Теория ХИМ с позиции доказательной медицины

1.

Теория ХИМ с позиции доказательной
медицины.
Результаты исследования МЕМО
Щепанкевич Л.А.
невролог, доктор медицинских наук, доцент,
кафедра неврологии ФГБОУ ВПО НГМУ
главный научный сотрудник ФИЦ ФТМ

2.

ЭВОЛЮЦИЯ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О РОЛИ ЦВЗ
1958 год. Г. А. Максудов, В. М. Коган.
О дисциркуляторной энцефалопатии.
Конференция по вопросам патофизиологии
высшей нервной деятельности человека
применительно к задачам психиатрической и
нервной клиник. Тезисы докладов.
Термин для обозначения
нарушений когнитивных
функцй, возникающих
вследствие цереброваскулярных
заболеваний [Hachinski V.,
Bowler J.V., 1993]
«медленно прогрессирующая
недостаточность кровообращения,
приводящая к развитию
множественных мелкоочаговых
некрозов мозговой ткани и
обусловливающая нарастающее
расстройство функций головного
мозга»
1993 год V. Hachinski
Сосудистые (додементные)
когнитивные нарушения

3.

Патофизиология
Сосудистые
когнитивные
ЦВЗ
нарушения
"синдром хронического прогрессирующего
поражения головного мозга, в основе которого
лежат повторные микро церебральные
инфаркты и/или хроническая недостаточность
кровоснабжения головного мозга»
=
ЦЕРЕБРАЛЬНАЯ АНГИОПАТИЯ
БОЛЕЗНЬ МАЛЫХ СОСУДОВ
(Яхно Н. Н., Дамулин И. В., 2001,2012, Левин О.С. 2010).

4.

БОЛЕЗНЬ МАЛЫХ СОСУДОВ – «ТИХОЕ» ЗАБОЛЕВАНИЕ
МОРФОЛОГО-КЛИНИЧЕСКИЙ ТЕРМИН!
СУТЬ – СНИЖЕНИЕ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ!
Iadecola C, Duering M, Hachinski V, Joutel A, Pendlebury ST, Schneider JA, Dichgans
M. Vascular Cognitive Impairment and Dementia: JACC Scientific Expert Panel. J Am
Coll Cardiol. 2019 Jul 2;73(25):3326-3344. doi: 10.1016/j.jacc.2019.04.034. PMID:
31248555; PMCID: PMC6719789.

5.

Классификация церебральной болезни мелких сосудов
ТИП ОПИСАНИЕ
СОПУТСТВУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
I
БМС, связанная с
атеросклерозом
- Гипертония
- Сахарный диабет
II
БМС, связанная с
амилоидами
- Болезнь Альцгеймера
- Синдром Дауна
III
Генетический тип БМС
(отличный от
амилоидной
ангиопатии)
-
IV
Воспалительная/
иммунологически
опосредованная БМС
- Системный васкулит
- первичный васкулит центральной нервной системы
- Вторичный васкулит
V
Венозный коллагеноз
VI
Другие ССЗ
Болезнь Фабри
CADASIL
CARASIL
MELAS
БМС с мутацией COL4A1
Васкулопатия сетчатки с лейкодистрофией с мутацией
TREX1
- Постлучевые сердечно-сосудистые заболевания
- Неамилоидная дегенерация микрососудов при БА
Litak J, Mazurek M, Kulesza B, Szmygin P, Litak J, Kamieniak P, Grochowski C. Cerebral Small Vessel Disease. Int J Mol Sci. 2020 Dec 20;21(24):9729. doi:
10.3390/ijms21249729. PMID: 33419271; PMCID: PMC7766314.

6.

Различные патологические характеристики поражения
мелких сосудов ЦНС

7.

Сравнение двух наиболее распространенных типов
ТИП I
ТИП II
Характеристика
Ассоциируется с атеросклерозом
Не связано с отложением амилоида
Дегенеративная микроангиопатия
Связан с отложением амилоида
Возрастные различия
Этиология
Атрофия гладкой мускулатуры средней
оболочки сосуда
Фиброгиалиноз
Стеноз просвета сосуда
Дегенерация стенки сосуда
Изменение систем артериальных
сосудов
Совокупность амилоида в кортикальных
стенках или лептоменингеальных мелких
артериях, но не в капиллярах
Полиморфизм гена аполипопротеина
Манифестация
Лакунарные инсульты в глубоких
отделах головного мозга
Деменция и когнитивные нарушения
ВМК
Нелакунарные инсульты
Признаки болезни Альцгеймера
Когнитивные нарушения, деменция и
транзиторные очаговые
неврологические эпизоды
Рентгенологическ
ие особенности
ВМК в глубоких отделах головного
мозга
Редко – поверхностный сидероз
Наличие периваскулярных пространств
Гиперинтенсивность белого вещества
Микрокровоизлияния в долях головного
мозга
Корковый поверхностный сидероз
Заднее доминирование с
гиперинтенсивностью белого вещества

8.

возраст
АГ
Курение
СД
Обструктивное АС
Cannistraro RJ, Badi M, Eidelman BH, Dickson DW,
Middlebrooks EH, Meschia JF. CNS small vessel disease: A
clinical review. Neurology. 2019 Jun 11;92(24):1146-1156.
doi: 10.1212/WNL.0000000000007654. Epub 2019 May
29. PMID: 31142635; PMCID: PMC6598791.

9.

БМС, ассоциированная с
неконтролируемой АГ
Церебральная
амилоидная
ангиопатия

10.

«Прометей» - единственное крупное исследование по
эпидемиологии когнитивных нарушений в РФ
2005-2007 гг
Распространенность когнитивных нарушений среди пожилых пациентов, обратившихся к
неврологу
Исследование «ПРОМЕТЕЙ» (n=2677)
Возрастная норма
17%
25%
14%
44%
Субъективные
КН
Легкие и
умеренные КН
ДЕМЕНЦИЯ
Увеличение риска
деменции ~ в 10 раз
Захаров В.В. Всероссийская программа исследований эпидемиологии и терапии когнитивных
расстройств в пожилом возрасте («Прометей»). Неврологический журнал. 2006, 11:27-32

11.

Гетерогенность додементных КН
Нозологическая
структура додементных
(УКН) когнитивных
расстройств:
1. в основе развития
УКН - ЦВЗ ЦВЗ
Захаров В.В., Вахнина Н.В.
Дифференциальный диагноз и лечение когнитивных нарушений
https://www.rmj.ru/authors/vakhnina_n_v/

12.

Женщина, 71 год
Диагноз (варианты):
Ишемия мозга (хроническая) (I67.8)
Церебральный атеросклероз (I67.2)
Прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия (I67.3)
G46.7* Другие лакунарные синдромы (I60-I67†)
G46.8* Другие сосудистые синдромы головного мозга при
цереброваскулярных болезнях (I60-I67†)

13.

Принципы терапии БМС (КН)
Ранняя диагностика и раннее начало терапии
Всестороннее обследование пациентов – исключение причин
«потенциально обратимых» КН
Вторичная профилактика нарастания КН – БАЗИСНАЯ ТЕРАПИЯ
!
Установление точного нозологического диагноза
Нейротротропная/нейропротекторная/вазотропная терапия
Динамическое наблюдение – корректировка диагноза и
проводимой терапии
?

14.

ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА И НЕДЕМЕНТНЫЕ КН

15.

В ОСНОВЕ
ГОЛОВНОГО
МОЗГА
В основеБМС
патофизиологии
АСТЕНИИ
НАРУШЕНИЕ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ПОТЕНЦИАЛА НЕРВНОЙ ТКАНИ
ДЕФИЦИТ НЕЙРОТРАНСМИТТЕРНЫХ СИСТЕМ:
дофаминэргические/холинэргические/норадренэргические
Изменение настроения
Снижение КФ
ФИЦ ФТМ "Клиника НИИЭКМ"
Снижение физической
активности

16.

Мультифакторный механизм
действия Мексидола
•Улучшение
энергетического
обмена
•Активация
синаптических
процессов
•Ингибирование
ПОЛ, СРО
Анти
гипоксант
Анти
оксидант
Ноотроп
Мембрано
протектор
•Улучшение
пластичности
мембран

17.

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование оценки эффективности и безопасности
последовательной терапии пациентов с хронической ишемией мозга препаратами
Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ 250 (исследование
МЕМО).
Цель исследования:
Оценить эффективность и безопасность последовательной терапии препаратом
Мексидол® внутривенно и Мексидол® ФОРТЕ 250 перорально у пациентов с
хронической ишемией мозга (ХИМ).
Критерии включения в исследование:
• установленный клинический диагноз ХИМ;
• синдром умеренных когнитивных нарушений в соответствии с DSM-5;
• оценка когнитивных функций по шкале МоСА до 25 баллов включительно;
• наличие признаков сосудистого поражения мозга по данным МРТ;
• давность клинических признаков ХИМ от 1 до 5 лет.
Федин А.И., Захаров В.В., Танашян М.М., Чуканова Е.И., Маджидова Е.Н., Щепанкевич Л.А., Остроумова О.Д. Результаты международного многоцентрового
рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования оценки эффективности и безопасности последовательной терапии пациентов
с хронической ишемией мозга препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 (исследование МЕМО). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.
2021;121(11):7–16. https://doi.org/10.17116/jnevro20211211117

18.

Дизайн исследования МЕМО
15 клинических центров (Российская Федерация и Республика Узбекистан)
Популяция – пациенты с ХИМ (рандомизировано 318 человек)
Возраст 40-90 лет. Средний возраст 60,4±9,45 лет
Общая продолжительность терапии ~75 дней (2,5 месяца)
(Парентеральная – 14 дней, пероральная – 2 месяца)
Мексидол® в/в кап 500 мг (10
мл) +
Базисная терапия
Мексидол® ФОРТЕ 250 по 1 таблетке 250 мг 3 раза в
сутки +
Базисная терапия
Плацебо
+
Базисная терапия
Плацебо
+
Базисная терапия
Скрининг
Визит 0
Визит 1
(начало терапии)
Визит 2
(14 суток)
Визит 3
(28 суток)
Визит 4
(44 суток)
Визит 5
(75 суток)
Федин А.И., Захаров В.В., Танашян М.М., Чуканова Е.И., Маджидова Е.Н., Щепанкевич Л.А., Остроумова О.Д. Результаты международного многоцентрового
рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования оценки эффективности и безопасности последовательной терапии пациентов
с хронической ишемией мозга препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 (исследование МЕМО). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.
2021;121(11):7–16. https://doi.org/10.17116/jnevro20211211117

19.

Популяция исследования, сопоставимость групп
Исходная оценка по шкалам на Визите 1
Показатель, баллы
Мексидол®+
Мексидол® ФОРТЕ Плацебо (n=158)
250 (n=159)
22,00 [20,00; 23,00] 22,00 [21,00; 23,00]
p
Шкала MoCA, Me
Опросник SF-36
(физический компонент 44,00 [38,00; 51,00] 45,00 [39,00; 50,00]
здоровья), Me
Опросник SF-36
45,00 [36,00; 52,00] 45,00 [39,00; 52,00]
(психологический
компонент здоровья), Me
Шкала MFI-20, M±SD
59,77±13,35
58,79±13,78
b0,435
Шкала тревоги Бека, Me
b0,342
Опросник Вейна, Me
Тест замены цифровых
символов, Me
Шкала Тинетти, Me
9,00 [6,00; 16,00]
9,00 [6,00; 14,00]
b0,821
b0,528
!
При первичной оценке
по всем шкалам
группы были
сопоставимы
a0,520
26,00 [16,00; 36,00] 24,00 [17,00; 36,00]
b0,755
32,00 [24,00; 40,00] 34,00 [26,00; 40,00]
b0,483
33,00 [30,00; 36,00] 34,00 [30,00; 37,00]
b0,248
at-критерий Стьюдента
bКритерий Манна-Уитни
Первичный критерий эффективности - среднее значение изменения балла по шкале MоCA на этапе завершения
исследования пациентом (Визит 5) по сравнению с исходным уровнем (Визит 0)
Федин А.И., Захаров В.В., Танашян М.М., Чуканова Е.И., Маджидова Е.Н., Щепанкевич Л.А., Остроумова О.Д. Результаты международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования оценки эффективности и безопасности последовательной терапии пациентов с хронической ишемией мозга препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 (исследование МЕМО).
Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(11):7–16. https://doi.org/10.17116/jnevro20211211117

20.

Динамика оценки когнитивных функций у
обследованных больных (шкала MoCA, баллы)
7
p=0,000
24,17
22
22
p=0,000
5
p=0,000
4
2 балла
3
2
1
0
-1
Начало терапии (Визит 0)
День 44 (Визит 4)
День 14 (Визит 2)
Скрининг (визит 0)
P=0,000
День 75 (Визит 5)
Препарат: Плацебо
норма
Препарат: Мексидол+Мексидол ФОРТЕ 250
26,22
Изменение оценки по шкале MoCA, баллы
28
26
24
22
20
18
6
Медианы абсолютной динамики баллов по шкале в группах
исследования,
25й и 75й процентили, а также приведены p-значения критерия МаннаУитни
Применение длительной последовательной терапии
Мексидол®+Мексидол® ФОРТЕ 250 способствует нормализации
когнитивных функций у пациентов
День терапии
День 75 (Визит 5)
Достоверное улучшение и нормализация когнитивных функций к концу длительной последовательной терапии
Мексидол®+Мексидол® ФОРТЕ 250 (75-й день): +4,22±2,59 балла по шкале МоСА с суммарным баллом 26,22 - НОРМА (vs
2,17±2,20 балла в группе Плацебо и суммарный балл 24,17 – когнитивные нарушения)
Среднее значение разности (отличия) между группами: 2,05 балла
Федин А.И., Захаров В.В., Танашян М.М., Чуканова Е.И., Маджидова Е.Н., Щепанкевич Л.А., Остроумова О.Д. Результаты международного многоцентрового рандомизированного
двойного слепого плацебо-контролируемого исследования оценки эффективности и безопасности последовательной терапии пациентов с хронической ишемией мозга
препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 (исследование МЕМО). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(11):7–16.
https://doi.org/10.17116/jnevro20211211117

21.

Показатель, баллы
Тест замены цифровых символов, Me
Шкала MFI-20, M±SD
Шкала тревоги Бека, Me
Опросник Вейна, Me
Шкала Тинетти, Me
Опросник SF-36 (психологический
компонент здоровья), Me
Абсолютная динамика на Визите 5 по сравнению с
исходным уровнем
Мексидол®+
p
Мексидол® ФОРТЕ Плацебо (n=155)
250 (n=157)
b0,000
8,00
5,00
a0,010
-8,33±12,68
-4,80±11,42
b0,000
-3,00
-1,00
b0,035
-5,00
-2,00
b0,000
3,00
1,00
5,00
1,00
at-критерий Стьюдента; bКритерий Манна-Уитни
Вторичные критерии эффективности
b0,001
Среднее значение разности (отличия) между группами:
Тест замены цифровых символов: 3 балла
Шкала MFI-20: 3,53 балла
Шкала тревоги Бека: 2 балла
Опросник Вейна: 3 балла
Шкала Тинетти: 2 балла
Опросник SF-36: 4 балла
Федин А.И., Захаров В.В., Танашян М.М., Чуканова Е.И., Маджидова Е.Н., Щепанкевич Л.А., Остроумова О.Д. Результаты международного многоцентрового рандомизированного
двойного слепого плацебо-контролируемого исследования оценки эффективности и безопасности последовательной терапии пациентов с хронической ишемией мозга
препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 (исследование МЕМО). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(11):7–16.
https://doi.org/10.17116/jnevro20211211117

22.

РКИ МЕМО резюме
Клиническая эффективность, безопасность
применения и хорошая переносимость позволяют
рекомендовать длительную последовательную
терапию препаратами Мексидол® и Мексидол® ФОРТЕ
250 в повседневной практике для лечения пациентов с
ХИМ в качестве средства патогенетической терапии
когнитивных,
эмоциональных,
вегетативных и
двигательных
нарушений.
Федин А.И., Захаров В.В., Танашян М.М., Чуканова Е.И., Маджидова Е.Н., Щепанкевич Л.А., Остроумова О.Д. Результаты международного многоцентрового рандомизированного
двойного слепого плацебо-контролируемого исследования оценки эффективности и безопасности последовательной терапии пациентов с хронической ишемией мозга
препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 (исследование МЕМО). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(11):7–16.
https://doi.org/10.17116/jnevro20211211117

23.

ЛЕЧИТЬ или НЕ ЛЕЧИТЬ ДКН?
1.ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА
2.СОБСТВЕННЫЙ ОПЫТ ВРАЧА
3.СУБЪЕКТИВНАЯ ОЦЕНКА СВОЕГО
СОСТОЯНИЯ ПАЦИЕНТОМ

24.

НЕМНОГО ПОЗИТИВА В ЛЕНТУ!!!
- причина MCI остается неясной, все больше данных свидетельствует о том, что
MCI связан с потерей объема, сосудистой патологией, нейровоспалением и
синаптической дисфункцией, особенно в височной, префронтальной и
островной коре головного мозга
Popa-Wagner A., Buga A.-M., Popescu B., Muresanu D. (2015). Vascular cognitive impairment, dementia, aging and energy demand. A vicious
cycle. J. Neural Transm. 122, 47–54. 10.1007/s00702-013-1129-3
- Однако, некоторые люди с MCI остаются когнитивно стабильными и даже
могут испытывать улучшение когнитивных функций
Kaduszkiewicz H., Eisele M., Wiese B., Prokein J., Luppa M., Luck T., et al. . (2014). Prognosis of mild cognitive impairment in general practice:
results of the german agecode study. Ann. Fam. Med. 12, 158–165. 10.1370/afm.1596
- в настоящее время нет известных методов лечения деменции, MCI
представляет потенциальную возможность для реализации
немедикаментозных вмешательств, которые могут замедлить или
предотвратить неврологическое ухудшение и функциональное снижение
Callow DD, Won J, Pena GS, et al. Exercise Training-Related Changes in Cortical Gray Matter Diffusivity and Cognitive Function in Mild Cognitive
Impairment and Healthy Older Adults. Front Aging Neurosci. 2021;13:645258. Published 2021 Apr 8. doi:10.3389/fnagi.2021.645258
50% случаев деменции можно предотвратить или отсрочить путем снижения
или устранения факторов риска с помощью образа жизни, такого как
повышенная физическая активность
Kuehn B. M. (2020). Nearly half of dementia cases could be prevented or delayed. JAMA 324:1025. 10.1001/jama.2020.16210

25.

Спасибо за внимание!
Вопросы?