Рациональная антибактериальная терапия в педиатрии. Антибиотикорезистентность

1.

Рациональная
антибактериальная терапия в
педиатрии.
Антибиотикорезистентность
Баешева Динагуль Аяпбековна - зав. каф. детских
инфекций АО «МУА» внештатный детский
инфекционист МЗ и СР РК и г. Астана

2. Актуальность:

Согласно докладам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) уровень
потребления антибиотиков является очень высоким во всем мире.
В итоге нерационального использования антибиотиков, возникает проблема,
роста антимикробной резистентности которая, является глобальной проблемой
для системы здравоохранения.
В 29 странах Европейского регионального Бюро ВОЗ, по оценкам, ежегодно
умирают 25 000 человек в результате устойчивых к антибиотикам инфекций, а
дополнительные расходы на здравоохранение составляет около 0,9 млрд. евро.
Сезонные различия в потреблении антибиотиков свидетельствуют о том, что они
неоправданно часто используются для лечения сезонных вирусных инфекций.
В стационарах антибиотикорезистентность требует разработки стратегии по ее
предотвращению и сдерживанию, которая бы включала несколько направлений.
Одним из направлений по стратегии сдерживания в стационаре является
внедрение антибактериальной карты в условиях ГДИБ г. Астаны.

3.

4. “Solutions”

Some examples of public health efforts for
containment at:
Global
National
Local
Individual
5/2/2018
Ashish Pathak
4

5.

6. АМП: отличительные черты

•Мишень действия («рецептор») –
микроорганизм или паразит
•Избирательность действия в отношении
микроорганизмов
•Снижение активности с течением
времени (резистентность)

7.

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПО
МЕХАНИЗМУ ПОРАЖЕНИЯ МИКРОБНОЙ КЛЕТКИ
• нарушающие синтез клеточной стенки (пенициллины,
цефалоспорины, ванкомицин)
• повреждающие клеточные мембраны (полимиксин)
• подавляющие синтеза белка в рибосомах (макролиды,
линкозамины, левомицетин, фузидин, аминогликозиды)
• нарушающие метаболизм фолиевых кислот
(рифампицин, сульфаниламиды, триметоприм)
• нарушающие синтез ДНК (нитрофураны,
метронидазол,
5-НОК)
• ингибирующие ДНК-ферменты в хромосомах
(хинолоны, фторхинолоны - ципрофлоксацин и др.)

8. По типу действия

Бактерицидные – вызывают необратимое
нарушение жизнедеятельности МО с его
последующей гибелью (бета-лактамы,
аминогликозиды, фторхинолоны,
гликопептиды, липопептиды,
нитроимидазолы)
Бактериостатические – вызывают
приостановление или прекращение
размножения МО (тетрациклины,
макролиды, линкозамиды,
оксазолидиноны, амфениколы)

9. ХАРАКТЕРИСТИКА БАКТЕРИАЛЬНОЙ ФЛОРЫ ПРИ ОКРАСКЕ ПО ГРАММУ

Грамположительная*
Грамотрицательная
кокки: стафилококки,
стрептококки, пневмококки
(диплококки), анаэробные
пептококки и
пептострептококки,
энтерококки
кокки: менингококк, гонококк
коккобактерии: гемофильные бактерии
палочки: коринебактерии
(палочка Леффлера),
клостридии, листерия,
сибиреязвенная бацилла
* кроме бактериальной флоры
грампозитивными являются дрожжевые
и плесневые грибы (кандиды, аспергиллы
и др.)
палочки: энтеробактерии (кишечная палочка,
сальмонелла, шигелла, протей, клебсиелла,
цитробактер и др.), иерсинии, неферменти-рующие
бактерии (синегнойная палочка и др.
псевдомонады, энтеробактер, серрация и др.),
кампилобактерии, бордетеллы (коклюшная и
паракоклюшная), бруцеллы
анаэробные палочки неправильной формы:
бактероиды

10. Антибиотики

• К β-лактамным антибиотикам (β-лактамам),
которые объединяет наличие в структуре βлактамного кольца, относятся пенициллины,
цефалоспорины, карбапенемы и
монобактамы, обладающие бактерицидным
действием.
• Сходство химической структуры предопределяет
одинаковый механизм действия всех β-лактамов
(нарушение синтеза клеточной стенки бактерий),
а также перекрестную аллергию к ним у
некоторых пациентов.

11. КЛАССИФИКАЦИЯ ОСНОВНЫХ ГРУПП АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПО ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЕ

• Бета-лактамные антибиотики
• Пенициллины природные: бензилпенициллин (калиевая, натриевая и новокаиновая соли),
бензатин бензилпенициллин, феноксиметилпеницилин
• Полусинтетические пенициллины
• резистентные к пенициллиназе: оксациллин
• аминопенициллины: ампициллин, амоксициллин
• карбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин,
• уреидопенициллины: пиперациллин, азлоциллин
• Пенициллины с ингибиторами -лактамаз: амоксициллин/клавуланат,
ампициллин/сульбактам, пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат
• Цефалоспорины
• I поколения: цефазолин, цефалексин, цефадроксил
• II поколения: цефуроксим, цефуроксим-аксетил, цефаклор
• III поколения: цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон, цефексим
• IV поколения: цефипим
• Цефалоспорины с ингибиторами -лактамаз: цефоперазон/ сульбактам
• Карбапенемы: имипенем, меропенем, эртапенем

12.

• Антибиотики других групп
Аминогликозиды
I поколения: канамицин, стрептомицин, неомицин
II поколения: гентамицин, тобрамицин, нетилмицин
III поколения: амикацин
Тетрациклины: тетрациклин, доксициклин
Макролиды (*14-членные, **15-членные,***16-членные)
I поколения: эритромицин*
II поколения (новые макролиды, в т.ч. азалиды): кларитромицин,*
рокситромицин,* азитромицин,** спирамицин,*** джозамицин,***
мидекамицин***
Кетолиды: телитромицин
Линкозамиды: линкомицин, клиндамицин
Гликопептиды: ванкомицин, тейкопланин
Оксазолидиноны: линезолид
Полимиксины: полимиксин В, полимиксин М
Другие антибиотики: хлорамфеникол, рифампицин, фузидин

13.

•Синтетические антибактериальные препараты
• Сульфаниламиды, ко-тримоксазол:
триметоприм/сульфаметаксозол
• Хинолоны (I поколение): налидиксовая кислота,
пипемидовая кислота
• Фторхинолоны (II-IV поколение) : ципрофлоксацин,
пефлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, новые
респираторные фторхинолоны
• Нитрофураны: фуразолидон, нитрофурантоин,
фурадонин, нифурател
• Нитроимидазолы: метронидазол, тинидазол
• Производные 8-окихинолина: нитроксолин (5-НОК)
• Производные хиноксалина: диоксидин
• Фосфомицин: фосфомицин
• Противотуберкулезные средства: рифампицин,
ПАСК, изониазид, стрептомицин и др.

14.

• тип действия АБ (цидное или статическое)
определяется не только механизмом действия, но и
ВИДОМ МИКРООРГАНИЗМА
• Хлорамфеникол (левомицетин) –
бактериостатический АБ для большинства МО,
однако для N.meningitidis, S.pneumoniae,
H.influenzae – бактериоцидный
• Ванкомицин – бактерицидный АБ для всех Гр+
кокков, кроме Enterococcus spp. и некоторых
стрептококков
• Триметоприм и сульфаметаксазол – по отдельности
бактериостатики, но ко-тримоксазол
(триметоприм+сульфаметаксозол) - бактерицид

15. Общность химической структуры антибиотиков одного класса

Все бета-лактамы содержат бета-лактамное кольцо

16. РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Естественная резистентность:
• E.coli резистентна к
оксациллину
• анаэробные бактерии и
энтерококки – к
цефалоспоринам
Индуцированная (вторичная)
резистентность
• развитие ригидности стенки
бактерий
• выработка бета-лактамаз,
разрушающих лактамное
кольцо антибиотиков
• изменение целевой молекулы,
на которую действует
антибиотик
Сидоренко С.В., В.И. Тишков. Молекулярные основы резистентности к
антибиотикам // Успехи биологической химии,т.44, 2004 с.263-306

17. Виды резистентности

Продуценты бета лактамаз расширенного спектра
(БЛРС), метициллинорезистентный S. aureus
(MRSA), ванкомицинорезистентные энтерококки
(VRE), неферментирующие продуценты метало
бета лактамаз (МБЛ), Clostridium difficile и
стабильно
дерепрессированные
штаммы
энтеробактерий
вызывают
множество
неоднородных, но преимущественно тяжелых
инфекционных процессов, большинство из
которых имеет нозокомиальную природу.

18.

ЧТО ЗАЩИЩАЕТ АНТИБИОТИКИ ОТ ФАКТОРОВ
РЕЗИСТЕНТНОСТИ?
18

19. Что защищает антибиотики от факторов резистентности?

• Природная устойчивость к действию беталактамаз
• Ингибиторы бета-лактамаз (клавулановая
кислота, сульбактам, тазобактам)
• Высокие концентрации антибиотика
19

20.

Что такое
клавулановая кислота
и зачем она нужна?
20

21. Основной показатель эффективности антибиотика при эмпирической терапии - «Время поддержания концентрации выше МПК»

Концентрация антибиотика
Основной показатель эффективности антибиотика
при эмпирической терапии - «Время поддержания
концентрации выше МПК»
Выше МПК: постоянный бактерицидный
эффект независимо от концентрации
препарата
T>МПК90
Время
поддержания
концентрации
выше МПК
МПК 90 Бактерицидный эффект
Ниже МПК: рост бактерий возобновляетс
Время

22.

Чувствительность возбудителей
22
The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2009, 39th edition,
p.62-72

23.

Антибиотикотерапия станет
менее затратной и будет иметь
меньше осложнений, если
перестанет практиковаться
избыточное и перестраховочное
применение антибиотиков.
Основы антибиотикотерапии. –– Санкт-Петербург, НИЦФ, 2003 г. –– с.
Автор: М.С.Поляк,, докт.мед.наук, профессор, научный директор НИЦФ,
зав.лабораторией химиотерапии и экспериментальной микробиологии НИТИАФ
23

24. АУГМЕНТИН

*Для детей с массой тела >8 кг используйте Аугментин® 400 мг/57 мг во
избежание разового приема препарата более 5 мл.
- от 25 мг/3,6 мг/кг/сут до 45 мг/6,4 мг/кг/сут, разделенные на 2 приема, при легких и умеренных
инфекциях (рецидивирующий тонзиллит, инфекции кожи и мягких тканей)
- от 45 мг/6,4 мг/кг/сут до 70 мг/10 мг/кг/сут, разделенные на 2 приема, для лечения более
серьезных инфекций (средний отит, синусит, инфекции нижних дыхательных путей).
24

25. Виды устойчивости к АМП

• Устойчивость к антибиотикам (АБ)
• Монорезистентность (к 1 АБ)
• Перекрестная (к различным АБ одной группы)
• Ассоциированная (к различным группам АБ)
• Полирезистентность (к 2 и более группам АБ или
к 5 различным АБ одной группы)
• Устойчивость к дезсредствам (ДС) и
антисептикам (АС)
• Комбинированная устойчивость к АБ, ДС и АС

26. Система надзора и контроля за антимикробной резистентностью в Европе

Определены 7 видов клинически значимых
бактерий, в качестве индикаторов развития
антимикробной резистентности в Европе:
1. Streptococcus pneumoniae
2. Staphylococcus aureus
3. Escherichia coli
4. Enterococcus faecalis
5. Enterococcus faecium
6. Klebsiella pneumoniae
7. Pseudomonas aeruginosa

27.

28.

29. По ФК/ФД особенностям

время-зависимые АБ: все бета-лактамы,
линкозамиды (прогностически значимый
ФК/ФД индекс T>МПК)
концентрационно-зависимые АБ:
аминогликозиды (ФК/ФД индекс
Сmax/МПК)
концентрационно зависимые АБ с времязависимым эффектом: фторхинолоны,
гликопептиды, тайгециклин (ФК/ФД индекс
AUC0-24/МПК)

30. Взаимосвязь между ФК и ФД

Описывает отношения
между вводимой дозой АБ
и изменениями его концентрации
в организме с течением времени
Фармакокинетика
«То, что организм
делает с АБ»
Доза
Концентрация
АБ в крови
Описывает отношения
между концентрацией АБ в
локусе инфекции и его
эффектом на микроорганизм
Фармакодинамика
«То, что АБ
делает с микроорганизмом»
Концентрация АБ
Эффект
в локусе инфекции
ФК/ФД индекс
Взаимоотношение доза-эффект
Клинич.
исход

31.

Время-зависимые АБ
T>МПК

32.

Концентрационно-зависимые АБ
Сmax/MIC
AUC/MIC
Постантибиотический
эффект

33.

Виды антибактериальной
терапии
Эмпирическая
Этиотропная
Применение АБП
до получения сведений
о возбудителе и его
чувствительности к
данным препаратам
Применение АБП
после получения сведений
о возбудителе и его
чувствительности к
данным препаратам

34. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБИОТИКОТЕПРАПИИ

• наличие инфекционного процесса бактериальной этиологии
(эмпирическая или целенаправленная антибиотикотерапия с учетом
предполагаемого или идентифицированного возбудителя и его
антибиотикограммы)
• учёт мониторинга антибиотикорезистентности флоры в регионе и в
конкретном стационаре
• учёт особенностей течения заболевания (тяжесть заболевания, наличие
осложнений, рецидивов, вероятность mixt инфекции, инфекционного
процесса, вызванного оппортунистическим возбудителем, является
показанием для назначения высокоактивных препаратов, чаще широкого
спектра действия (цефалоспоринов III – IV поколений, карбапенемов,
фторхинолонов) или их комбинаций)
• учёт индивидуальных характеристик ребенка (неблагоприятный
преморбидный фон больного, ИДС, наличие очагов хронической
инфекции, сопутствующей патологии, возрастные особенности: период
новорожденности и первые месяцы жизни, и др.). При назначении
антибиотиков учитываются также аллергический фон ребенка,
непереносимость препаратов в анамнезе, и т.п.)
• преимущество отдается нетоксичным, безопасным для ребенка
препаратам

35.

36. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБИОТИКОТЕПРАПИИ

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Выбор антибактериального препарата производится с учётом
особенностей его фармакокинетики:
хорошее проникновение в ткани (в мокроту, в костную ткань, в
придаточные пазухи, что значимо при лечении пневмоний, бронхитов,
синуситов, остеомиелитов и др.) и создание высокой стабильной
концентрации в очаге
хорошая всасываемость из желудочно-кишечного тракта при
пероральном приеме в случае необходимости резорбтивного действия
препарата для лечения заболеваний внекишечной локализации
низкая (или отсутствие) всасываемость из желудочно-кишечного
тракта при лечении кишечных инфекций или профилактической
санации кишечника
выведение почками при лечении инфекций мочевыводящих путей
желательно длительный период полувыведения, что поддерживает
постоянную ингибирующую концентрацию в очаге воспаления и
снижает кратность введения препарата
устойчивость в кислой среде при лечении гнойного воспаления
хорошее проникновение через гематоэнцефалический барьер при
лечении нейроинфекций

37. Классификация антибактериальных препаратов по степени их проникновения через гематоэнцефалический барьер.

Хорошо
проникают
Хорошо проникают только
при воспалении
ампициллин
амоксицилл
ин
амикацин
ванкомицин
доксициклин
меропенем
хлорамфеник
оксациллин
ол
котримоксазол
метронидазо
л
рифампицин
флуконазол
пенициллин
тетрациклин
цефепим
цефтазидим
цефтриаксон
цефотаксим
ципрофлоксац
ин
Плохо
проникают,
в т.ч. при
воспалении
Очень плохо
проникают
гентамицин
имипенем
карбеницилл
ин
макролиды
кетоконазол
нетилмицин
цефоперазон
амфотерици
нВ
клиндамици
н
линкомицин

38. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, РАЦИОНАЛЬНОЕ ДОЗИРОВАНИЕ И КУРСОВАЯ ТЕРАПИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

• Дозирование антибактериальных лекарственных средств.
1. Препараты чаще всего назначаются в средних дозах.
2. Высокие (максимальные) дозы даются при тяжелых инфекциях или
трудности доступа к очагу инфекции (менингитные дозы пенициллина,
высокие дозы при лечении абсцессов).
3. Не рекомендуются низкие дозы антибиотиков.
• Кратность введения антибактериального средства обусловлена его
фармакокинетическими свойствами.
• Количество приемов в сутки зависит от периода полувыведения препарата
• Кратность индивидуальна для каждого препарата. (Даже близкие по своему
антибактериальному спектру препараты могут значительно различаться по
кратности введения. Например, цефтриаксон чаще всего вводится 1 раз в
сутки, а цефотаксим - 3 раза в сутки.)
• Не рекомендуется сокращать кратность приема, однако она может
учащаться при лечении тяжелых инфекций.

39. КОМБИНИРОВАНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

• Преимущественной в лечении детей является антибактериальная
монотерапия.
• Следует отметить, что в практике комбинированная терапия
нередко используется без должного обоснования. Тем не менее, в
определенных случаях нельзя избежать комбинаций
антибиотиков.
• Чаще всего комбинации антибиотиков необходимы для
перекрытия всего спектра установленных или вероятных
возбудителей.
• Рациональная комбинированная терапия применяется при
тяжелом течении инфекции, развитии инфекционного процесса
смешанного генеза (mixt-инфекции), у детей с иммунодефицитом.

40. КОМБИНИРОВАНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

• Во всех рассматриваемых случаях требуется индивидуальный
подход в назначении препаратов конкретному ребенку.
• С другой стороны, существуют особенности антибактериальной
чувствительности некоторых возбудителей инфекционных
процессов.
При высокой резистентности возбудителя или трудной
доступности лекарственного средства к инфекционному агенту,
может назначаться два и более препарата.
• Преимущество отдается антибактериальным препаратам,
обладающим синергизмом действия, т.е. усилением действия при
их совместном приеме. (при энтерококковой инфекции может
использоваться комбинация ампициллина с гентамицином, при лечении
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки проводится
антибактериальная тройная или квадротерапия: кларитромицин с
амоксициллином, амоксициллин с нифурателом, метронидазол с
амоксициллином и тетрациклином.)

41. КОМБИНИРОВАНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Комбинации
Показания
Ампинопенициллины +
аминогликозиды
При лечении эндокардита, энтерококковых
инфекций, инфекций вызванных
стрептококком группы В у новорожденных
Ингибиторзащищённые
пенициллины +
аминогликозиды
Лечение тяжелых инфекций, включая
абдоминальный сепсис (стартовая терапия)
Аминогликозиды +
ко-тримоксазол
При лечении бруцеллеза
Карбапенемы + ванкомицин
(линезолид)
Эмпирическая терапия угрожаемых
неспецифических инфекций
Антибиотики широкого
спектра действия (чаще
цефалоспорины) +
метронидазол/тинидазол
При присоединении анаэробной инфекции

42. КОМБИНИРОВАНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ (продолжение)

Комбинации
Линкозамиды
(нитроимидозолы) +
пенициллин
Показания
При лечении некоторых клостридиальных
и стрептококковых инфекций (газовой
гангрены, столбняка, некротизирующего
фасцита), при лечении аспирационной
пневмонии, развившейся в домашних
условиях
Метронидозол +
В абдоминальной хирургии, при лечении
аминопенициллины или
аспирационной пневмонии в
цефалоспорины ± гентамицин госпитальных условиях
(аминогликозиды)
Цефалоспорины III поколения При лечении тяжелой, в т.ч.
+ аминогликозиды
госпитальной инфекции, вызванной Грфлорой

43.

44.

45.

46. Что такое антибиотикорезистентность?

Антибиотикорезистентность – это резистентность микроорганизма к
антибиотику, к которому ранее был чувствителен. В результате чего
стандартные схемы лечения становятся неэффективными, а
инфекции не поддаются лечению и могут передаваться другим
людям, при этом устойчивость микроорганизмов передается из
поколения в поколение.

47. Биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам:

Модификация мишени действия.
Инактивация антибиотика.
Активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс).
Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки.
Формирование метаболического «шунта».

48. Пресс-релиз Копенгаген, 17 марта 2014 г. Новый доклад ВОЗ: между странами Европейского региона ВОЗ существует четырехкратная

разница в потреблении антибиотиков
В целом, потребление антибиотиков является чересчур высоким. Иными
словами, лечение противомикробными препаратами назначается слишком
часто, а сами антибиотики излишне доступны для населения, находясь в
свободной продаже без рецепта. Для того чтобы изменить сложившуюся
ситуацию, потребуются радикальные меры в сфере регулирования.
Излишне часто используются антибиотики широкого спектра действия. Это
говорит о том, что они назначаются без особой на то необходимости,
используемые механизмы для диагностики неэффективны, и как медицинские
работники, так и их пациенты недостаточно хорошо осведомлены о проблеме
устойчивости.
Сезонные различия в потреблении антибиотиков свидетельствуют о том, что
они неоправданно часто используются для лечения сезонных вирусных
инфекций.
Отмечается чрезмерное и неправильное использование ряда отдельных
брендов антибиотиков, что может быть следствием их интенсивного маркетинга
фармацевтической промышленностью, а также низкой информированности
назначающих лекарства медицинских работников и населения в целом.
Базовые системы отслеживания и контроля за этой проблемой,
характеризуются определёнными недостатками или просто не существуют во
многих странах. Хотя некоторые страны предприняли важные шаги по решению
этой проблемы, тем не менее, каждая страна и каждый человек должны делать
больше.