Введение в фармакологию. Мировой фармацевтический рынок. Предмет и задачи фармакологии. Рецепторы. Медиаторы. Лекция №1

1.

Слайд-лекция №1
Введение в фармакологию
Введение в фармакологию.
Мировой фармацевтический рынок
Предмет и задачи фармакологии
Механизмы действия лекарственных веществ в организме
Рецепторы
Медиаторы
Транспортные системы
Вторичные мессенджеры

2.

• Фармакология – это наука, изучающая
взаимодействие лекарственных веществ с
организмом человека.
• Фармакология – это наука о взаимодействии
химических соендинений с живыми
организмами. В основном фармакология
изучает лекарственные средства,
применяемые для лечения и профилактики
различных заболеваний и патологических
состояний. Одна из важнейших задач
фармакологии заключается в изыскании
новых эффективных лекарственных средств

3. Основными разделами фармакологии являются:

• 1). фармакодинамика – изучает
биологические эффекты лекарств в
организме;
• 2) фармакокинетика – изучает
процессы всасывания, распределения,
метаболизма и экскреции
лекарственных веществ.

4. Лекарство

• Термин "лекарство" является производным
французского слова DROGUE (сухая трава) и под
термином "лекарство" подразумевают любое
вещество, которое может быть использовано с
целью:
• 1) диагностики,
• 2) профилактики,
• 3) облегчения или лечения заболеваний человека
или животных,
• 4) регуляции рождаемости.
• По определению ВОЗ, лекарственным является
любое вещество или продукт, который может быть
использован или используется для исследования
изменения физиологических систем или
патологических процессов с пользой для реципиента.

5. История фармакологии

• химическими веществами или даже
изменены алхимиками.
• Самые ранние источники Восточной
медицины обнаружены в Египте и
королевствах Ассирии и Вавилонии. В
древних египетских папирусах, в частности
папирусе Эберса, которые были написаны
около 3000-4000 лет назад, упоминается
почти о 700 лекарственных препаратах
растительного происхождения, в том числе
имеются сведения об опии и касторовом
масле.

6. История фармакологии

• Первая систематизация имеющегося опыта
лечения больных лекарственными
средствами была сделана в IY веке до нашей
эры, когда древнегреческий врач и
мыслитель Гиппократ собрал воедино
медицинские наблюдения и сделал попытку
дать им философское обоснование. Так как
Гиппократ не был сторонником широкого
применения лекарственных средств, он
рекомендовал лишь логически оправданное
применение простых и эффективных средств.

7. История фармакологии

• Дальнейшее развитие фармакология
получила в трудах Галена, крупнейшего
представителя Римской медицины II века
нашей эры. В отличие от Гиппократа,
считавшего, что в природе даны лекарства в
готовом виде, Гален ввел в практику
извлечение из природных материалов, чаще
всего из растений, полезных начал. Такие
препараты до сих пор носят название
галеновых.

8. История фармакологии

• Дальнейшее развитие о лекарствах
наука получила в трудах Авиценны (Х
век нашей эры). Ученый оставил
замечательный труд "Канон врачебного
искусства" в 5 книгах, причем вторая
книга "Канона" посвящена изучению
простых лекарственных средств с точки
зрения практического врача.

9. История фармакологии

• Современная же фармакология как
отрасль науки сформировалась
сравнительно недавно; она развилась
благодаря экспериментам на животных,
впервые проведенным Francois
Magendi/Франсуа Мажанди (1783-1855)
и Сlaude Bernard/Клод Бернар (18131878).

10. История фармакологии

• Ученик Бухгейма - Освальд Шмидеберг,
назначенный в 1872 году заведующим
первой из когда-либо созданных кафедр
фармакологии в Страсбургском
университете (Германия), считается
основателем современной
экспериментальной фармакологии.

11. Значение для современной медицины

• Сейчас уже получение медицинского
образования немыслимо без знаний
основ фармакологии, так как только
надлежащее знакомство с данной
дисциплиной позволяет проводить
больному рациональную терапию.

12. Значение для современной медицины

• Прогресс фармакологии неизбежно
сказывается на клинических
дисциплинах. По-видимому, Вам
хорошо известно, какое значение для
хирургии имело появление средств для
наркоза, местных анестетиков,
миорелаксантов, ганглиоблокатеров.

13. Значение для современной медицины

• Выделение и синтез гормональных
средств существенно изменили
результаты лечения больных с
эндокринной патологией.

14. Значение для современной медицины

• Качественно новый этап в развитии
психиатрии связан с открытием
психотропных средств, в частности,
лечение больных с психозами
немыслимо без нейролептиков
(аминозин и др. ).

15. Значение для современной медицины

• Эффективное лечение бактериальных
инфекций стало возможным только
после получения антибиотиков,
сульфаниламидных препаратов и
других химиотерапевтических средств.

16. Значение для современной медицины

• Трансплантацию органов удалось
осуществить прежде всего в связи с
созданием мощных
иммунодепрессивных средств
(глюкокортикоиды, циклоспорин А,
цитостатики). Перечисленные примеры
свидетельствуют о первостепенной
роли фармакологии в современной
медицине.

17. Базовая фармакология

• Как уже упоминалось, важнейшей задачей
фармакологии является изыскание и
изучение механизмов действия новых
лекарственных средств. Эту задачу ученые
решают с помощью экспериментального
метода, а потому данный раздел науки чаще
всего называют экспериментальной, или
базовой фармакологией. На студенческом
уровне эту дисциплину можно назвать
пропедевтической фармакологией (по
аналогии с пропедевтикой внутренних
болезней).

18. Клиническая фармакология

• В первой же половине ХХ столетия, а особенно с 60-х
годов нашего века, бурное развитие получила
клиническая фармакология, предметом которой
является изучение взаимодействия лекарственных
средств с организмом человека в клинических
условиях, то есть в условиях патологии. Во многих
странах, в том числе и нашей, клиническая
фармакология выделена в отдельную дисциплину и в
системе здравоохранения работают специально
подготовленные клинические фармакологи. В
медицинских вузах созданы специальные кафедры
клинической фармакологии, которые все более
получают свой официальный статус.

19. Клиническая фармакология

• Клиническая фармакология изучает влияние
лекарственных средств на больного, процессы
всасывания, распределения, биологической
трансформации и выделения лекарств, побочные
реакции, особенности действия и влияния различных
состояний организма (возраст, беременность,
заболевания и т. д. ) на чувствительность к
лекарственным средствам, взаимодействие
различных препаратов при их совместном
применении, влиянии пищи на фармакологические
механизмы действия лекарств и ряд других
вопросов, связанных с эффективностью и
переносимостью лекарственных средств.

20. Развитие фармакологии

• Фармакология - наука бурно прогрессирующая.
Прогресс в области лекарствоведения и
фармакологии в целом привел к тому, что в
последнее время выделился и обособился ряд
самостоятельных научных дисциплин и направлений.
Синтез отдельных веществ, затем групп соединений
создал предпосылки к выделению отдельных
направлений лекарственной терапии и
профилактики, таких, например, как радиационная
фармакология, иммунофармакология,
психофармакология, педиатрическая фармакология
и др.

21. Мировой фармацевтический рынок

• Общемировой обьем продаж
фармацевтической продукции в 2009 г
превысит 820 млрд дол США.
• Рост 4.5-5.5% ежегодно.

22. Российский фармацевтический рынок

• в 2009 около 20 млрд долларов
• Рост 12% годовых
• Средние затраты россиян на лекарства
– 70-75 долларов в год.

23. Крупнейшие мировые рынки

• США – 25.5 % мирового – 300 млрд
• Франция, Германия, Британия, Италия и
Испания - 160 млрд
• Япония, Австралия, Новая Зеландия 70 млрд
• Россия – 2% мирового рынка.

24. Темпы роста фармацевтического рынка

• США - 6.4%
• Европа – 4.8%
• Россия 18%
• Турция – 17%
• Япония 3.8%
• Китай – 25%
• Индия – 13%

25. Препараты – мировые лидеры продаж 2008 г.

• Липидор (аторвастатин) Пфайзер 13.3 млрд
• Плавикс (клопидогрель) Санофи-Авентис –
7.3 млрд
• Нексиум (езомепразол) АстраЗенека – 7.2
млрд
• Прозак (флуоксетин) ЕлиЛили – 5,5 млрд
• Норваск (амлодипин) Пфайзер – 3.1 млрд

26. Лидеры продаж Российского рынка 1-й кв. 2009 г.

• Арбидол
• Линекс
• Эссенциале Н
• Мезим форте
• ТераФлю от гриппа и простуды
• Лазолван
• АЦЦ
• Вобэнзим

27. Какой препарат может стать лидером продаж

• Оригинальная инновационная молекула
(инновационная
фармакотерапевтическая мишень)
• Направленность на массовую
патологию
• Существенное улучшение качества
жизни, особенно старших возрастных
групп

28. Принципы изыскания новых лекарственных средств

• Химическая модификация известных молекул
• Скрининг биологической активности
большого количества натуральных продуктов,
рядов ранее открытых химических структур,
больших «библиотек» пептидов или
нуклеиновых кислот.
• Направленный синтез (рациональный дизайн
лекарств) основанный на понимании
биологических механизмов и химической
структуры

29.

• Лекарственный скрининг – использование
множества тестов на молекулярном, клеточном,
органном и организменном уровнях. Тип и число
тестов определяется фармакологическими
задачами. гипогликемические – снижение уровня
сахара в крови, гипотензивные – снижение уровня АД
и т.д.
• Экспериментальная модель – залог создания
хорошего лекарства (например гипертензия).
Отсутствие модели (болезнь Альгеймера) –
трудности в создании лекарств.
• Исследования выполняемые в процессе
скрининговых работ определяют
фармакологический профиль лекарства

30.

• Доклиническая оценка безопасности и
токсичности
• Острая токсичность – эффекты больших доз и
определение порога летальных разовых доз.
• субхроническая и хроническая токсичность –
эффекты многократного (хронического) введения,
особенно важны для для лекарств рекомендованных
для длительного применения.
• Влияние на репродуктивные функции, возможная
эмбриотоксичность и тератогенность
• Канцерогенность
• Мутагенность

31. Клинические испытания

• Только 10% соединений, дошедших до клинических испытаний,
когда-либо попадут на фармацевтический рынок. Потребность в
тчательном планировании и выполнении основана на трех
особенностях терапевтического (как лекарственного, так и
нелекарственного) действия на человека.
• Изменения в ходе естественного течения большинства
заболеваний (волнообразное течение, стадии ремиссии и
бострения) поэтому используются перекрестные схемы.
• Наличие сопутствующих заболеваний и факторов риска (для
избежания этого тщательно рандомизируют группы).
• Предвзятость испытуемого и наблюдателя (плацебо-реакторы,
визит эффект). Для исключения этого используют «двойной
слепой метод»

32. Фазы клинических испытаний.

• Для испытаний требуется:
• Информация о составе и источниках
лекарства
• информация о производителе
• Все данные изучения на животных
• клинические планы и разработки протоколов
• Имена и сертификаты врачей и т.д.

33. Фазы клинических испытаний

• В фазе 1 оценивают эффекты
лекарства в зависимости от дозы на
небольшом числе здоровых
добровольцев. Задачей этой фазы
является определить различия в
реакции на лекарство животных и
человека и установить границы
безопасного диапазона доз.

34. Фазы клинических испытаний

• В фазе 2 лекарство впервые изучают у
больных с профильным заболеванием с
целью определения его эффективности.
Очень детально рбследуется небольшое
количество пациентов (10-200_. Часто
используется слепой метод, включая в
испытания наряду с тестируемым препаратом
плацебо или официнальное лекарство
(позитивный контроль)

35. Фазы клинических испытаний

• В 3 фазе лекарство оценивают на
значительно большей (иногда это
тысячи человек) группе больных с
целью дальнейшего определения его
эффективности и безопасности. Если
результаты 3 фаза положительны, то
дается разрешение на клиническое
использований.

36. Фазы клинических испытаний

• В 4 фазе проводится мониторинг
безопасности лекарства в реальных
условиях применения у большого числа
больных.

37. Дозология

• Для выбора лекарства и определения
соответствующей дозы врач должен знать их
относительную фармакологическую активность и
максимальную эффективность лекарства.
• Активность оценивают по концентрации ЕС50 или
дозе ЕД50, тебуемой для получения эффекта равного
50% от максимального.
• Эффективность зависит не от концентрации, а от
способности достигать соответствующего рецептора.
Последняя определяется способом введения,
абсорбцией, распределением в организме,
удалением из него или местом действия.
• Для терапевтических целей активность
лекарственного вещества должна быть
определена в конечные единицах, например 1
мг/кг/мин, 50 мг и т.д.

38. Максимальная эффективность

Этот параметр отражает предел для
зависимости доза-эффект по оси ординат.
Максимальная эффективность (иногда
обозначаемая просто эффективность)
является решающим фактором при
назначении лекарства. Например петлевые
диуретики более эффективны
осмодиуретиков.

39. Форма кривых доза-эффект

• Несмотря на то, что кривые приближаются по
форме к простой зависимости Михаэлиса,
некоторые клинические эффекты не
соответствуют такой зависимости.
• Очень крутые могут иметь особое
клиническое значение, если верхняя чпсть
кривой заходит в область нежелательных
эффектов (например кома, вызываемая
седативными и гипнотическими средствами)

40.

• Квантовая кривая доза-эффект часто
характеризуется средней эффективной дозой
(ЕД50), т.н дозой, после введения которой у 50%
испытуемых наблюдается заданный квантовый
эффект (речи идет о снятии аритмий, судорог и т.д.)
Сходным образом доза, требуемая для получения
определенного токсического эффекта у 50%
животных, в эксперименте может быть определена
как средняя летальная доза (ЛД50)
• Терапевтический индекс отпределяют как
отношение ЛД50 к ЕД50

41.

• Градуальная кривая доза-эффект
указывает на максимальную
эффективность лекарства, квантовая
– на потенциальную
индивидуальную вариабельность
реакции на лекарство.

42. Вариабельность реакции на лекарства

• Идиосинкразия - необычная реакция
связанная обычно с генетическими
особенностями метаболизма лекарств или и
индивидуальной иммунореактивностью.
• Конкретный больной может быть:
• - гиперреактивен
• - гипореактивен (в отличие от средней).
• Гиперчувствительность – это
аллергическая или иммунологическая
реакция.

43. Вариабельность реакции на лекарства

• Толерантность к эффекту лекарства
– обычно развивается при длительном
приеме или курсовом назначении.
• Быстро развивающаяся толерантность
называется тахифилаксией

44.

• Вариабольность реактивности на лекарства
определяется четырьмя механизмами:
• А. Изменение концентрации лекарства в
зоне рецептора.
• Б. Вариации в концентрации эндогенного
лиганда рецептора
• В. Изменение плотности или функции
рецепторов
• Г. Изменение компонентов реакции,
расположенных дистальнее рецептора

45. Основные виды лекарственнйо терапии

• Профилактическое применение
лекарственных средств имеет ввиду
предупреждение определенных
заболеваний. С этой целью используют
дезинфицирующие,
химиотерапевтические,
антибактериальные,
противовоспалительные и т.д.

46. Основные виды лекарственнйо терапии

• Этиотропная (казуальная) терапия
направлена на устранение причины
заболеваний ( антибиотики,
противопротозойные)
Главной задачей симптоматической
терапии является устранение нежелательных
симптомов (например, боли), что оказывает
существенное влияние на течение
основного патологического процесса. В связи
с этим во многих случаях симптоматическая
терапия играет роль патогенетической
(НПВС).

47. Основные виды лекарственнйо терапии

• Заместительная терапия используется
при дефиците естественных биогенных
веществ. Так, при недостаточности
желез внутренней секреции (при
сахарном диабете) вводят
соответствующие гормональные
препараты. Длительность такой терапии
измеряетчя месяцами и годами.

48. Механизмы действия лекарственных веществ в организме:

• неспецифическое действие за счет
физико-химических свойств
(осмодиуретики, анестетики);
• ложные субстраты или ингибиторы
ферментов;
• блокаторы транспортных систем;
• взаимодействие с рецепторами
(медиаторы, гормоны).

49.

• Медиаторы и лекарственные вещества,
активирующие рецепторы и
вызывающие биологический эффект,
называются агонистами.

50.

• Лекарственные вещества,
связывающиеся с рецепторами, но не
вызывающие их активации и
биологического эффекта,
уменьшающие или устраняющие
эффекты агонистов, называются
антагонистами.

51.

• Активация рецепторов агонистами или
гормонами приводит к усилению
физиологического или биохимического ответа
клеток. Клеточные эффекты могут быть
связаны с изменением ионной
проницаемости мембран, усилением
процессов транскрипции ДНК, а также
изменением концентрации внутриклеточных
вторичных посредников (мессенджеров).

52.

• Рецепторы – это активные группировки
макромолекул, с которыми
специфически взаимодействуют
медиаторы и гормоны.

53. Рецепторы

• Различают:
• рецепторы, связанные с ионными каналами (нхолинорецепторы, ГАМК-рецепторы);
• Рецепторы связанные с G-белками состоящие из
белковых молекул, семикратно прошивающих
биологические мембраны. Биологический эффект
при активации этих рецепторов осуществляется при
участии вторичных мессенджеров;
• ядерные рецепторы, регулирующие процесс
транскрипции ДНК и синтез белка. К этой группе
относятся рецепторы стероидных и тиреоидных
гормонов.
• рецепторы связанные с тирозинкиназой, например,
инсулиновые рецепторы.

54.

• Медиаторы – это вещества, которые
высвобождаются из нервных окончаний,
диффендируют в синаптическую щель и
специфически связываются с рецепторами.
Активация рецепторов способствует изменению их
конформации, что в свою очередь приводит к
развитию постсинаптической реакции и
формированию соответствующего клеточного ответа
(например сокращению мышц или изменению
секреции желез. В дальнейшем медиаторы
разрушаются ферментами (например ацетилхолин)
или подвергаются обратному захвату (норадреналин,
ГАМК)

55.

• Гормоны – это биологически активные
вещества, вырабатываемые
эндокринными железами и
специальными клетками в тканях. Они
высвобождаются непосредственно в
кровоток и вызывают физиологические
эффекты, взаимодействуя со
специальными рецепторами клеток.

56.

• Транспортные системы.
• Белково-фосфолипидные мембраны
клеток являются барьером для
транспорта гидрофильных веществ в
клетку или из клетки.

57.

• Ионные каналы – это селективные поры в мембране
клеток, через которые осуществляется транспорт
определенных ионов по их электрохимическому
градиенту. Проницаемость ионных каналов
(открытие и закрытие каналов) контролируется
мембранным потенциалом (потенциалзависимыке
каналы) или медиаторами (медиаторозависимые
каналы). Некотрые каналы (например кальциевые)
являются одновременно и потенциалал- и
хемочувствительными каналами.
• Существуют различные подтипы этих каналов.
Антагонисты кальция блокируют
потенциалзависимые каналы L-типа; местные
анестетики, противосудорожные и антиаритмические
– блокируют натриевые каналы и т.д.

58.

• Ферменты – это специфические белки,
являющиеся биологическими катализаторами
и активирующие биохимичесаие реакции в
организме. Механизм действия многих
лекарственных веществ связан с их
способностью ингибировать различные
ферменты. Примерами таких веществ
являются:
• антихолинестеразные средства;
• ингибиторы карбоангидразы;
• ингибиторы циклооксигеназы;
• ингибиторы моноаминоксидазы;
• ингибиторы ангиотензинпревращающего
фермента и др.

59.

• Вторичные мессенджеры
Взаимодействие агонистов с рецепторами
приводит к изменению содержания в клетке
вторичных посредников (мессенджеров).
Наиболее изученными вторичными
мессенджерами являются:
• ионы кальция;
• цАМФ;
• инозитол-1,4,5-трифосфат (ИР3);
• диацилглицерол (ДГ).

60.

• цАМФ – образуется из АТФ под
действие аденилатциклазы, наприммер,
в результате активации бетаадренорецептьров. цАМФ активирует
протеинкиназу А, которая
фосфорилирует белки (белки ионных
каналов или ферменты), что приводит к
развитию биологических эффектов.

61.

• инозитол-1,4,5-трифосфат (ИР3);
• диацилглицерол (ДГ).
• ИР3 и ДГ образуются из мембранных
фосфатидилинозитол-4,5-дифосфатов под
влиянием фосфолипазы С. Эти вторичные
мессенджеры могут подобно цАМФ
активироваить протеинкиназы. Действие ИР3
связано с увелическим кальция. С
фосфоинозитидной системой вторичных
мессенджеров связаны м-холинорецепторы
и альфа1-адренорецепторы.

62.

• G-белки.
• Активация некоторых рецепторов приводит к стимуляции
аденилатциклазы и фосфолипазы С при участии G-белков (ГТФсвязанных белков). Комплекс рецептор-агонист вызывает
конформационные изменения в G-белках, способствуя
связыванию а-субединицы сG-белков с ГТФ. Затем комплекс аГТФ диссоциирует из G-белка и способствует активации (или
угнетению) активности ферментов. а-ГТФ-комплекс обладает
внутренней ГТФазной активностью, поэтому он способен
лимитировать свое действие на ферментные ситстемы клетки,
гидролизуя ГТФ до ГДФ. В дальнейшем комплекс а-ГДФ
связывается с бета и гамма-субединицами G-белка.B/J