В-клеточный рецептор (BCR)

1. В-клеточный рецептор (BCR)

Федеральное государственное бюджетное образовательное
учреждение высшего образования «Северо-Западный
государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова»
Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии.
В-клеточный рецептор
(BCR)
Подготовил:
студент 445А группы Баранов И.А.
Санкт-Петербург, 2022

2.

B-клеточный рецептор, или B-клеточный рецептор
антигена (англ. B-cell antigen receptor, BCR) —
мембранный рецептор В-клеток, специфично узнающий
антиген. Фактически В-клеточный рецептор представляет
собой мембранную форму антител (иммуноглобулинов),
синтезируемых данным В-лимфоцитом, и имеет ту же
субстратную специфичность, что и секретируемые
антитела. Этот рецептор, как и антитела, может
существовать в нескольких формах в зависимости от того,
к какому классу принадлежат его тяжёлые цепи. С Вклеточного рецептора начинается цепь передачи сигнала
внутрь клетки, которая в зависимости от условий может
приводить
к
активации,
пролиферации,
дифференцировке или апоптозу В-лимфоцитов. Сигналы,
поступающие (или не поступающие) от B-клеточного
рецептора и его незрелой формы (пре-В-клеточного
рецептора), оказываются критическими в созревании Влимфоцитов и в формировании репертуара антител
организма.

3.

Помимо мембранной формы антитела, в состав
B-клеточного рецепторного комплекса входит
вспомогательный белковый гетеродимер Igα/Igβ
(CD79a/CD79b), который строго необходим для
функционирования
рецептора.
Передача
сигнала от рецептора проходит при участии
таких молекул, как Lyn, SYK, Btk, PI3K, PLCγ2 и
других.
Известно, что В-клеточный рецептор играет
особую роль в развитии и поддержании
злокачественных В-клеточных заболеваний
крови. В связи с этим большое распространение
получила идея применения ингибиторов
передачи сигнала от этого рецептора для
лечения данных заболеваний. Несколько таких
препаратов показали себя эффективными и
сейчас проходят клинические испытания.

4.

5. Сигнальный каскад

Передача сигнала от B-клеточного рецептора начинается с
узнавания рецептором антигена и агрегации нескольких
рецепторов. Ответ клетки на такое узнавание зависит от класса
тяжёлой цепи рецептора. В случае В-клеточного рецептора,
содержащего тяжёлые цепи класса M (такие рецепторы
характерны для наивных B-лимфоцитов), после связывания
антигена киназы семейства Src (Lyn, Fyn и Blk) фосфорилируют
особые остатки тирозина в цитоплазматических доменах CD79a
и CD79b (мотивы ITAM). Белки, содержащие SH2-домены,
связываются с фосфорилированными ITAM-мотивами, после
чего могут быть активированы. Например, киназа SYK
привлекается в мембрану за счёт связывания с
фосфотирозином и активируется киназами Src-семейства. SYK
инициирует сборку сигнального комплекса, включающего
белки CIN85, BLNK, тирозинкиназу Брутона (BTK) и фосфолипазу
Cγ2 (PLCγ2). BTK фосфорилирует и активирует PLCγ2, которая, в
свою очередь, гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат
до диацилглицерола и инозитолтрифосфата, что приводит к
высвобождению внутриклеточных запасов ионов кальция.

6.

После активации B-клеточного рецептора
трансмембранный ко-рецептор CD19 также
фосфорилируется
тирозинкиназой
Lyn
и
привлекает фосфатидилинозитол-3-киназу в
рецепторный
комплекс.
Эта
киназа
фосфорилирует
фосфатидилинозитол-4,5бисфосфат во внутреннем листке клеточной
мембраны
с
образованием
фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата,
с
которым связываются белки, содержащие PHдомен, такие как BTK и Akt. В результате
передачи сигнала от B-клеточного рецептора
активируются сигнальные пути PI3K, Ras, MAPK,
NFAT и NF-κB.

7.

8. Интернализация рецептора

Через несколько десятков секунд после связывания
антигена В-клеточный рецептор интернализуется в
составе сначала ранних, а затем поздних эндосом.
Ранее считалось, что эндоцитоз рецептора приводит
к прекращению передачи сигнала от него. Однако
исследование 2011 года показало, что рецептор
остаётся активным и в эндосомах, и, более того,
именно благодаря интернализации достигается его
оптимальная функциональная активность. По
мнению
авторов,
В-клеточный
рецептор
оказывается
в
разном
молекулярном
микроокружении в клеточной мембране и
эндосомах, и это обеспечивает ещё один уровень
контроля за передачей сигнала от него.

9.

10. Активная и тоническая передача сигнала

Описанный выше сценарий называют «активной»
передачей сигнала. Сигнальный каскад В-клеточного
рецептора включается в полную силу после того, как
наивный B-лимфоцит сталкивается со своим антигеном. В
конечном итоге это приводит к пролиферации и
созреванию В-лимфоцита в герминативном центре. При
активной передаче сигнала в конечном итоге активируется
NF-κB. В зрелых В-лимфоцитах передача сигнала от Bклеточного рецептора, хоть и не такая активная,
происходит постоянно и необходима для их выживания.
Это называется «тонической» передачей сигнала.
Предполагают, что тоническая активация сигнального
каскада может быть независимой от присутствия антигена.
В тонической передаче сигнала большую роль играет PI3Kсигнальный путь и меньшую — NF-κB.

11. Роль в развитии заболеваний

Клетки большинства B-клеточных лимфом сохраняют В-клеточные
рецепторы на своей поверхности. При этом многие из них синтезируют
рецептор класса M, хотя клетки-предшественники этих лимфом
(активированные B-лимфоциты) в норме синтезируют рецепторы класса
G. Жизнеспособность таких опухолей, как правило, сильно зависит от
активности рецептора, и они оказываются чувствительными к
ингибиторам передачи сигнала по этому пути. При этом
злокачественные клетки могут полагаться как на так называемую
«хроническую активную» передачу сигнала, так и на тоническую. Так,
например, в клетках диффузной крупноклеточной B-клеточной
лимфомы подтипа ABC (англ. activated B cell-like) постоянно происходит
активная передача сигнала от В-клеточного рецептора класса M: опухоль
очень чувствительна к потере активности практически любого
компонента сигнального каскада (IgH, Igκ, CD79a, CD79b, SYK, BLNK, BTK,
PLCγ2, PI3Kδ, PKCβ, CARD11, NF-κB, CBM), а также к его ингибиторам,
например, ингибитору тирозинкиназы Брутона, ибрутинибу. С другой
стороны, лимфома Бёркитта характеризуется тонической передачей
сигнала от В-клеточного рецептора: эти клетки чувствительны к потере
CD79a/CD79b и SYK, но не CARD11 и BTK и сильнее зависят от PI3Kсигнального пути.

12.

13. Спасибо за внимание!