Проблемы этиотропной терапии туберкулеза

1. Лекция №3 Проблемы этиотропной терапии туберкулеза ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России

2.

На итоговой коллегии Минздрава России
12 апреля 2017 .
внимание фтизиатров привлекло:
- Безусловно, самой эффективной мерой для снижения смертности и
увеличения продолжительности жизни является профилактика
инфекционных и неинфекционных заболеваний
-С 2013 года были возобновлены массовые профилактические
скрининги здоровья, существенно обновленные смыслово, которые
прошли уже более 87 млн. взрослых и все детское население страны.
Это позволило значительно улучшить активное выявление заболеваний
на ранних стадиях, поддающихся эффективному лечению.
-- С 2018 года порядок диспансеризации стал еще более таргетным и
доказательным, что позволяет дополнительно повысить его
эффективность.

3.

На основе клинических рекомендаций разработаны критерии оценки
качества медицинской помощи, закрепляемые нормативно.
Уже с июля 2017 года все экспертные и контрольные мероприятия
проводиться с их применением.
В настоящее время, совместно с Национальной Медицинской
Палатой, разработаны и утверждены профессиональные
стандарты по базовым медицинским специальностям
(одним из последних –по фтизиатрии).
Создание всех профессиональных стандартов для врачейспециалистов и среднего медицинского персонала
планировалось завершить к концу 2018 года.
Однако это не выполнено.
Важным условием доступности и качества медицинской
помощи является лекарственное обеспечение.

4.

За ближайшие годы в клинику придут высокоскоростные технологии
чтения генома. Это позволит создать систему биомаркеров
заболеваний, внедрить инновационные методы мониторинга
здоровья, сформировать сеть центров предиктивной и
профилактической медицины, внедряющих современные
персонализированные технологии здоровья
Основные принципы нового направления здравоохранения
МЕДИЦИНА 4п (Лерой Худ (США), Н.Ф. Герасименко):
• предиктивности, позволяющей прогнозировать заболевания на основе
индивидуальных особенностей генома (создание вероятностного прогноза
здоровья на основании генетических исследований);
• превентивности (профилактики), работающей на опережение и позволяющей
предотвращать появление заболеваний;
• персонализации, основанной на индивидуальном подходе к каждому больному
(создание уникального генетического паспорта для лечения и контроля за
здоровьем пациента);
• партисипативности (участия, партнерства), основанной на широком
сотрудничестве различных врачей-специалистов и пациентов, а также на
превращении пациента из субъекта лечения в объект лечебного процесса.

5.

По оценкам ВОЗ, озвученным на встрече высокого уровня
Генеральной Ассамблеи ООН, наша страна вошла в тройку мировых
лидеров по эффективности мер, направленных на борьбу с
неинфекционными заболеваниями. В этом вопросе мы сегодня
оказываем методологическую и образовательную помощь многим
государствам.
Россия занимает активную позицию в вопросах предотвращения
распространения особо опасных и социально значимых инфекций, а
также в вопросах противодействия развитию проблемы
антимикробной устойчивости.
Признавая успехи России в борьбе с туберкулезом, в ноябре 2018
года под эгидой ВОЗ проведена в Москве Первая
Глобальная Министерская конференцию по борьбе с туберкулезом в
контексте устойчивого развития.

6.

По результатам Конференции была
разработана целевая программа, вошедшая в
Национальный проект «Здоровье»
(развитие здравоохранения»).
Запланированы целевые индикаторы, которые
должны быть достигнуты при
реализации плана
Правительства Российской Федерации
по улучшению эпидемической ситуации по
туберкулезу .

7.

Человечество давно ищет
средство против
смертельных
заболеваний.
Но что, если лекарство
окажется хуже самой
болезни?
Парацельс

8. От магической пули Пауля Эрлиха к магической атомной бомбе. Этиотропная терапия туберкулеза – что нам требуется: новые

препараты, новые
режимы, новые идеи?
Использованы материалы ГБУЗ МНПЦ борьбы с
туберкулезом (Москва - С.Е. Борисов, доктор медицинских
наук, профессор

9.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ
ТУБЕРКУЛЕЗОМ
ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ - устранение причины болезни (противомикробные
средства при инфекционных заболеваниях или антидоты при отравлениях
токсическими веществами)
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ - устранение или подавление механизмов
развития болезни. Наиболее частый вариант действия лекарственных
препаратов (мочегонное, гипотензивное, противовоспалительное и т.д.)
СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ - устранение или уменьшение проявлений
болезни (например, обезболивание), не влияющее на причину или механизм
развития болезни. Иногда разделить симптоматический и патогенетический
эффект очень трудно
ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ - замещение дефицита естественных
биологически активных веществ (ферментные препараты, гормоны и их
аналоги, витамины)
ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ - предупреждение заболеваний
(противомикробные, противовирусные, дезинфицирующие препараты,
вакцины, сыворотки и т.д.)
терапия ex jvantibus – в случаях сомнительной активности или
верификации этиологии заболевания

10.

Длительная история лечения туберкулеза и успехи фармакологии
привели к доминированию ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ
-устранению причины болезни путем использования постоянно
усовершенствующихся противомикробных средств.
В настоящее время этиотропная терапия практически везде
применяется с учетом рекомендаций ВОЗ –
известная программа
DOTS (DOTS+ и другие модефикации)
На основании этих программ
составлены практически все
отечественные клинические
рекомендации

11.

Изобретение противотуберкулезных препаратов
S. Waksmann* (1888-1973), A. Shatz
*Лауреат Нобелевской премии
по физиологии и медицине, 1952
Распределение прибыли от продажи S
привело к конфликту и судебному процессу
между A.Шацем, в 1943 г. непосредственно
открывшим S и З.Ваксманом, разработавшим
методику для нахождения антибиотика
(статья в научном журнале и патент, описывающие открытие, имеют основными
авторами обоих).
Создание концепции туберкулеза как всего лишь одного из
инфекционных заболеваний, которое можно искоренить при
прерывание передачи возбудителя от заразного больного здоровым
лицам посредством антибактериальной терапии
Формирование иллюзии скорого искоренения туберкулеза
в глобальном масштабе

12.

БОРЬБА С ТУБЕРКУЛЕЗОМ –
СМЕНА ПАРАДИГМЫ
В качестве директора British Medical Research
Council’s Tuberculosis and Chest Diseases Unit,
руководил серией КИ, результатом которых
стало создание шестимесячных курсов лечения
туберкулеза, положенных в основу
впоследствии принятой ВОЗ т.н. “стратегии
DOTS”
От оздоровления общества и
индивидуума к
прекращению бактериовыделения у
нового случая туберкулеза
с положительным результатом
микроскопии мокроты…
Wallace Fox,
1921- 2010

13.

Идеальный вид больного при выявлении туберкулеза в соответствии с
т.н. «стратегией DOTS»
Он будет чрезвычайно быстро, крайне надежно и дешево
диагностирован (КУМ +++ в первом же анализе), а затем так же быстро,
дешево и надежно излечен …

14.

2 мес HRZE(S)
4 мес HR или
4H3R3 или 6HE
«Больному вскоре стало лучше, он завершил лечение и выздоровел»
Дж. Крофтон, Н. Хорн, Ф. Миллер Клиника туберкулеза/ Пер. с англ.– М.:
Медицина, 1996.– С. 148.

15.

Больной Д., 66 лет

16.

• Больной, выделявший M.tuberculosis до начала лечения, полностью прошел
курс лечения и у него, при положительной клинико-рентгено-логической
динамике, не менее чем двукратно подтверждено отсутствие
бактериовыделения (на 5-ом месяце и в конце курса химиотерапии).

17. ОРГАНИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ – ЗАЛОГ УСПЕХА

Хлестаков. … Где это мы завтракали? В больнице, что
ли? … Помню, помню, там стояли кровати. А больные
выздоровели? Там их, кажется, немного.
Артемий Филиппович. … Это уж так устроено, такой
порядок. С тех пор как я принял начальство*, – может
быть, вам покажется даже невероятным, - все как мухи
выздоравливают. Больной не успеет войти в лазарет, как
уже здоров; и не столько медикаментами, сколько
честностью и порядком.
Н.В. Гоголь. Ревизор. Действие третье, явление V.
* и внедрил «стратегию DOTS»

18.

ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭТИОТРОПНОЙ
ТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗА
Оптимизация использования имеющихся
противотуберкулезных препаратов
Создание новых лекарственных форм существующих
противотуберкулезных средств, включая комбинированные
препараты
Создание аналогов имеющихся противотуберкулезных
средств
Использование существующих антибактериальных препаратов
широкого спектра действия
Создание новых препаратов с избирательной
антимикобактериальной активностью
Сочетание антимикобактериальной терапии с иными видами
лечения

19. КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ В СОВРЕМЕННЫХУСЛОВИЯХ

Ø Гигиено-диетический режим
Ø Этиотропное лечение (химиотерапия)
Ø Патогенетическое лечение в самом широком смысле
Ø Хирургическое лечение (включая коллапсотерапию)
Ø Предотвращение и купирование побочных эффектов
химиотерапии
Ø Лечение сопутствующих заболеваний
Ø Медицинская и социальная реабилитация
Ø Психотерапевтическое воздействие

20.

ХИМИОТЕРАПИЯ
лечение инфекционного, паразитарного или злокачественного
заболевания
с помощью ядов или токсинов,
губительно воздействующих на инфекционный агент — возбудитель
заболевания, на паразитов или на клетки злокачественных опухолей
при сравнительно меньшем отрицательном воздействии на организм
хозяина
Яд или токсин при этом называется химиопрепаратом или
химиотерапевтическим агентом
ЦЕЛЬ ХИМИОТЕРАПИИ
– уничтожение, убийство или, по крайней мере, торможение
размножения паразитов, инфекционных агентов или
злокачественных клеток, по возможности с меньшим повреждающим
действием на организм хозяина

21.

ЦЕЛЬ ФАРМАКОТЕРАПИИ
В ОБЩЕМ СМЫСЛЕ
– коррекция тех или иных нарушений жизнедеятельности организма,
восстановление или улучшение функций пораженных органов и
систем
ЦЕЛЬ ХИМИОТЕРАПИИ
– уничтожение, убийство или, по крайней мере, торможение
размножения паразитов, инфекционных агентов или злокачественных
клеток, по возможности с меньшим повреждающим действием на
организм хозяина
Нормализация жизнедеятельности и улучшение функций пораженных
органов и систем при этом достигаются вторично, как следствие
уничтожения или ослабления причины заболевания — инфекции, опухоли
или паразитарной инвазии

22. УЧАСТНИКИ ЛЕЧЕБНОГО ПРОЦЕССА ПРИ ХИМИОТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗА

Пациент
M.tuberculosis
ПРОБЛЕМА
ПЕРЕНОСИМОСТИ
ЛЕЧЕНИЯ
ПРОБЛЕМА
ЛЕКАРСТВЕННОЙ
УСТОЙЧИВОСТИ
ПРОБЛЕМА
ПРИВЕРЖЕННОСТИ К
ЛЕЧЕНИЮ
ПРОБЛЕМА
ПЕРСИСТЕНЦИИ
ПРОБЛЕМА
ТРАНСМИССИИ
ПРОБЛЕМЫ
МЕТАБОЛИЗМА,
ИММУНИТЕТА,
РЕПАРАЦИИ
Химиотерапевтический агент
ПРОБЛЕМА
КАЧЕСТВА
ПРОБЛЕМЫ
ЛОГИСТИКИ
ПРОБЛЕМА
ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ
ПРОБЛЕМА
БЕЗОПАС-НОСТИ

23.

Федеральный закон №323
Глава 5. Организация охраны здоровья
Статья 48. Врачебная комиссия и консилиум врачей
1.Врачебная комиссия состоит из врачей и возглавляется руководителем медицинской
организации или одним из его заместителей.
2.Врачебная комиссия создается в медицинской организации в целях
совершенствования организации оказания медицинской помощи,
принятия решений в наиболее сложных и конфликтных случаях по вопросам
профилактики, диагностики, лечения и медицинской реабилитации,
определения трудоспособности граждан и профессиональной пригодности некоторых
категорий работников,
осуществления оценки качества, обоснованности и эффективности лечебнодиагностических мероприятий, в т.ч. назначения лекарственных препаратов,
обеспечения назначения и коррекции лечения в целях учета данных пациентов при
обеспечении лекарственными препаратами, трансплантации (пересадки) органов и
тканей человека, медицинской реабилитации,
а также принятия решения по иным медицинским вопросам.
Решение врачебной комиссии оформляется протоколом и вносится в медицинскую
документацию пациента.

24. Федеральный закон №323 Глава 5. Организация охраны здоровья Ст. 37. Порядки оказания медицинской помощи и стандарты медицинской

помощи
4. Стандарт медицинской помощи разрабатывается в соответствии с
номенклатурой медицинских услуг и включает в себя усредненные показатели
частоты предоставления и кратности применения:
1) медицинских услуг;
2) зарегистрированных на территории РФ лекарственных препаратов (с указанием средних
доз) в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата и
фармакотерапевтической группой по анатомо- терапевтическо-химической классификации,
рекомендованной ВОЗ;
3) медицинских изделий, имплантируемых в организм человека;
4) компонентов крови;
5) видов лечебного питания, включая специализированные продукты лечебного питания;
6) иного исходя из особенностей заболевания (состояния).
5. Назначение и применение лекарственных препаратов, медицинских изделий и
специализированных продуктов лечебного питания, не входящих в соответствующий
стандарт медицинской помощи, допускаются в случае наличия медицинских показаний
(индивидуальной непереносимости, по жизненным показаниям) по решению врачебной
комиссии.

25. Методические рекомендации по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания. Утверждены приказом Минздрава

России от 29 декабря 2014 г. № 951
I
Интенсивная фаза
2-3 H R/Rb Z E
Фаза продолжения
4 HR / 4 HRE 5 HRE
12 HR/Rb / 12 HR/RbE [Z]
6 HR/RbE [Z]
II
3 Km/Am [Cap] R/Rb Z
Lev [Spr Mox] [E] [Pt/Et]
6/9 R Z Lev [Spr Mox] [E]
[Pt/Et]
III
IV
2-3 H R/Rb Z E
8 Cap Lev Z Cs/Trd Pt/Et
PAS [Km/Am] [E] [Mox
Spr] [Bdq]
4 HRE 5 HRE 6/9 HR/RbE [Z]
12-18 Lev Z Cs/Trd Pt/Et PAS
[E] [Mox Spr]
V
8 Cap Mox [Lev] Z Cs/Trd 12-18 Mox [Lev] Z Cs/Trd PAS
[Lz] [E] [Pt/Et] [Amx
PAS Bdq Lz [E] [Pt/Et]
Imp/Mrp]
[Amx Imp/Mrp]

26.

АБП - антибактериальные препараты:
Н – изониазид, R – рифампицин, Rb1 – рифабутин,
Z - пиразинамид, Е – этамбутол,
Pto – протионамид, Eto – этионамид
Km – канамицин, Am – амикацин, Cm – капреомицин,
Lev – левофлоксацин, Mox - моксифлоксацин,
Spr – спарфлоксацин,
Cs – циклосерин, Trd – теризидон, PAS - аминосалициловая кислота
Lz – линезолид, Bdq - бедаквилин
Amx - амоксициллин+клавулановая кислота,
Imp - имипенем+циластатин, Mp – меропенем

27. НЕОБХОДИМОСТЬ НОВЫХ PЕЖИМОВ ЭТИОТРОПНОГО ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА

1. Сокращение сроков лечения
2. Эффективное воздействие на лекарственно устойчивые
штаммы МБТ
3. Снижение частоты побочных эффектов
4. Эффективное лечение латентной туберкулезной
инфекции
5. Сочетанное лечение туберкулеза и ВИЧ- инфекции

28. ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗА

• Оптимизация использования имеющихся
противотуберкулезных препаратов
• Создание новых лекарственных форм существующих
противотуберкулезных средств, включая комбинированные
препараты
• Создание аналогов имеющихся противотуберкулезных
средств
• Использование существующих антибактериальных
препаратов широкого спектра действия
• Создание новых препаратов с избирательной
антимикобактериальной активностью
• Сочетание антимикобактериальной терапии с иными видами
лечения

29. ВКЛЮЧЕНИЕ В СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ТБ ПРЕПАРАТОВ «ПЯТОЙ ГРУППЫ»

Ø Поскольку в инструкции по применению препаратов отсутствует
показание «туберкулез», назначение может осуществляться
только по решению ЦВК по жизненным показаниям – т.е. не
существует иного метода, способного обеспечить выздоровление
больного
Ø В связи с отсутствием официального документа о возможном
применении данных препаратов для лечения ТБ,
ответственность за безопасность терапии полностью ложится на
назначающих лечение (вне зависимости от наличия или
отсутствия информированного согласия больного)

30.

Использующиеся при лечении
больных туберкулезом существующие
антибактериальные препараты
широкого спектра действия
Фторхинолоны
Линезолид
Кларитромицин / Азитромицин
Карбапенемы
Амоксицилин + клавулановая кислота
Клофазимин (противолепрозное средство)
Метронидазол

31. Отдельные перспективные мишени для новых противотуберкулезных препаратов

• Клеточная стенка МБТ
• Изоцитратлиаза
• Малатсинтаза
• Шикиматный (от шикимовой кислоты) путь биосинтеза аминокислот
(специализированный путь биосинтеза бензоидных ароматических соединений фенилаланина, тирозина, триптофана, бензоата, салицилата, предшественников терпеноидных
хинонов – убихинонов,
пластохинонов, менахинонов, филлохинонов, токоферолов, фолата, флавоноидов, лигнинов ,
суберинов,
меланинов, таннинов и огромного множества других соединений. Это один из древнейших
эволюционно консервативных метаболических путей; как источник фундаментальных
составляющих (в первую очередь — трех протеиногенных
аминокислот) живой материи фактически представляет собой часть первичного метаболизма
Биосинтез сидерофоров
• Двухкомпонентная система передачи сигнала PhoP/R (при мутации в гене
phoP не вырабатываются протеины, обусловливающие вирулентность МБТ)

32. Cоздание новых противотуберкулезных препаратов

• Однако подход к синтезу ПТП, ориентированный на конкретную мишень, не всегда
бывает успешен, т.к. структура активного центра ряда ферментов может быть плохо
доступной для связывания с синтезированными
соединениями, а соединения, которые показали себя как хорошие
ингибиторы
микобактериальных ферментов, не всегда способны преодолеть плохо проницаемую
клеточную стенку МБТ.
Учитывая эти сложности, стратегия скрининга возвращается от одноферментных мишеней к
традиционному подходу - Whole-Cell Hit-to-Lead
- фенотипический или цельноклеточный скрининг. Суть метода сводится к добавлению
тестируемых соединений непосредственно к культуре МБТ и учету динамики роста
культуры под действием этих соединений.
Производительность этого вида скрининга существенно ниже, чем биохимического и
виртуального, но с его помощью можно получить набор соединений–кандидатов,
эффективных в адекватном физиологическом пространстве.

33. НЕКОТОРЫЕ ГРУППЫ АНАЛИЗИРУЕМЫХ НА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНУЮ АКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЙ

ü Ингибиторы синтеза АТФ (жизненно необходимого для МБТ источника энергии) –
идентифицированы несколько соединений, повреждающих различные этапы синтеза АТФ:
АТФ-синтазу (аналогично бедаквилину), убихинон оксидредуктазу (NDH2), различные
цитохромы
ü Ингибиторы РНК-полимеразы (по мишени действия – аналоги рифамицинов, но имеют
более простую структуру и не оказывают воздействия на систему цитохромов Р450)
ü Ингибиторы менахинонсинтазы, участвующей в синтезе менахинона (витамин К2) –
переносчика электронов в процессе, называемым анаэробным дыханием,
обусловливающем синтез АТФ
ü Ингибиторы биосинтеза изопреноидов, активных участников процессов биосинтеза
ü Адамантаниды - насыщенные трициклические мостиковые углеводороды (к этой группе
принадлежит римантадин и некоторые активные в отношении ВИЧ препараты)

34. Доклинические исследования

• TBI-166 (класс риминофеназинов) – аналог клофазимина
• CPZEN-45 (caprazamycin) – нуклеозидный антибиотик
• SQ641 (сapuramycin) – нуклеозидный антибиотик ˅
• Spectinamide 1599
– полусинтетический аналог стрептомицина
• SEQ-9 (sequanamycin) – макролид
• PBTZ 169
– бензотиазинон
• TBK-613 –
фторхинолон
• VXc-486 – аминобензимидазол
• Ecumicin – макроциклический тридекапептид, метаболит актиномицетов
(отобран из 65 000 экстрактов культур 7000 актиномицетов)
…

35. Новые препараты с антимикобактериальным действием, проходящие I-II фазы КИ

Ø TBA-354
(нитроимидазол нового поколения)
Ø Q203 (имидазопиридин)
Ø SQ109 (этилендиамин – аналог этамбутола)
Ø Sutezolid (PNU-100480 – оксазолидинон)
Ø AZD5847 (оксазолидинон)

36. Новые препараты с антимикобактериальным действием, включая проходящие II-III фазы КИ

Ø Бедаквилин (TMC207, диарилхинолин,
Сиртуро®)
Ø Деламанид (OPC67683,
дигидроимидазооксазол, Дельтиба® )
Ø Претоманид (PA-824 –
нитроимидазооксазин)

37. Бедаквилин

Вещество J, R 207910, TMC207
Разработка Janssen Pharmaceutica (группа во главе с
Andries)
Koen
(1R,2S)-1-(6-Bromo-2-methoxy-3quinolil)-4-dimethylamino-2-(1naphthyl)-1-phenyl-butan2-ol
• Первое сообщение – 2004 г., Междисциплинарная конференция по антимикробным средствам и
химиотерапии (к тому времени исследования вещества велись уже более 7 лет)
• Andries K., Verhasselt P., Guillemont J., et al. A diarylquinoline drug active on the ATP synthase of
M.tuberculosis // Science. – 2005.- Vol. 307.- N. 5707.- P. 223–227. doi: 10.1126/science.1106753.
• De Jonge M.R., Koymans L.H., Guillemont J.E., Koul A., Andries K. A computational model of the
inhibition of M.tuberculosis ATPase by a new drug candidate R 207910 // Proteins.- 2007.- Vol. 67.- N. 4.
– P. 971-980. doi: 10.1002/prot.21376.
В отличие от хинолонов, воздействующих на ДНК-гиразу, ингибирует
микобактериальную АТФ-синтазу (активен только в отношении микобактерий)
Уникальный механизм действия и отсутствие перекрестной устойчивости со всеми
известными ПТП

38. Сиртуро®

ТМС207 = Бедаквилин
Сирту
ро®
ACCELERATED APPROVAL
… так просто не дается
Janssen Research and Development, LLC, обязана:
Провести «подтверждающее» (confirmatory) рандомизированное
двойное слепое плацебо-контролируемое мультицентровое КИ
фазы III у больных ТБ легких с МЛУ МБТ и положительным
результатом микроскопии мокроты. КИ должно изучить отдаленные
исходы, включая случаи неэффективного лечения, рецидивы и
смертельные исходы по меньшей мере в течение 6 мес после
завершения лечения.
Завершение исследования – 08.2021

39. ПРЕТОМАНИД (РА-824)

• Пролекарство,
для его трансформации в активную форму необходимо
воздействие микобактериальной глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы.
Образовавшееся соединение ингибирует синтез белков и входящих в состав
клеточной стенки микобактерии липидов.
• РА-824 активен только в отношении M.tuberculosis complex (МИК in vitro – 0,0150,25 мкг/мл) и обладает уникальным механизмом действия, за счет чего не
имеет перекрестной устойчивости ни с одним из известных ПТП.
• Уже обнаружены несколько мутаций, которые приводят к сохранению в
неповрежденном состоянии коэнзима F420 и обусловливают природную
устойчивость к препарату
• В ходе исследований препарата на здоровых добровольцах (стадия I
клинических испытаний) установлено, что максимальная концентрация в плазме
достигается через 4-5 ч, Т½ = около 18 ч.

40. ДЕЛАМАНИД (ОРС-67683)

• Пролекарство, активная форма которого образуется после воздействия
микобактериальных ферментов и ингибирует синтез миколовых кислот
• В отличие от изониазида, OPC-67683 воздействует только на синтез
метокси- и кетамиколовой кислоты
• Уже обнаружены мутации, обеспечивающие устойчивость МБТ к
OPC-67683
• МИК OPC-67683 in vitro от 0,006 до 0,024 мкг/мл.
• На стадии доклинических исследований высокая эффективность
препарата в отношении вне- и внутриклеточно расположенных МБТ
• Доказана его высокая бактерицидная и стерилизующая активность in
vitro и на мышиной модели туберкулеза
• Место в комплексной терапии туберкулеза еще должно быть
определено.

41. Новые режимы химиотерапии туберкулеза при сохранении лекарственной чувствительности МБТ

Новые режимы химиотерапии
туберкуле
за при сохранении
лекарственной
чувствительности МБТ
Название
КИ
Вместо стандартного
режима
Интенсивная
фаза
Фаза
продолжения
Oflotub
2HRZE/4HR
2GfxHRZ
2GHR
Remox
2HRZE/4HR
2MfxHRZ
2MHR
Rifaquin
2HRZE/4HR
2 EMfxHRZ2
2MfxRpt1
2HRZE/4HR
2 EMfxHRZ2
2MfxRpt2
2HRZE/4HR
8 недель PaMfxZ
Претоманид
моксифлоксацин и
пиразинамид
NC006

42. Новые режимы химиотерапии туберкулеза при лекарственной устойчивости МБТ

Ø Рекомендации ВОЗ
Ø Рекомендации UNION
Ø Экспериментальные режимы –
клинические исследования II-III фазы

43. «Бангладешский режим» химиотерапии туберкулеза с МЛУ МБТ

Бенин, Бангладеш, Бурунди, Камерун, Кот д’Ивуар,
Нигерия, ЦАР, ДР Конго, Руанда
921 больной, среди них 22% ВИЧ
Предварительные результаты:
13,5% - лечение завершено, 69,7% - «излечение», 7,6% смерть, 6,7% - прервали курс, неэффективное лечение –
2,5%
4 Z E H0,6 Gfx (Mfx)0,8 K Pt Cfz / 5 Z E Gfx (Mfx)0,8 Cfz
Эффективность лечения 82,5%

44. Экспериментальные режимы химиотерапии туберкулеза при ЛУ МБТ

1. Оптимизация дозы Lev (11, 14, 17, 20 мг/кг)
оптимизированном базисном режиме
при
2. Оптимизация дозы Lz (600 / 300 мг) при
оптимизированном базисном режиме
3. TBC211 - Bdq при оптимизированном базисном режиме
(годовой бюджет 5-10 млн USD)
4. Dlm при оптимизированном базисном режиме
5. (годовой бюджет 10 млн USD)

45. Экспериментальные режимы химиотерапии туберкулеза

Экспериментальные режимы химиотерапии
а
туберкулез
Слайд любезно предоставлен акад. А.О. Марьяндышевым
(Северный государственный медицинский университет, г. Архангельск)
Название КИ
Режим химиотерапии
STREAM I
Mox0,8K Cfz Z E H0,6 Pt / 5 Mox0,8 Cfz Z E
STREAM II
9 мес. Bdq , в первые 6 мес. с инъекционным
препаратом
PRACTECAL
(MSF)
Вdq Pretomanid Lz Mfx или Bdq Pretomanid Lz Cfz или
Bdq Pretomanid Lz
NEX TB (GATB) 6-9 мес. химиотерапии при ШЛУ МБТ у взрослых и
подростков с использованием Pretomanid
END TB
(UNITAID)
Различные варианты 9 мес. лечения Bdq/Dlm, Mоx/Lev,
Z, Cfz при МЛУ/ШЛУ МБТ
NeXT (MRC-SA) 6-9 мес. Bdq Lnz Lfx Z Pto
NC 006
(STAND)
4HRZE/2HR в сравнении с 4 Pretomanid100 Mоx Z или 4
Pretomanid200 Mоx Z

46. НАШИ перспективы: Moxi Lz Bdq [Z] [Cs] … Moxi Lz Bdq [SQ109] [Dlm] … [Z]

47. Побочные реакции при лечении туберкулеза впервые выявленные больные, стационар МНПЦ БТ, 2009-2015 гг.

97,4%
89,5%
р<0,01
57,4%
111/
124
303/3
11
33,9%
42/
124
Все НПР
170/3
11
Тяжелые НПР
Химиотерапия ПТП первого ряда
Химиотерапия с включением препаратов второго ряда

48. Профилактика нежелательных последствий 1. Оценка и коррекция сопутствующей патологии – «слабых мест» 2. Дифференцированное

назначение препаратов с
учетом их классовых органотропных эффектов
3. Медикаментозная «защита» органов, несущих
наибольшую токсическую нагрузку
4. Дезинтоксикация; диета; коррекция нутритивной
недостаточности и дефицита витаминов,
иммунокорректоры
5. Мониторинг ранних проявлений побочного
действия

49. Выбор диагностического метода определения ЛУ МБТ

Современны методы
• Ускоренной культуральной диагностики (24-32 дня)
• Бактек-960
• БактАлерт - Версатрек 240/528
• Молекулярно –генетические
(3-4 часа - 5 дней)
• ПЦР РТ
• Хайн-тест
• Биочип
• Ген-эксперт

50. Порядок обследования больных ТБ

< ТБ & ВИЧ, В/В с риском МЛУ, рецидивы ТБ, & дети& показания >
0д
1д
3д
Трехкратная микроскопия
&
посев ЛЙ-Ф2
КУМ+
Бактек MGIT
ПЦР-РТ
GenXpert
Биочип
МБТ + Rif
5д
7д
12 д
24-30 д
МБТ + Rif Inh
МБ+ на ЛЧ
SD МРT64 на МБТ
S H R E Pza
42-46 д
Время пребывания в
стационаре
MDR+
МБТ + Ofl
МБ+ЛЧ 1 и 2 ряд
Kan Cap Pt Cys Ofl PAS
Контроль внутрибольничной инфекции ТБ

51.

Чувствительность и специфичность методов микроскопии
при выявлении больных туберкулезом
Аналитическая
(вероятность > 50%)
Методы
Световая
Люминесцентная
Диагностическая
Чувствительность
КУМ/мл
Специфичность (%)
Чувствительность
(%)
Специфичность
(%)
Ц-Н
5000
95-97
50*-83**
92-95*
Ц-Н,
по ВОЗ
5000
95-97
50*-78**
92-95*
Киньон
5000
95-97
70-78**
92-95**
Бой
1000
95-97
70-80*
92-95*
Хагеман
1000
93-97
80**
89-95**
* По данным территорий РФ, реализующих международные совместные проекты.
** По данным стран, реализующих проекты DOTS.

52.

Новые препараты производства АО «Фармасинтез»,
используемые при терапии МЛУ и ШЛУ - туберкулеза:
1.ХИКСОЗИД (фл.) - Новый комбинированный противотуберкулезный препарат для
ингаляционного и внутриплеврального введения.
2.ЛИНЕЗОЛИД
- Антибиотик нового класса оксазолидинонов.
раствор:
-- 2мг/мл, 300мл №1
-- 2мг/мл, 200мл №1
-- 2мг/мл, 100мл №1
таблетки «Амизолид»:
-- 600 мг №10
-- 400 мг №10
-- 200 мг №10
3.ПЕРХЛОЗОН (Тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат).
таблетки:
-- 200мг
-- 400мг

53.

ХИКСОЗИД
Гидроксиметилхиноксалиндиоксид (Димексид) -100мг + Изониазид
250мг
Hydroxymethylchinoxalindioxydum + Isoniazidum
• Новый комбинированный противотуберкулезный
препарат.
Пути введения: Внутриплеврально, ингаляционно
• Противотуберкулезная активность комбинации
гидроксиметилхиноксалиндиоксид + изониазид превосходит
активность изониазида в среднем в 5 раз, как в отношении
чувствительных, так и в отношении устойчивых к
противотуберкулезным препаратам микобактерий туберкулеза.
• Действует на штаммы бактерий, устойчивые к другим
противомикробным лекарственным средствам, включая
антибиотики.

54.

1. Превосходит активность изониазида в среднем в 5 раз за счет того,что:
а) Создаются высокие концентрации непосредственно в очаге поражения за
счет быстрого всасывания при внутриплевральном и ингаляционном путях
введения.
б) Действующие вещества попадают в «орган-мишень» в неизмененном
виде, тогда как при пероральном и инъекционном способах введения вещества
теряют свою активность, проходя через печень.
2. Имеет высокий профиль безопасности за счет:
а) Местного применения Хиксозида,
б) Низких доз обоих входящих в Хиксозид компонентов,
в) Непродолжительного курсового лечения (16 – 21 день однократно в
сутки).
3. При внутриплевральном введении Хиксозид эффективно очищает стенки
плевральной полости от гнойных наложений, стимулирует процесс репарации и
гранулирования.
4. При ингаляционном введении Хиксозид повышает эффективность терапии у
больных с лекарственно-резистентным туберкулезом, в том числе осложненным
тяжелой эндобронхиальной патологией.

55.

ХИКСОЗИД
Показания к применению:
Лечение лекарственно-чувствительных и лекарственно-резистентных
форм туберкулеза легких и плевры в составе комплексной терапии:
Фиброзно -кавернозного туберкулеза.
Туберкулеза бронхов.
Бронхиальных свищей.
Туберкулезной эмпиемы.
Способ применения: Внутриплеврально, ингаляционно. Содержимое флакона перед введением растворяют в
10мл воды для инъекций . Ингаляции проводятся с использованием ингалятора.
Ингаляционно: пациентам с массой тела 30-40 кг - 5 мл, 40-50 кг - 8 мл, 60 кг и более - 10 мл.
Препарат вводят ежедневно, 1 раз/сут, после приема пищи.
Продолжительность курса лечения – 16 -21 день
Внутриплеврально (больные с эмпиемой плевральной полости):
• пациентам с массой тела до 40 кг - 2 мл.
• 40-50 кг - 8 мл.
• При массе 60 кг и более - 10 мл. Препарат вводят 1 раз/сут.

56.

Гидроксиметилхиноксалиндиоксид (Димексид) - антибактериальный
бактерицидный препарат широкого спектра действия.
Активен в отношении:
Proteus vulgaris,
Pseudomonas aeruginosa,
Klebsiella pneumoniae,
Escherichia coli,
Shigella dysenteriae,
Shigella flexneri,
Shigella boydii,
Shigella sonnei,
Salmonella spp.,
Staphylococcus spp.,
Streptococcus spp.,
патогенных анаэробов (Clostridium perfringens) .

57.

ЛИНЕЗОЛИД (Linezolidum)
Первый и пока единственный синтетический антибиотик класса
оксазолидинонов.
Статистически достоверно улучшает эффективность
химиотерапии больных МЛУ- туберкулезом.
Из препаратов третьего ряда лучше всего изучен. Присутствует во всех
новых рекомендациях как препарат терапии туберкулеза с МЛУ.
Спектр антимикробной активности включает грамположительные
микроорганизмы, в том числе мультирезистентные и ванкомицин –
резистентные штаммы
Уникальный механизм действия, нет перекрестной резистентности с
другими антибиотиками.
Биодоступность из ЖКТ около 100%.
Хорошая переносимость и безопасность, сравнимые с традиционными
антибиотиками.

58.

ЛИНЕЗОЛИД (Linezolidum)
Торговое наименование, дозировка
*Амизолид, таблетки покрытые пленочной оболочкой
200 мг № 10
*Амизолид, таблетки покрытые пленочной оболочкой
400 мг № 10
МНН
Линезолид
Линезолид
*Амизолид, таблетки покрытые пленочной оболочкой 600 мг № 10
Линезолид
*Линезолид, раствор для инфузий, 2 мг/мл, 100 мл № 1
Линезолид
*Линезолид, раствор для инфузий, 2 мг/мл, 200 мл № 1
Линезолид
*Линезолид, раствор для инфузий, 2 мг/мл, 300 мл № 1
Линезолид
*- Препарат входит в список ЖНВЛП,

59.

®
ПЕРХЛОЗОН
ПЕРХЛОЗОН - первое противотуберкулезное средство
нового поколения,
зарегистрированное за последние 40 лет
РазработкаCH
отечественных
и ведущих
HN
N NH ученых
C NH
ClO4
2
медицинских центров нашей страны
S
Тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат (Перхлозон)

60.

Перхлозон®
Исследования
In-vitro
• Скрининг более 1000 соединений на
противотуберкулезную активность. 1978
-1988г.г., СПб НИИФП
Исследования
In-vivo
Перхлозон ® прошел необходимые
доклинические и клинические
исследования в соответствии со
стандартами GLP и GCP и подтвердил
свою высокую эффективность
и
безопасность
• Доклинические исследования
(GLP) 1990 – 2006г.г.
Клинические
исследования
Фаза 1
Здоровые
добровольцы,2009г.
Клинические
исследования
• пациенты с туберкулезом
органов дыхания 1 и 4 режим
– 2010 – 2012г.г.
Фаза 2 / 3
Пациенты с Впервые
выявленной формой
МЛУ и МЛУ + ВИЧ, 2014
-
Проходит 4 Фаза КИ (
8 центров )

61. Основные характеристики ПЕРХЛОЗОНА (По данным доклинических и клинических испытаний)

•Оказывает строго избирательное действие на
МБТ
•Активизирует фагоцитарную активность
макрофагов
•Сокращает длительность бактериовыделения
•Сокращает время заживления очагов
деструкции в легких
•Обладает хорошей переносимостью (?)

62. Побочные эфекты Перхлозона

• Все нежелательные явления (НЯ), связанные с приемом препарата, носили
обратимый характер и исчезали после его отмены на 4 -14 день
• В 11% случаев потребовалось снижение дозы перхлозона, при этом у пациентов
было зарегистрировано значительное улучшение
1. Коррекция легких нежелательных явлений включает в себя назначение
препаратов сопровождения без отмены перхлозона.
2. При НЯ средней степени тяжести: назначение гепатопротекторов (урсосан),
витамины группы В (тиамин, пиридоксин от 30мг х 3 раза в день),
цианокаболамин), НПВП (за исключением анальгина и аспирина)
3. При сильных НЯ: ментипред до 250 мг, инфузионная и симптоматическая
терапия
4. При появлении эндокринных нарушений необходима консультация
энокринолога.
Наиболее целесообразно:
1. Применять пациентам с впервые выявленной формой МЛУ МБТ
2. Назначать дозы из расчета 9,5 – 10 мг/кг (подбор дозировки -комбинацией таблеток)
3. Предпочтительное применение - с препаратами последнего поколения

63.

Антибактериальные и противотуберкулезные
лекарственные препараты (второго ряда)
список трансфертных закупок из федерального бюджета.
1. Амикацин
2. Аминосалициловая кислота
3. Канамицин
4. Капреомицин
5. Левофлоксацин
6. Моксифлоксацин
7. Протионамид
8. Теризидон
9. Циклосерин
с 29 марта 2016 года:
10. Бедаквилин
11. ЛИНЕЗОЛИД (Амизолид)
12. Спарфлоксацин
13. Тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат (ПЕРХЛОЗОН)
14. Этионамид

64.

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ КУРСА ЛЕЧЕНИЯ
ОПРЕДЕЛЕНИЕ – ЗАВИСИМОСТЬ :
1. Распространенность инфильтративных и деструктивных
изменений в легких
2. Темпы инволюции процесса, включая динамику
бактериовыделения
3. Наличие осложнений
4. Состояние функциональных систем организма
5. Эффективность патогенетической терапии (включая ИП)
6. Хирургические вмешательства
7. Состояние сопутствующих заболеваний

65.

При внутривенном вливании АБП через большой круг
кровообращения поступают, прежде всего, в легочную артерию, минуя
печень, как основной орган инактивации АБП
•2. Больные туберкулёзом лёгких с сопутствующими заболеваниями
желудочно-кишечного тракта очень часто плохо переносят приём
химиопрепаратов внутрь.
•3. При внутривенных инфузиях можно создавать необходимую
концентрацию АБП в зависимости от скорости вливания лекарственных
средств.
•4. Внутривенные вливания АБП, возможно, сократят сроки лечения
больных в стационарах.
•5. Антибактериальное действие АБП во многом зависит от
бактериостатической концентрации его в жидкостях и тканях
организма.
•1.

66. Сочетание антимикобактериальной терапии с иными видами лечения

1. Воздействие на воспалительный процесс
2. Восстановление функции пораженного органа
3. Модулирование иммунологического ответа
4. Обеспечение полноценных репаративных процессов
5. Восстановление физиологически адекватного уровня
активности клеточных и гуморальных эффекторов иммунной
системы
6. Предотвращение и купирование побочных эффектов
химиотерапии
7. Психокоррекция
Приверженность больного лечению?!

67. ВКЛЮЧЕНИЕ В СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ТБ ПРЕПАРАТОВ «ПЯТОЙ ГРУППЫ»

Поскольку в инструкции по применению препаратов
отсутствует показание «туберкулез», назначение может
осуществляться только по решению ЦВК по
жизненным показаниям – т.е. не существует иного
метода, способного обеспечить выздоровление
больного
В связи с отсутствием официального документа о
возможном применении данных препаратов для
лечения ТБ, ответственность за безопасность терапии
полностью ложится на назначающих лечение (вне
зависимости от наличия или отсутствия
информированного согласия больного)

68. Доклинические исследования - 2016

• TBI-166 (класс риминофеназинов) – аналог клофазимина
• CPZEN-45 (caprazamycin) – нуклеозидный антибиотик
• SQ641 (сapuramycin) – нуклеозидный антибиотик ˅
• Spectinamide 1599 – полусинтетический аналог стрептомицина
• SEQ-9 (sequanamycin) – макролид
• PBTZ 169 – бензотиазинон
• TBK-613 – фторхинолон
• VXc-486 – аминобензимидазол
• Ecumicin – макроциклический тридекапептид, метаболит
актиномицетов (отобран из 65000 экстрактов культур 7000
актиномицетов)
• …

69. Новые препараты с антимикобактериальным действием, проходящие I-II фазы КИ

TBA-354 (нитроимидазол нового поколения)
Q203 (имидазопиридин)
SQ109 (этилендиамин – аналог этамбутола)
Sutezolid (PNU-100480 – оксазолидинон)
AZD5847 (оксазолидинон)
…

70.

КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ
ИССЛЕДОВАНИЙ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ
Единственный истинный критерий - исчезновение
клинических проявлений заболевания и отсутствие рецидива
заболевания в течение всей оставшейся жизни – практически
неприменим
Все остальные критерии / маркеры имеют суррогатный
характер:
– прекращение бактериовыделения по микроскопии / по
посеву;
– «ранняя бактерицидная активность»;
– обнаружение ДНК МБТ в мокроте / в крови;
– клинические и рентгенологические проявления
заболевания;
– смертность, обусловленная прогрессированием
туберкулеза;
– ….

71.

Методические рекомендации по совершенствованию диагностики и
лечения туберкулеза органов дыхания.
Утверждены приказом Минздрава России от 29 декабря 2014 г. № 951
Интенсивная фаза
I
2-3 H R/Rb Z E
Фаза продолжения
4 HR / 4 HRE 5 HRE
12 HR/Rb / 12 HR/RbE [Z]
6 HR/RbE [Z]
II 3 Km/Am [Cap] R/Rb Z
Lev [Spr Mox] [E] [Pt/Et]
III
IV
V
2-3 H R/Rb Z E
8 Cap Lev Z Cs/Trd Pt/Et
PAS [Km/Am] [E] [Mox
Spr] [Bdq]
6/9 R Z Lev [Spr Mox] [E]
[Pt/Et]
4 HRE 5 HRE 6/9 HR/RbE [Z]
12-18 Lev Z Cs/Trd Pt/Et PAS
[E] [Mox Spr]
8 Cap Mox [Lev] Z Cs/Trd 12-18 Mox [Lev] Z Cs/Trd
PAS Bdq Lz [E] [Pt/Et]
PAS [Lz] [E] [Pt/Et] [Amx
[Amx Imp/Mrp]
Imp/Mrp]

72.

Новые режимы химиотерапии туберкулеза при
сохранении лекарственной чувствительности МБТ
Название
КИ
Вместо стандартного
режима
Интенсивная
фаза
Фаза
продолжения
Oflotub
2HRZE/4HR
2GfxHRZ
2GHR
Remox
2HRZE/4HR
2MfxHRZ
2MHR
Rifaquin
2HRZE/4HR
2 EMfxHRZ2
2MfxRpt1
2HRZE/4HR
2 EMfxHRZ2
2MfxRpt2
2HRZE/4HR
8 недель PaMfxZ
Претоманид
моксифлоксацин
и пиразинамид
NC006

73. ПРОГРАММА HIGHRIF (КОНСОРЦИУМ PanACEA)

HR1: макисмально переносимые дозы R (ЮАР)
HR2: КИ фaзы IIb R в дозах 10 mg/kg (600), 15 mg/kg
(900), 20 mg/kg (1200) в сочетании с H, Z, E в течение 8
недель, затем стандартная фаза продолжения – 3
группы по 50 больных (Танзания)
HR3: КИ фазы II 3 x 200 (Уганда, ЮАР, Танзания)
HR4: высокие дозы R в сочетании c Moxi

74. Проведены КИ режимов с использованием ЛИНЕЗОЛИДА

Lz вместо Е в I режиме ХТ при ЛЧ МБТ
Lz + Claritro фрмакокинетическое исследование у
больных ТБ с МЛУ и ШЛУ МБТ
Lz и базисная ХТ у больных-хроников с ШЛУ МБТ
(несколько исследований)
Эффективность и безопасность 16-тинедельного курса
Lz в дозе 600 мг/сут при ТБ с МЛУ МБТ

75.

Продолжаются КИ по использованию
режимов АБТ
BPaL
Bedaquiline + Pretomanid + Linezolid
BPaMZ
Bedaquiline + Pretomanid + Moxifloxacin + Pyrazinamide
BPaZ
Bedaquiline + Pretomanid + Pyrazinamide
JCZ
Bedaquiline + Clofazimine + Pyrazinamide
JCZPa
Bedaquiline + Clofazimine + Pyrazinamide + PA-824
PaMZ
Pretomanid + Moxifloxacin + Pyrazinamide
Pediatric HRZE
Isoniazid + Rifampin + Pyrazinamide + Ethambutol

76.

«Бангладешский режим» химиотерапии
туберкулеза с МЛУ МБТ
Armand Van Deun et al.
Short, Highly Effective, and Inexpensive Standardized Treatment
of Multidrug-resistant Tuberculosis. Am J Respir Crit Care
Med Vol 182. pp 684–692, 2010.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20442432
4 Z E H0,6 Gfx (Mfx)0,8 K Pt Cfz / 5 Z E Gfx (Mfx)0,8 Cfz
Эффективность лечения 82,5%
Бенин, Бангладеш, Бурунди, Камерун, Кот д’Ивуар, Нигерия, ЦАР, ДР Конго,
Руанда
921 больной, среди них 22% ВИЧ
Предварительные результаты:
13,5% - лечение завершено, 69,7% - «излечение», 7,6% - смерть, 6,7% прервали курс, неэффективное лечение – 2,5%

77.

Экспериментальные режимы химиотерапии
туберкулеза при ЛУ МБТ
C210 (9 мес Bdq, Clf, E, H, K, Lev, Pt, Z при ТБ с
МЛУ МБТ, III фаза)
NiX-TB (6 мес Bdq, PA-824, Stz при ТБ с ШЛУ и
пре-ШЛУ МБТ - III фаза, неконтролируемое
исследование, «терапия спасения»)
MARVEL (A5319) (2 мес Bdq, Clf, Lev, PA-824, Z,
Stz в различных сочетаниях при ТБ с МЛУ МБТ,
II/III фаза с оценкой безопасности на 24-й неделе)

78.

Экспериментальные режимы химиотерапии туберкулеза
Название КИ
Режим химиотерапии
STREAM I
Mox0,8K Cfz Z E H0,6 Pt / 5 Mox0,8 Cfz Z E (Бангладешский
режим)
STREAM II
9 мес. Bdq , в первые 6 мес. с инъекционным
препаратом
PRACTECAL
(MSF)
Вdq Pretomanid Lz Mfx или Bdq Pa Lz Cfz или Bdq Pa Lz
NEX TB (GATB) 6-9 мес. химиотерапии при XDR TB у взрослых и
подростков с использованием Pa (претоманид)
END TB
(UNITAID)
Различные варианты 9 мес. лечения Bdq/Dlm, Mоx/Lум,
Z, Cfz при MDR/XDR TB
NeXT (MRC-SA) 6-9 мес. Bdq Lnz Lfx Z Pto
NC 006
(STAND)
4HRZE/2HR в сравнении с 4 Pa100 Mоx Z или 4 Pa200MоxZ

79. Сочетание антимикобактериальной терапии с иными видами лечения

Воздействие на воспалительный процесс
Восстановление функции пораженного органа
Модулирование иммунологического ответа
Обеспечение полноценных репаративных
процессов
Восстановление физиологически адекватного
уровня активности клеточных и гуморальных
эффекторов иммунной системы
Предотвращение и купирование побочных
эффектов химиотерапии
Психокоррекция

80. THUMB’S FIRST POSTULATE Постулат «Большого пальца» (оценка «на глаз»)

Лучше решить проблему «на глаз», в грубом
приближении, и знать реальное положение
дел с точностью ± 10%, чем требовать
абсолютно точного решения и вообще не
узнать истины.
It is better to solve a problem with a crude approximation and know
the truth, plus or minus 10%, than to demand an exact solution
and not know the truth at all.
A.Bloch “Murphy’s law , doctors”
NY, 2000

81. ПРИНЦИПЫ БЕЗДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

Vita brevis, ars longa, occasio autem praeceps, experientia
fallax, judicium difficile …
Жизнь коротка, искусство обширно, случай шаток, опыт
обманчив, суждение трудно. Поэтому не только сам
врач должен употреблять в дело все, что необходимо,
но и больной, и окружающие, и все внешние
обстоятельства должны способствовать врачу в его
деятельности …
Гиппократ. Афоризмы. Первый отдел, 1
Пер. с древнегреч. В.И.Руднева

82.

• Лечение пациента не должно быть
горше болезни.
• В. Н. Виноградов