациллин/тазобактам
КОМБИНИРОВАННАЯ
ТЕРАПИЯ
Цефалоспорины III-IV
+
Аминогликозиды
Тобрамицин (БРАКСОН)
или
Колистин
Фторхинолони II-VI
(Лефлоксоцин)

37.

Тобрамицин (Браксон)
vs Амикацин
Наиболее эффективными в группе
Аминогликозидов являются Тобрамицин и
Амикацин.
Pseudomonas aeruginosa
Mycobactérium tuberculósis
Тобрамицин
Амикацин
- преимущество -

38. Современные фторхинолоны

Левофлоксацин (Лефлоцин)
может с успехом применяться
для АБТ при инфекциях:
• верхних дыхательных путей
(преимущественно
внебольничные пневмонии);
• мочевыводящих путей;
• раневой инфекции;
• хирургической инфекции
органов малого таза
(преимущественно
гинекология).
Механизм действия : ингибиция
бактериального фермента ДНК-гиразы
(топоизомераза ІІ типа) и топоизомеразы IV

39. Безопасность

• Левофлоксацин проявил себя, как
наиболее безопасный фторхинолон
– Левофлоксацин (в дозе 500 мг x 2 x 7
дней) не оказывает воздействия на
интервал Q–T.
– Крайне низкий риск поражения печени,
был подтвержден масштабным
клиническим опытом применения

40. Противомикробные препараты, наиболее приемлемые для лечении Гр(+) возбудителей

Гликопептиды
(Ванкомицин или
Тейкопланин)
Глицилциклины
Тайгециклин
• Даптомицин
Оксазолидиноны
(Линезолид/ЛИНЕЛИД)
• Цефалоспорины V
поколения

41. ЛИНЕЛИД

FDA-утверждённые показания:
• ванкомицин-устойчивые энтерококковые инфекции с
или без бактериемии;
• госпитальные и внегоспитальные пневмонии,
вызванные золотистым стафилококком или
пневмококком;
• неосложненные и осложненные инфекции кожи и
мягких тканей, вызванные чувствительными
бактериями, в том числе инфекции диабетической
стопы, осложненные остеомиелитом;
• Линезолид эффективен против всех клинически
значимых грамположительных бактерий, включая
полирезистентные.

42. ИТОГОВЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЕДЕНИЮ СЕПСИСА И СЕПТИЧЕСКОГО ШОКА 2016 г. (опубликованы 18 января 2017 года в журнале Intensive Care

Med)
Применение
антибиотикотерапи
ив
многопрофильной
больнице, в
конкретных
стационарах должно
основываться на

43.

Антибиотикотерапия
SSC 2016: Общие принципы
Luyt CE et al. Antibiotic stewardship in the intensive care unit. Critical Care 2014, 18:480
Рациональная антибиотикотерапия (“stewardship”):
1. Раннее выявление пациентов ОИТ с инфекционным
заболеванием — прокальцитонин, С-РБ, прочие маркеры.
2. Рациональная эскалация терапии. Другими словами начало
антибиотикотерапии. Как и чем ее проводить?
3. Быстрая идентификация возбудителя. Современные
молекулярные и серологические методы.
4. Оптимизация фармакокинетики и фармакодинамики
антибиотика или нескольких препаратов. Индивидуально!
5. Сокращение длительности применения антибиотиков и
деэскалация / прекращение терапии.
6. Внедрение структурированных протоколов
антибиотикотерапии.

44.

БАКТЕРИОФАГИ - бактериальные вирусы могут
проникать в биопленку и уничтожать бактерии из
которых она состоит