Специфические пути обмена отдельных аминокислот

1. ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» МЗ РФ Кафедра медицинской биохимии

специфические пути обмена отдельных
аминокислот

2. Обмен аминокислот: источники и пути использования

3. Общие пути катаболизма аминокислот в клетках

Дезаминирование (отщепление аминогруппы от АК)
Трансаминирование (переаминирование- перенос
аминогруппы на α-кетокислоту)
Декарбоксилирование (отщепление СО2 )
Реакции по радикалам

4.

5. Судьба продуктов катаболизма (дезаминирования) аминокислот

6. ПУТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ДИКАРБОНОВЫХ АМИНОКИСЛОТ

7. Включение безазотистых остатков аминокислот в ЦТК

8.

9.

10. ЭФФЕКТЫ ГИСТАМИНА

11. Клинические проявления действия гистамина и антигистаминовых препаратов (блокаторов Н- рецепторов)

12.

13.

90% серотонина синтезируется в жкт из
триптофана, получаемого с пищей.

14.

15.

16.

17.

18. МЕЛАТОНИН- производное серотонина

19.

20.

21. ОБМЕН ФЕНИЛАЛАНИНА и ТИРОЗИНА

22.

23.

24.

25.

Роль дофамина в организме
Как гормон:
• повышает артериальное давление, частоту и силу
сердечных сокращений;
• расслабляет гладкую мускулатуру желудка и кишечника;
• увеличивает фильтрацию жидкости, кровоток в почках,
ускоряет выделение натрия с мочой.
Как нейромедиатор оказывает влияние на:
• формирование мотивации;
• чувство удовольствия, чувство удовлетворения;
• ощущение награды и желания,;
• эмоциональные реакции, сопровождающие двигательную
активность.

26.

27.

Нарушение обмена дофамина наблюдается при
шизофрении. ( гиперсекреция в височной доле, или
недостаток в др структурах.)
Шизофрения – это серьезное расстройство психики,
при котором больной страдает галлюцинациями
(чаще всего слуховыми), у него искажается
интерпретация реальности, начинается бред (ложные
фиксированные убеждения), нарушения мышления,
поведения. Социальная активность человека зависит
от степени тяжести заболевания. Примерно 10 %
больных совершают самоубийство, около 80 %
испытывают депрессию хотя бы раз в жизни.

28.

29. ИНАКТИВАЦИЯ БА

30. Ингибиторы моноаминоксидазы

ИМАО, MAOI — биологически активные
вещества, способные ингибировать фермент
моноаминоксидазу, содержащийся в нервных
окончаниях, препятствуя разрушению этим
ферментом различных моноаминов (серотонина,
норадреналина, дофамина, фенилэтиламина,
триптаминов) и тем самым способствуя
повышению их концентрации в синаптической
щели.

31.

32.

33.

34.

35. Химизм реакций окисления фенилаланина в тирозин

36.

37. ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ - тяжелое наследственное заболевание, которое характеризуется главным образом поражением нервной системы.

Фенилкетонурия (ФКУ) – развивается в результате
врожденного дефекта фермента, отвечающего в организме
человека за нормальный обмен фенилаланина.
В результате мутации гена, контролирующего синтез
фенилаланинмонооксигеназы (фенилаланингидроксилазы),
развивается метаболический блок, вследствие чего
основным путем преобразования фенилаланина
становится дезаминирование и синтез токсических
производных - фенилпировиноградной, фенилмолочной и
фенилуксусной кислот.
В крови и тканях значительно увеличивается содержание
фенилаланина (до 0,2 г/л и более при норме 0,01-0,02 г/л).
Существенную роль в патогенезе болезни играет
недостаточный синтез тирозина, который является
предшественником катехоламинов и меланина...

38. Отсутствие в печени фермента фенилаланингидроксилазы препятствует нормальному превращению фенилаланина пищи в тирозин

Поэтому фенилаланин используется лишь при
синтезе белка, а избыток накапливается в
клетках печени и попадает в кровоток, где
количество фенилаланина является токсичным
для клеток мозга. Почки не справляются с его
реабсорбцией, в результате чего он выводится с
мочой в виде фенилПВК. Именно наличие этого
фенилкетона в моче дало основание назвать
соответствующее патологическое состояние
фенилкетонурией - ФКУ.

39. ОБМЕН ФЕНИЛАЛАНИНА при ФКУ

40. ПРОЯВЛЕНИЯ ФКУ

При заболевании нарушаются обменные процессы,
особенно важные для развивающегося мозга ребенка.
В крови и других жидкостях организма накапливается в
большом количестве фенилаланин и повышено образуются
такие вещества как фенилпировиноградная,
фенилмолочная и фенилуксусная кислоты, которые
выделяются в повышенных количествах с мочой.
Следствием нарушенного обмена в мозге является
тяжелое психическое недоразвитие. Если не предпринято
своевременное лечение, то больные на всю жизнь
остаются глубокими инвалидами.

41. В патогенезе ФКУ имеют значение следующие механизмы:

Прямое токсическое действие на ЦНС фенилаланина и его
производных вызывает:
Нарушение в обмене белков, липо- и гликопротеидов;
Нарушение транспорта аминокислот;
Нарушение метаболизма гормонов;
Нарушение обмена моноаминовых нейромедиаторов
(катехоламинов и серотонина);
Нарушение функции печени - диспротеинемия,
генерализованная гипераминоацидемия, повышение
ДОФА, метаболический ацидоз, нарушение окислительной
и белоксинтезирующей функции клеточных органелл.

42. Варианты ФКУ

Фенилкетонурия 1.
Классическая
фенилкетонурия
(ФКУ)
описана
А.Folling.,1934г.
Заболевание
наследуется
аутосомно-рецессивно
и
вызвано мутацией гена, локализующегося в длинном плече
12 хромосомы.
В основе болезни лежит дефицит фермента фенилаланин4-гидроксилазы,
обеспечивающего
превращение
фенилаланина в тирозин. Как следствие накопление в
тканях и жидкостях больного организма фенилаланина и
его производных: фенилпировиноградная, фенилмолочная,
фенилуксусная
кислоты,
фенилэтиламин,
фенилацетилглютамин и др.
Частота классической ФКУ среди новорожденных по
данным массового скрининга в среднем колеблется от
1:5000 до 1:10000 по разным регионам России

43. Варианты ФКУ

Фенилкетонурия 2.
Впервые атипичная ФКУ описана I.Smith, 1974г.
Заболевание связано с дефицитом
дигидроптеридинредуктазы. Нарушается восстановление
активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в
качестве кофактора в гидроксилировании фенилаланина,
тирозина, и триптофана.
Частота заболевания составляет 1:100000 новорожденных.
Рано начатое лечение способствует нормализации
фенилаланина в крови, однако не предупреждает
появление клинической симптоматики, которая развивается
в начале второго полугодия жизни. Фенилкетонурию 2
называют диеторезистентной ФКУ.

44. Варианты ФКУ

Фенилкетонурия 3. Этот вариант болезни описал S.
Kaufman в 1978 г. Заболевание связано с
недостаточностью 6-пируваттетрагидроптеринсинтетазы,
фермента участвующего в процессе синтеза
тетрагидробиоптерина. Развивающиеся при этом
расстройства сходны с нарушениями, наблюдаемыми при
ФКУ 2.
Частота болезни составляет 1:30000 новорожденных.
Фенилкетонурия 3 также диеторезистентна.
Другие варианты ФКУ: Эти формы ФКУ связаны с
нарушением альтернативных путей обмена фенилаланина.
Формируется метилминдальная ацидурия и
парагидроскифенилуксусная ацидурия.

45. Материнская фенилкетонурия.

Заболевание развивается у детей женщин,
страдающих ФКУ и не получающих диету в
зрелом возрасте. Патогенез мало изучен,
предполагается, что он сходен с патогенезом
остальных форм ФКУ. Тяжесть поражения плода
коррелирует с уровнем фенилаланина в плазме
матери. Так как эмбрион особенно чувствителен к
тератогенным воздействиям, рекомендуется
начинать диету еще до наступления
беременности. В суточном рационе использовать
менее 15-20 мг/кг фенилаланина.

46. Клинические проявления ФКУ

При рождении больные фенилкетонурией не отличаются от
других новорожденных. Манифестация ФКУ происходит
обычно в возрасте 2-6 месяцев.. Уже на втором месяце
можно заметить некоторые физические признаки:
посветление волос, радужек глаз, что особенно заметно у
детей, родившихся с темными волосами. Многие дети
очень быстро и чрезмерно прибавляют в весе, однако
остаются рыхлыми, вялыми. У большинства из них рано
зарастает большой родничек. Чаще всего явные признаки
болезни обнаруживаются на 4-6 месяце жизни, когда дети
перестают реагировать радостью на обращение к ним,
перестают узнавать мать, не фиксируют взгляд и не
реагируют на яркие игрушки, не переворачиваются на
живот, не сидят.

47. Клинические проявления ФКУ

По мере прогрессирования болезни могут наблюдаться
эпилептиформные приступы - развернутые судорожные и
бессудорожные типа кивков, поклонов, вздрагиваний,
кратковременных отключений сознания. Гипертония
отдельных групп мышц проявляется своеобразной "позой
портного" (поджатые ноги и согнутые руки). Могут
наблюдаться гиперкинезы, атаксия, тремор рук, иногда
парезы по центральному типу. Дети нередко белокурые со
светлой кожей и голубыми глазами, у них часто отмечаются
экзема, дерматиты. Обнаруживается склонность к
артериальной гипотензии.

48. Клинические проявления ФКУ

Проявлениями болезни служат: вялость ребенка,
отсутствие интереса к окружающему; повышенная
раздражительность, беспокойство; срыгивание, рвота;
судорожные эквиваленты: сосательные автоматизмы,
атетозные движения; судорожный синдром;
заплесневелый, мышиный, волчий запах мочи и пота.
При отсутствии лечения формируется задержка статикомоторного и психоречевого развития, умственная
отсталость достигает, как правило, глубокой степени
(идиотия или имбецильность, глубокая психическая
инвалидность).

49.

50.

51. Клинико-лабораторная диагностика ФКУ

В течение многих лет соответствующим диагностическим тестом
служит реакция между фенилпировиноградной кислотой,
которая выделяется с мочой ребенка, и хлорным железом.
При положительной реакции появляется типичное зеленое
окрашивание. Кроме того, образуются и выводятся с мочой
другие аномальные метаболиты, такие как фенилмолочная и
фенилуксусная кислоты. Последнее соединение «пахнет
мышами», так что болезнь легко диагностировать по запаху;
именно так она и была впервые обнаружена.
ФКУ может быть диагностирована на основе обнаружения
следующих признаков:
стойкой гиперфенилаланинемии (более 240 ммоль/л);
вторичного дефицита тирозина;
экскреции фенилкетонов с мочой (проба Феллинга на экскрецию
фенилпировиноградной кислоты).

52.

53. Лечение фенилкетонурии и прогноз

Если ничего не предпринимать, фенилкетонурия приводит к
развивитию олигофрении.
.
Главным способом лечения является диетотерапия,
ограничивающая поступление в организм фенилаланина;
приступить к ней нужно немедленно после установления
диагноза. При ранней диагностике это гарантирует
нормальное нервно-психическое развитие ребенка.
Диетотерапия, как единственный эффективный метод
лечения ФКУ, должна применятся с первых месяцев жизни
ребенка, тогда поражение мозга не разовьется. Важно
ограничить количество потребляемого фенилаланина
таким образом, чтобы обеспечить его поступление в
организм в количествах, необходимых и достаточных для
роста и развития, но предотвратив его накопление в
жидкостях тела.

54.

55. Очень важно!

Кроме диетотерапии необходим постоянный медицинский
контроль за умственным и физическим развитием ребенка.
Применение диетотерапии на позднем этапе не вернет ребенку
нормального интеллекта. Дети, у которых это заболевание не
диагностируют сразу при рождении, а выявляют по умственной
отсталости, не могут быть излечены.
По достижении 12-14 лет такие дети могут переходить на
нормальное питание и никаких признаков отравления
фенилаланином у них не будет.
Однако женщина, которая в детстве переболела ФКУ, должна
снова перейти на диету и употреблять только продукты с
пониженным содержанием фенилаланина перед зачатием, и
оставаться на этой диете во время беременности и кормления
грудью. Если она не сделает этого, то ее ребенок подвергается
риску замедленного физического и умственного развития, даже
если его отец не является носителем гена ФКУ.

56. ФКУ- проблема социальная

57.

58. Альбинизм - наследственно обусловленное нарушение синтеза пигментов (меланинов: эумеланинов и феомеланинов) - дефект

тирозиназы.
Цвет кожи, глаз волос зависит от
распределения меланоцитов и количества в них
меланинов

59.

60. Альбинизм

Альбиносы чаще
рождаются
в
семьях
чернокожих.
Известны
случаи
частичного
альбинизма. Люди с такой
болезнью
имеют
пятнистую кожу.
Также
снижена острота зрения и
светобоязнь.
Если
среди
представителей
европеоидной
расы альбинизм воспринимается
как
косметическая
особенность
внешности, то у представителей негроидной расы
он
приравнивается
к
тяжелым
врожденным
уродствам.
Частота заболевания
1:20 000.

61.

62. ОБМЕН СЕРИН И ГЛИЦИНА Серин и глицин превращаются друг в друга. Роль реакции состоит в образовании активной формы

тетрагидрофолиевой кислоты – N5,N10-метилен-ТГФК.

63.

64.

Образованный в реакции распада серина до глицина
N5,N10-метилен-тетрагидрофолат (активная
форма витамина В9) при участии фермента метиленТГФК-редуктазы превращается в N5-метил-ТГФК. Его
метильный остаток участвует в метионинсинтазной реакции реметилирования гомоцистеина в
метионин. В результате перемещения метильной группы и
отщепления аденозина остается гомоцистеин
В печени, кроме метил-ТГФК, источником метильной
группы может быть вещество бетаин (триметилглицин).

65. Обмен метионина

Метионин присоединяет аденозильный остаток и
превращается в активную форму метионина
– S-аденозилметионин, участвующий во многих
реакциях метилирования, в частности, при
синтезе креатина, карнитина,
фосфатидил
холина, адреналина. В результате
перемещения метильной группы и отщепления
аденозина остается гомоцистеин

66. S-аденозилметионин

67.

68. Нарушение обмена метионина: дефект метиленфолатредуктазы или цистатионин-синтазы

Гомоцистеин, растворенный в плазме, провоцирует
свободнорадикальное окисление липидов в липопротеинах
крови и тем самым их задержку в крови, ускоряет агрегацию
тромбоцитов, вызывает повреждение эндотелия сосудов.
Гомоцистеинемия считается фактором риска и обнаруживается в
30% случаев атеросклероза, тромбозов, ишемической болезни
сердца. Она выявляется при болезни Альцгеймера, нарушениях
беременности – невынашивание, мертворождения.
Одновременно назначается диета со сниженным содержанием
метионина, что достигается специальным подбором продуктов,
бедных этой аминокислотой.

69. метаболизм цистеина

Цистеин является чрезвычайно важной
аминокислотой в связи с тем, что это
единственный источник органической серы для
клеток организма. В результате реакций
метаболизма эта сера переходит в состав других
серусодержащих веществ –
фосфоаденозинфосфосерная
кислота (ФАФС), коэнзим А, глутатион,
сульфированные производные углеводов
(хондроитинсульфат, кератансульфат, дермат
ансульфат) или выводится почками в виде
сульфатов.

70. Пути использования цистеина

71. Синтез таурина

72. функции таурина

является обязательным компонентом
активных форм желчных кислот
играет роль внутриклеточного
антиоксиданта,
играет роль тормозного нейромедиатора

73. Нарушение обмена цистеина: дефект цистатионин-синтазы, гиповитаминоз фолиевой кислоты, В12 и В6

ГОМОЦИСТИНУРИЯ
При дефекте цистатионин-синтазы применяется лечение
витамином В6 в дозе 250-500 мг/день. При дефекте метилентетрагидрофолат-редуктазы уровень гомоцистеина может быть
снижен благодаря употреблению фолиевой кислоты по 5 мг/день.
Витамин В12 также оказывает положительное влияние.
Одновременно назначается диета со сниженным содержанием
метионина, что достигается специальным подбором продуктов,
бедных этой аминокислотой.