Раскрытие возможного конфликта интересов

1.

02.08. 2022
https://rpharm.zoom

2. РАСКРЫТИЕ ВОЗМОЖНОГО КОНФЛИКТА ИНТЕРЕСОВ

Представленный материал подготовлен врачом отделения детской гематологии и
онкологии ГБУЗ «СК ДККБ» Л. А. Романенко, при информационной поддержке АО
«Р-Фарм», отражает личную точку зрения докладчика, которая может не совпадать
с мнением компании-производителя
02.08.2022
https://rpharm.zoom

3. Гемофилия – геморрагическое заболевание, возникающее вследствие генетически обусловленного дефицита фактора свертывания крови

• Гемофилия передается по X-сцепленному рецессивному
пути наследования.
• Примерно у 70% больных имеется положительный
семейный анамнез по заболеванию.
• Причиной гемофилии являются мутации гена,
кодирующего FVIII (Xq28), или гена, кодирующего FIX
(Xq27).
• В 30-35% случаев возможны спорадические мутации без
наличия семейного анамнеза заболевания.
• Страдают заболеванием лица мужского пола, лица
женского пола могут быть кондукторами заболевания
Известны единичные случаи гемофилии у женщин при наследовании
гена одновременно от отца (больного гемофилией) и от матери (носителя
гена), либо у женщины с мутацией гена на одной хромосоме, когда ген на
другой хромосоме неактивен (болезнь Шерешевского-Тернера и др.).
У некоторых женщин, являющихся носительницами мутаций генов
FVIII или FIX, также могут наблюдаться клинические проявления гемофилии.
Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Гемофилия.
Возрастная категория: дети, взрослые. Год утверждения: 2018
3

4. Классификация гемофилии по типам

• снижение активности ф.VIII - гемофилия А;
• снижение активности ф.IX - гемофилия В
(болезнь Кристмасса)
• встречается сочетанное снижение активности
ф.VIII и ф.IX - сочетанная гемофилия
Гемофилия А встречается ч а щ е и
составляет 8 0 - 8 5 % от общего числа случаев
гемофилии.
П о д анным В О З частота встречаемости
гемофилии А составляет 1 н а 10 000
новорожденных мальчиков, гемофилии В - 1
н а 50 000.
Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Гемофилия. Возрастная категория: дети, взрослые. Год утверждения: 2018
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению детей с гемофилией А, гемофилией В и болезнью Виллебранда . Год утверждения 2015.
Фото детей в свободном доступе интернета.

5. История Гемофилия известна с очень давних времен

Гемофилия известна с очень давних времен
Описание симптомов, похожих на
проявление гемофилии, были сделаны на
иврите еще во II веке до н.э.
Далее гемофилия, как наследственное
заболевание, была описана в Вавилонском
Талмуде и описан случай смерти младенцев
после ритуала обрезания сыновей 3-х родных
сестер. Четвертая сестра обратилась к рабби
Симеону и тот посоветовал матери отказаться
от обрезания, потому что есть семьи, у которых
кровь жидкая. После данного эпизода в
Талмуде появились рекомендации: "Смерть от
кровотечения освобождает от обрезания всех
родных братьев умершего мальчика, а также
его двоюродных братьев, но только по
женской линии, а не по мужской".
Гемофилия и боль: Монография / О.К. Левченко, Е.М. Шулутко. М.: Гематологический научный центр, 2015 – 88 с.
(11
)
(2
.)

6. История

В 1803г. Джон Конрад Отто подробно
описал гемофилию.
Однако термин "гемофилия" был
предложен Ф.Хопфом только в 1828г. когда он
был студентом Цюрихского университета.
В 1937 году Патек и Тейлор, два врача из
Гарварда, открыли антигемофильный глобулин .
В России подробное описание
гемофилии принадлежит доценту Московского
Университета А.П.Полетаеву в 1913г
В 1947 году Павлоски, врач из БуэносАйреса, проведя лабораторный тест, обнаружил,
что гемофилия А и гемофилия В являются
отдельными заболеваниями.
Гемофилия и боль: Монография / О.К. Левченко, Е.М. Шулутко. М.: Гематологический научный центр, 2015 – 88 с.

7. Гемофилия В- царская болезнь

Гемофилию В д о в ол ь н о часто н а з ы в а ют
"царс к ой" или " в е н ц е н о с н о й “ болезнью.
Известной носител ьн ицей гемофилии в истории
была королева Виктория. В семьях родителей
королевы заболевание не б ы л о
зарегистрировано, то есть, предпол ожительно, в
генотипе королевы В и к то р и и п р о и з о ш л а
мутация de n o v o (впервые).
Королева Виктория передала
м у т и р о в а в ш и й ген сыну Леопольду (Герцогу
Олбина) и некоторым из своих дочерей.
Это привел о к распространению гемофилии
в ц арствую щих семьях Европы: Испании,
Германии, России.
Гемофилией страдали внуки и правнуки
королевы, родившиеся от дочерей и внучек,
включая российского цесаревича Алексея, сына
российского императора Николая II
Гемофилия и боль: Монография / О.К. Левченко, Е.М. Шулутко. М.: Гематологический научный центр, 2015 – 88 с.

8. Схема наследования гемофилии

8

9.

9
Согласно Регистру больных гемофилией Министерства здравоохранения
Российской Федерации в нашей стране насчитывается около 10.000
пациентов с гемофилией и болезнью Виллебранда, нуждающихся в
лекарственной терапии, из них немногим более 7000 - с гемофилией А
В Ставропольском крае больных гемофилией на
2021г. - 49 человек, 34 человека получаю т лечение
регулярно, в конце 2021г. и за начало 2022г.
добавились еще 3 человека с гемофилией А.
Остальные пациенты получают лечение только при
возникновении геморрагического эпизода, которые
при легкой форме возникают крайне редко.
Пресс- релиз к Всемирному дню гемофилии 2020г Статистика из реестра ГБУЗ «СК ДККБ»

10. Структура коагулопатий в Ставропольском крае на конец 2021 г.

-
2
2
13
34
32
Гемофилия А
Гемофилия
болезнь Виллебранда
Гемофилия В
Редкие коагулопатии
Статистика из реестра ГБУЗ «СК ДККБ» и МЗ Ставропольского края
10

11. Классификация тяжести гемофилии

11
FVIII
(исходного уровня дефицита фактора в крови)
FVIII
15-20%
> 5 40%
25-30%
1 5%
50-60%
< 1%
?
-5
Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Гемофилия. Возрастная категория: дети, взрослые. Год утверждения: 2018

12. Проявления по степени тяжести гемофилии

гемофилии характерно появление геморрагического синдрома на
первом году жизни с начала активного периода у ребенка (гематомы мягких тканей,
посттравматические кровотечения из слизистых, гемартрозы). Поражаются в основном
крупные суставы: коленные, голеностопные, локтевые и тазобедренные.
имеет сходные проявления. Первые признаки, как
правило, развиваются после года. У пациентов с активностью факторов более 2% реже
возникают кровоизлияния в суставы, забрюшинные гематомы, гематурии. Наиболее
типичны посттравматические гематомы и длительные кровотечения, особенно при
травмах слизистых оболочек.
может никак не проявляться на протяжении всей жизни.
Геморрагический синдром обычно возникает вследствие значительных травм или при
хирургическом лечении. Поражение опорно-двигательного аппарата встречается
чрезвычайно редко
Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Гемофилия. Возрастная категория: дети, взрослые. Год утверждения: 2018

13.

Гемофилия характеризуется повторяющимися
спонтанными кровотечениями различной
локализации: кровоизлияниями в суставы,
гематомами мягких тканей, длительными
кровотечениями из ранок, при повреждении кожи
и слизистых, включая удаление зубов
У ребенка с тяжелой формой гемофилии первые геморрагические
проявления отмечаются на 1-м году жизни, начиная с родильного
дома, в виде кровотечения из пупка или при заборе крови из пальца.
В дальнейшем, геморрагические эпизоды происходят, когда мальчик
начинает ползать или ходить. Чем мень ш е дефицит фактора
свертывания в крови, тем менее выражены геморрагические
эпизоды и они возникают реже, что ведет к более поздней
диагностике заболевания
Мнение автора, адаптированное из разных научных источников

14. Артропатия – маркер гемофилии

Субклинические гемартрозы могут привести
к поражению суставов даже при
профилактическом лечении1
Отсутствие лечения при ранних признаках гемартроза
может привести к необратимому поражению сустава2,3
Синовиит
2,4,5
• Поражение сустава можно
диагностировать при МРТ,3
• Клинические проявления поражения
сустава не позволяет поставить диагноз
на ранней стадии поражения3,5
Гипертрофия
синовиальной
оболочки
Повторяющиеся
гемартрозы
Эрозия хрящевой
ткани
Воспаление
Повышенный
риск
гемартроза
МРТ, Магнитно-резонансная томография
1. Jiménez-Yuste V et al. Blood Transfus 2014;12(3):314–319; 2. Seuser A et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2018, 29:509–520; 3. Van Vulpen LFD et al. Haemophilia 2018;24(Suppl. 6):44–49; 4. Bakeer N, Shapiro AD. F1000Res
2019;8:pii: F1000 Faculty Rev-1029. doi: 10.12688/f1000research.16039.1. eCollection 2019; 5. Plut D et al. Radiol Oncol 2019;53(2):178–186

15. Распределение детей по степень тяжести гемофилий в Ставропольском крае

17
18
16
14
12
10
10
8
6
3
4
2
1
1
0
Гемофилия А
Гемофилия В
Легкая
Среднетяжелая
Тяжелая
2

16. Возрастная структура диагностики гемофилий в Ставропольском крае, %

25%
56,30%
9,40%
6,20%
3,10%
16

17. Диагностика Гемофилии А

17
Геморрагические проявления в анамнезе пациента
Геморрагические проявления в семейном анамнезе (у 70%)
Скрининг:
АЧТВ – удлинено
ПВ (протромбиновое время) – норма
ТВ (концентрация фибриногена) – норма
Время кровотечения – норма или удлинено
Подсчет тромбоцитов по Фонио
Определение активности FVIII
Генетическое обследование
Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Гемофилия. Возрастная категория: дети, взрослые. Год утверждения: 2018

18. Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Гемофилия. Возрастная категория: дети, взрослые.

18
.
« Необходимо использовать очищенные, вирусинактивированные препараты,
изготовленные из донорской плазмы человека (концентрат FVIII, концентрат FVIII + фактор фон Виллебранда,
антиингибиторный коагулянтный комплекс[АИКК]) или рекомбинантные концентраты .
факторов
В настоящее время нет оснований для предпочтения друг другу
плазматических (содержащих или не содержащих фактор фон Виллебранда) или
рекомбинантных факторов свертывания. Поскольку частая смена торговых наименований
препаратов FVIII и FIX может привести к повышению риска появления ингибитора,
желательно создать условия для длительного (на протяжении многих лет) применения
пациентом одного типа препаратов по МНН.
Рекомендуется отдавать предпочтение тому препарату, который при равной
эффективности лучше всего переносится пациентом, имеет лучшие фармакокинетические
индивидуальные показатели и наиболее удобен в использовании, исходя из конкретных
условий.
Смена МНН у конкретного пациента при отсутствии
зарегистрированных нежелательных явлений на введение используемого препарата и
удовлетворительном клиническом ответе на терапию возможна после 100
экспозиционных дней введения концентратов факторов свертывания крови».
Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Гемофилия. Возрастная категория: дети, взрослые. Год утверждения : 2018
.

19. Подходы к заместительной терапии

vs
Требует большей частоты введен
препарата
Препарат вводится с меньшей частотой
Значительной снижение эпизодов тяжелых
кровотечений
Высокая вероятность тяжелых эпизодов
кровотечения
Выраженное снижение количества
гемартрозов и повреждений суставов
Высокая вероятность гемартрозов и
суставных повреждений
Возможность сохранения целостности
суставов
Сложности в сохранении суставной
целостности
Снижение жизнеугрожающих кровотечений
(внутричерепных, ЖКТ)
Увеличение жизнеугрожающих
кровотечений (внутричерепных, ЖКТ)
Отсутствие понятия «таргетный сустав»
Наличие/увеличение количества таргетных
суставов

20. Основные модели профилактического лечения

Дозы: 20-40 МЕ/кг
каждый
второй/третий
день (2-3
раза/неделю)
Шаг 1* - 50 МЕ/кг в неделю
Шаг 2* - 30 МЕ/кг 2 раза в неделю
Шаг 3* - 25 МЕ/кг 3 раза в неделю
Шаг 1** - 50 МЕ/кг в неделю
Шаг 2** - 30 МЕ/кг 2 раза в
неделю (фиксированные дни)
Шаг 3** - 25 МЕ/кг в дни 1 и
3; 30 МЕ/кг в день 5
Переход к следующему шагу при развитии 3 кровотечений в один сустав или кровотечений в суставы/мышцы за 3 месяца, либо 5
кровотечений в один сустав, независимо от времени.
** Переход к следующему шагу при развитии спонтанного гемартроза
Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации.
Гемофилия. Возрастная категория: дети, взрослые. Год утверждения: 2018
Lenting PJ et al. Blood 2017; 130:2463-8;
Peyvandi F et al. J Thromb Haemost 2013; 11 Suppl 1:84-98.

21. Заместительная факторная терапия

pdFVIII
pdFVIII/VWF
FVIII
rFVIII

22. Особенности рекомбинантного фактора rFVIII

rFVIII
Не содержит VWF
Гены факторов VIII и IX были клонированы в начале 1980-х годов
Процесс производства:
Человеческий ген FVIII,
выделенный с
помощью генной
инженерии
Ген, введенный в
Клетки растут в
клетки млекопитающих
культуральной среде и
(хомячка или человека)
продуцируют FVIII
FVIII сепарируется,
подвергается очистки,
вирусной инактивации
и стабилизации

23. Роль фактора Виллебранда

FVIII
Связывает и
от
протеолитического разрушения в кровотоке
кровеносных сосудов
Является
Federici AB,et al. Ann Med. 2007;39(5):346-358.
Lacroix-Desmazes S, et al. Blood. 2008;112(2):240-249
FVIII
23

24. Препараты для лечения гемофилии в РФ

НЕОСЛОЖНЕННАЯ ФОРМА
ПЛАЗМАТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ:
ИНГИБИТОРНАЯ ФОРМА
- БЕРИАТЕ (Беринг)
ПЛАЗМАТИЧЕСКИЕ ШУНТИРУЮЩИЕ
ПРЕПАРАТЫ:
- ВИЛАТЕ (Октафарма)
- ФЕЙБА (Бакстер)
Н а протяжении последних двух десятилетий
- ГЕМОФИЛ (Бакстер)
появление плазменных и рекомбинантных
- ГЕМАТЕ-П (Беринг)
- ИММУНАТ (Бакстер)
- ОКТАНАТ (Октафарма)
- ФАНДИ (Грифолз)
РЕКОМБИНАНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ:
РЕКОМБИНАНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ:
- ЭПТАКОГ АЛЬФА
(КОАГИЛ –VII (Генериум),
НОВО-СЕВЕН (Ново-Нордиск))
концентратов факторов свертывания значительно
повысило безопасность и доступность терапии,
у ме н ь ш ило частоту геморрагических эпизодов,
особенно гемартрозов. Разработка препаратов
- АДВЕЙТ (Бакстер)
концентрата фактора ( VIII и IX) преподносит
- ОКТОФАКТОР (Генериум)
возможность своевременного и адекватного
- РЕКОМБИНАТ (Бакстер)
- НУВИК (Октафарма)
НЕ ФАКТОРНАЯ ТЕРАПИЯ
Эмицизумаб (Гемлибра) Рош
предотвращения кровоизлияний и кровотечений.
-ЭЛОКТЕЙТ (Соби)
-РеФакто АФ (Вайет Фарма СА)
Мнение автора, адаптированное из собственного опыта и научных источников

25. Лечение гемофилий (n=34 пациента 0-17 лет) в Ставропольском крае

(n=34
Основная масса
больных
гемофилией в
Ставропольском
крае получает
терапию
рекомбинантными
факторами,
меньшая часть
больных проводят
терапию
плазменными
факторами
свертывания
0-17
)
антиингибиторный
коагулянтный
комплекс
нефакторная
терапия
терапия
рекомбинантными
факторами
терапия
плазменными
факторами
0
5
10
15.
20

26. В каком случае при гемофилии А предпочтительнее использовать концентрат FVIII + фактор Виллебранда (vWF)

26
(vWF)
• Встречаются пациенты с гемофилией А, у которых при переводе
с плазмы на рекомбинантный фактор, отмечается отрицательная
динамика. При обследовании отмечают,
FVIII
vWF
• Такие пациенты требуют дополнительного обследования и
дифференциальной диагностики с болезнью Виллебранда 3 типа
и типа 2N.
• Многим, в соответствии с рекомендациями, устанавливается
диагноз : Гемофилия А с низким уровнем фактора Виллебранда.
• В любом случае, таким пациентам рекомендуется смена
препарата с рекомбинантнрого фактора свертывания VIII на
комбинированный препарат концентрата фактора VIII+ фактор
Виллебранда
• При низком уровне FVIII, более предпочтительны препараты, где
соотношение FVIII и vWF сходно с нормальной человеческой
плазмой и приближается к единице. Таких 3 препарата на
российском рынке:
.
Мнение автора, адаптированное из клинических рекомендаций

27. Комбинированные препараты концентратов факторов свертывания ( FVIII+vWF)

FVIII+vWF)
250/300
Gifols
500/600
1000/1200
450/400
/ Octapharma
900/800
250/600
/ CSL Berhring
500/1200
1000/2400
(FVIII/vWF)
1,2
1,2
1,2
0,8
0,8
2,4
2,4
2,4
vWF/FVIII
10
10
10
Альбумин (мг) 50мг
Гистидин (мг) 40мг
Аргинин (мг) 175мг
Растворитель – вода для инъекций
10мл
Повышенная чувствительность
компонентам препарата
5
10
Сахароза (мг) 50 / 100
Глицин (мг) 50 / 100
Натрия хлорид (мг) 117 / 234
Натрия цитрат (мг) 14,7 / 29,4
Кальция хлорид (мг) 0,8 / 1,5
Растворитель – 0,1% раствор полисорбата 80
в воде для инъекций 5 /10 мл
5
10
15
Альбумин (мг) 40-60 / 80-120 / 160-240
Глицин (мг) 75-125 / 150-250 / 300-500
Натрия хлорид (мг) 10-20/ 20-40 / 40-80
Натрия цитрата дигидрат (мг) 17,5-35 / 35-70
/ 70-140
Растворитель – вода для инъекций 5 / 10 /
15 мл
к - Повышенная чувствительность к FVIII, vWF
и/или другим компонентам препарата;
- Возраст до 6 лет
Повышенная чувствительность к FVIII, vWF
или любому другому компоненту препарата
3 года при температуре +2 +8ºC
Восстановленный раствор хранению не
подлежит и должен быть использован сразу
после восстановления
3 года, при температуре ≤25ºC
Стабильность препарата сохраняется 48
часов после восстановления при t 25ºC
3
30ºC
Стабильность препарата сохраняется
12 часов после восстановления при t
25ºC и 24 часов при t +2 +8ºC
Инструкция по применению препарата Фанди РУ № ЛСР-010127/09;
Инструкция по применению препарата Вилате РУ № ЛС-002306;
Инструкция по применению препарата Гемате П РУ № ЛП-000596

28.

Фанди. Показания к применению:
• Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с болезнью Виллебранда, когда монотерапия
десмопрессином неэффективна или противопоказана
• Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит фактора
свертывания крови VIII), в том числе у пациентов с наличием антител к фактору свертывания крови
VIII и приобретенной недостаточностью фактора VIII
Инструкция по применению препарата Фанди ИМП РУ №ЛСР 010127/09-110621

29. Мультимерный состав Фанди®

• Производство направлено на сохранение
свойств нативного комплекса FVIII/VWF
Высокомолекулярный FW
• Соотношение FVIII:VWF сходно с нормальной
человеческой плазмой и соответствует 1:1,2.
• Мультимерная структура Фанди близка к
структуре эндогенного комплекса vWF+ VWF
Fanhdi -
НизкомолекулярныЙ FW
Фанди
®
Плазма человека
! Характеристики каждой серии препарата
могут быть проверены в системе PediGri®,
Fandi SMPC Grifols

30. Удобные условия хранения и транспортировки препарата Фанди – до 30 градусов

Обеспечивает:
• приверженность пациентов к терапии
• повышение качества жизни
• мобильность
PS/ Вилате рекомендуется хранить при температуре
2-8 градусов ( в холодильнике), Гемате П – до 25
градусов ( при комнатной температуре)
Инструкция по применению препарата Фанди РУ № ЛСР-010127/09;
Инструкция по применению препарата Вилате РУ № ЛС-002306;
Инструкция по применению
препарата
Фанди ИМПпрепарата
РУ №ЛСР 010127/09-110621
Инструкция
по применению
Гемате П РУ № ЛП-000596

31. Фармакокинетика концентратов факторов свертывания vWF/FVIII

vWF/FVIII
AUC VWF/FVIII (
)
max vWF (
Скорость
эффекта
Длительность
эффекта
19,3
20
50 мин
нет
данных
Вилате
30 мин
Вилате
нет данных
10
0
Гемате
16,64
15
5
Фанди
Фанди
Гемате
На фоне применения Фанди максимальная концентрация vWF достигается уже через 30 мин
Период полувыведения Фанди® составляет 14,18±2,55 ч: 14,4±10,5 часов для фактора Виллебранда, что позволяет
контролировать гемостаз
Инструкция по применению препарата Фанди РУ № ЛСР-010127/09;
Инструкция по применению препарата Вилате РУ № ЛС-002306;
Инструкция по применению препарата Гемате П РУ № ЛП-000596

32. Большая доказательная база: Фанди® - проверенный препарат с широким спектром действия

Эффективен при:
лечении по требованию с эпизодами
кровотечений:
в 97% случаев оценка клинической эффективности
– отлично/хорошо
предотвращении интраоперационных
кровотечений:
в 99% случаев оценка клинической эффективности
– отлично/хорошо
длительной профилактической терапии:
у 87% пациентов отсутствовали спонтанные
кровотечения
Fed. Federici et al., Efficacy and safety of highly purified, doubly virus-inactivated VWF/FVIII concentrates in inherited von Willebrand’s disease: results of an Italian cohort study on 120 patients characterized by bleeding severity
score. Haemophilia (2010), 16, 101–110
Фото ребенка расположено в свободном доступе

33. Фанди – простой в использовании

3 простых шага от вскрытия до
введения:
Прикрепить фильтр и адаптер
флакона к преднаполненному
шприцу
Соединить шприц с флаконом и
перемешать
После полного растворения
набрать раствор обратно в шпиц
и подсоединить иглу-бабочку
Инструкция по применению препарата Фанди РУ № ЛСР-010127/09;

34. Производитель - GRIFOLS – эксперт по плазме

- GRIFOLS
Хранится при температуре <30ºС до 3 лет
Fandi SMPC Grifols

35. Ингибиторная форма гемофилии А

Однако у части пациентов организм может начать вырабатывать вещества
(ингибиторы), подавляющие работу вводимого фактора VIII
Обычная терапия становится неэффективной. Кровотечения трудно контролируемы.
В
риск госпитализации из-за кровотечений 1, 2
Возникают
кровотечения. Значительно больше повреждений суставов 3
по сравнению с пациентами без ингибитора 1
риск
Бóльшие риски при проведении
1.
2.
3.
4.
SoucieJM, Miller CH, Kelly FM, et al. A study of prospective surveillance for inhibidors among persons with haemophilia in the United
States. Haemophilia 2014;20(2):230-7
Walsh CE, Soucie JM, Miller CH; for the United States Hemophilia Treatment Center Network. Impact of inhibitors on hemophilia A
mortality in the United States. Am J Hematol 2015;90(5):400;
Zanon E, Iorio A, Rocino A, et al. Intracranial haemorrhage in the Italian population of haemophilia patients with and without
inhibitors. Haemophilia 2012;18(1):39-45;
Leissinger CA, et al. Blood 2015
4
. 2,

36. Терапия не элиминирует ингибиторы, но позволяет контролировать прорывные кровотечения

Антиингибиторный коагулянтный
комплекс (АИКК, Фейба)
Дозы
Фармакокинетика
Время введения
Остаточный FVIIa
Совместное использование с Гемлиброй
50-100 МЕ/кг каждые 12 часов
(max 200 МЕ/кг/день)
FVIIa
(
2-3 дозы по 90мг/кг каждые 2-3 часа
Однократное введение 270 мг/кг
Продолжительное действие
может вводится каждые 6-12 час
Короткий период полувыведения
Необходимы частые введения
30-45 минут
Может быть введен в течение 2-5 мин
Может содержать следовые количества FVIII
вероятность тромбозов при совместном
использовании с эмицизумабом
Не содержит FVIII
Не способствует поддержанию анамнестического
ответа, это препарат выбора перед ИИТ
Безопасен при совместном использовании с
эмицизумабом
ДОКУМЕНТ ДЛЯ ВНУТРЕННЕГО ОБУЧЕНИЯ. НЕ ПОДЛЕЖИТ РАСПРОСТРАНЕНИЮ ИЛИ КОПИРОВАНИЮ
36

37. Эмицизумаб, зарегистрирован на российском рынке в октябре 2018г

Эмицизумаб представляет собой биспецифичные гуманизированные моноклональные антитела на основе
иммуноглобулина G4 (IgG4), продуцируемые клетками яичников китайского хомячка по технологии рекомбинантной
ДНК.
Эмицизумаб связывает активированный фактор IX с фактором X для восполнения функции отсутствующего
активированного фактора VIII, который необходим для эффективного гемостаза
.
Эмицизумаб не имеет структурного сходства или гомологичных последовательностей с фактором VIII (FVIII) и,
соответственно, не индуцирует, и не усиливает образование прямых ингибиторов FVIII.
Применяется: в качестве рутинной профилактики для предотвращения или снижения частоты кровотечений у
пациентов с: гемофилией А (наследственный дефицит фактора VIII) с ингибиторами фактора VIII;
тяжелой формой гемофилии А (наследственный дефицит фактора VIII, FVIII <1%) без ингибиторов фактора VIII
Препарат вводится подкожно 1 раз в 1-4 недели
В случае возникновен ия экстренных ситуаций, необходима факторная терапия
Инструкция по медицинскому применению. Гемлибра. РУ №ЛП-005110

38. Есть ли смысл в проведении ИИТ в эпоху применения эмицизумаба?

1) только профилактика;
Эмицизумаб
2) не приводит к элиминации ингибитора;
3) сохраняется высокий риск
неуправляемых/тяжелых кровотечений;
1)
удобство для пациентов;
2)
высокая эффективность
профилактики
4) у пациентов, принимающих эмицизумаб,
по-прежнему наблюдаются
кровотечения (37 % пациентов в
исследовании HAVEN 1 и 23 % — в
HAVEN 2 имели кровотечения)1,2 ;
5) при оперативном вмешательстве
применение FVIII безопаснее и удобнее
(например, для мониторинга), чем
препараты шунтирующего действия;
6) отсутствует лабораторный контроль
1. Oldenburg J et al. N Engl J Med 2017; 377:809-18; 2. Young G et al. Blood 2019; 134:2127-38; 3. Santagostino E et al. Acta Haematol 2019; 141:151-5;
4. Carcao M et al. Haemophilia 2019; 25:676-84; 5. Эмицизумаб-kxwh Информация по безопасности. https://www.emicizumabinfo.com/hcp/emicizumab-safety-information.html

39. Позиция международного сообщества по лечению ингибиторной формы гемофилии А

«
рассмотреть возможность проведения
» (WFH)
Alok Srivastava et al., WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020;00:1–158.
«Ликвидация ингибиторов по-прежнему является целью, и
»
«
пациентам с ингибиторами следует предпринять
(FIT-group)
»
Carcao M, Escuriola-Ettingshausen C, Santagostino E, et al. The changing face of immune tolerance induction in haemophilia A with the advent of emicizumab. Haemophilia.
2019;25(4):676-84.
«
у пациентов с ингибиторной формой ГА рекомендовано
с целью элиминации ингибитора» (Национальные клин. рек-ии, РФ)
Клинические рекомендации. Гемофилия. Год утверждения 2020

40. Современные протоколы проведения ИИТ при гемофилии А в эпоху нефакторной терапии Рекомендации международных экспертов

Начать сразу после
обнаружения
ингибитора
Эскалация дозы при
повышении титра
ингибитора
VIII 50 МЕ/кг 3
раз/нед +
эмицизумаб
У пациентов с
гемофилией А
развивается
ингибитор
Пациенты, которые
не могут
придерживаться
ИИТ
Возможно начать
прием эмицизумаба
и повторно
оценить ИИТ в
любое время
Если эмицизумаб
не был
дополнительно
введен,
рекомендуется
провести те же
схемы, что и при
стандартной ИИТ
VIII 200
МЕ/кг в сутки
+
эмицизумаб
Принятие
решения через 9
месяцев
Пациенты с
объективным
ответом
Падение >
20 % от пика
титра
Пациенты, не
ответившие на
терапию
Падение <
20 % от пика
титра
Успех
Замена препарата
и/или усиление
режима
Оценка
результатов
ИИТ через
36 месяцев
Рассмотреть
возможность
отмены ИИТ и
начать прием
эмицизумаба
Ежемесячный мониторинг титра ингибиторов, состояния суставов и фенотипа кровотечения
Частичный
ответ
Неудача
После достижения иммунологической толерантности пациентам должны провести инфузию FVIII минимум один раз в неделю в
течение как минимум 6 месяцев, затем еще 6 месяцев с дозированием один раз в 2 недели.
Carcao M et al. Haemophilia 2019; 25:676–84. The Future of Immunotolerance Treatment (FIT) Group
Manuel Carcao et al., The changing face of immune tolerance induction in haemophilia A with the advent of emicizumab. Haemophilia. 2019;1–9.

41. ИИТ – по прежнему единственный возможный метод элиминации ингибитора. Факторы, влияющие на успех ИИТ.

«ИИТ следует начинать как можно скорее
после выявления ингибитора»
https://www.hemophilia.org/Researchers-Healthcare-Providers/Medical-and-Scientific-Advisory-Council-MASAC/MASACRecommendations/MASAC
Рекомендации по стандартизированному методу испытания и надзору за ингибиторами у пациентов с гемофилией A и B
Максимальный титр ингибитора в анамнезе (≥ 200 БЕ)1
Титр ингибитора в начале ИИТ (≥10 БЕ)3
Максимальный титр ингибитора при проведении ИИТ (≥ 100 БЕ)1,3
Частота кровотечений в месяц во время проведения ИИТ (≥ 2)3
Временное прекращение ИИТ (≥ 2 недель)4
Пациенты с неэффективной ИИТ в качестве терапии первой линии4
1.
2.
3.
4.
Carcao M et al. Haemophilia 2019; 25:676-84;
Gringeri A et al. Haemophilia 2007; 13:373-9;
Kreuz W et al. Haemophilia 2016; 22:87-95.
Ljung R, British Journal of Haematology; 2018; 180, 501-510

42. Роль фактора Виллебранда для проведения ИИТ

• Связывает и защищает FVIII от протеолитического разрушения в кровотоке
• Доставляет FVIII к месту повреждения кровеносных сосудов
• Является паратопом для ингибитора фактора VIII
У пациентов с наличием плохих прогностических факторов для успеха ИИТ
FVIII,
VWF1
В случае неуспешной* высокодозной ИИТ с использованием моноклонального
(высокоочищенного) FVIII или r-FVIII
vWF2,3,4,5
* <20% снижения от пикового титра ингибитора через 9 месяцев от начала терапии
1. Brackmann HH, et al. Haemophilia. 1999;5:203-206. 2. DiMichele DM, et al. Haemophilia. 2007;13(Suppl 1):1-22. 3. Collins PW, et al. Br J Haematol. 2013;160:153-
170. 4. Valentino LA, et al. Haemophilia. 2015;21:559-567. 5. Collins P et al. Haemophilia 2017; 1-6

43. Сравнение препаратов для проведения ИИТ*

(
Фанди®
Oldenburg J, 2014
60 пациентов (49- дети, 11 – взрослые)
Гемате®
Rothschild C, 2013
9 пациентов
Гемате®
C. Escuriola, 2013
41 пациент (32 – дети, 9 – взрослые)
Октанат®
Kreuz W (ObsITI), 2016
Октоког
альфа
Мороктоког
альфа
87,8%
73,6%
44.4%
81%
43%
48 пациентов
77,1%
-
Amy D Shapiro, 2021
36 пациентов
63,9%
Ezio Zanon, 2019
27 пациентов
59,5%
-
* Для препаратов FVIII Руриоктоког альфа пегол, Лоноктаког альфа, Эфмороктоког альфа, Симоктоког альфа и Вилате отсутствуют данные в открытых источниках
1. Oldenburg J et al. Haemophilia 2014; 20: 83–91. 2. Rothschild C, et al. Haemophilia 2013;19(2):281-6. 3. Escuriola Ettingshausen C et al. Haemophilia. 2014 May;20(3):333-9. 4. Kreuz W,
et al. Haemophilia 2016;22(1):87-95. 5. Mauser-Bunschoten EP, et al. Blood.1995;86(3):983-8; 24. 6. Ewing NP, et al. JAMA 1988;259(1):65-8. 7. Amy D Shapiro et al. Journal of Blood
Medicine 2021:12 991–1001. 8. Ezio Zanon et al., Haemophilia. 2019 Nov;25(6):1003-1010

44. Заключение

Устранение ингибиторов остается важным для сохранения возможностей лечения
пациентов на протяжении всей жизни.
ИИТ — единственная стратегия с клинически доказанной эффективностью элиминации
ингибитора.
Проведение ИИТ с факторами, содержащими vWF, приводит к быстрому и стойкому
устранению ингибиторов FVIII
Применение FVIII при проведении ИИТ наряду с профилактикой эмицизумабом
может предложить новый подход к ведению пациентов с ингибиторной формой
гемофилии.

45. Спасибо за внимание!

Если у Вас остались вопросы,
готова на них ответить