Врожденная гиперплазия надпочечников

1. Врожденная гиперплазия надпочечников

2. Введение

Врожденная гиперплазия надпочечников или
адреногенитальный синдром (АГС) это целая
группа аутосомно-рецессивных дефектов
биосинтеза адренокортикостероидов.
Общее название данной группы заболеваний
связано с гиперплазией надпочечников,
которая обнаруживается при вскрытии
умерших больных. Два конечных продукта
биосинтеза, кортизол и альдостерон, имеют
несколько общих ферментативных этапов
контроля.

3. Продолжение

Кортизол – интегральный компонент
ответной реакции организма на стресс.
Он также необходим для нормального
гомеостаза, включая контроль уровня
глюкозы (глюкокортикоидная
активность).
Альдостерон – регулятор электролитного
и водного гомеостаза через почечную
экскрецию натрия и калия
(минералокортикоидная активность).

4. Продолжение

Дефекты биосинтеза кортикостероидов
приводят к недостаточности конечных
продуктов и к компенсаторной стимуляции
АКТГ (адренокортикотропного гормона).
Это способствует дополнительному накоплению
метаболитов проксимальнее блока.
Клинические проявления кортикостероидных
нарушений зависят как от накопления
предшественников, так и от сниженной
активности недостающих конечных продуктов.

5. Продолжение

Самая частая форма АГС (>90% всех случаев)
связана с недостаточностью 21-гидроксилазы,
которая вносит нарушения в пути синтеза как
кортизола, так и альдостерона и приводит к
накоплению ее субстрата,
17-альфа-гидроксипрогестерона (17OHP).
Содержание 17OHP можно определить в
высушенной капле крови на фильтровальной
бумаге. Недостаточность 21-гидроксилазы это
единственное наследственное нарушение
кортикостероидного обмена, для которого был
предложен скрининг новорожденных.

6. Частота

Популяционная частота АГС в мире
варьируется от 1:7500 в Бразилии до 1:21000
в Новой Зеландии.
В странах Европы частота АГС практически
одинакова и составляет от 1:10000 до
1:14000 живорожденных детей.
В четырех ретроспективных исследованиях,
проведенных в Великобритании,
популяционная частота АГС была оценена на
уровне 1:12000

7. Предпосылки скрининга

Оценить полезность массового скрининга
новорожденных на АГС довольно сложно по
целому ряду причин.
У девочек младенческого возраста, как
правило, имеется вирилизация гениталий,
которая довольно заметна, т.е. бессимптомный
характер заболевания практически, исключен.
У мальчиков вирилизация заметна гораздо
меньше, чем у девочек, но проявление кризисов
с потерей солей по времени может опережать
результаты скрининга новорожденных или
совпадать с ними.

8. Предпосылки скрининга

При поздней форме заболевания
возникает вопрос о том, как следует
расценивать незначительное повышение
уровня 17OHP, которое иногда указывает
на наличие поздней формы АГС, и о том,
действительно ли можно диагностировать
АГС по повышению уровня 17OHP у
новорожденных.

9. Предпосылки скрининга

Современные данные о частоте и характере
течения поздней формы АГС получены на
основе анализа клинически диагностированных
(то есть отобранных через клинику) случаев,
поэтому реальную (несмещенную) оценку
эпидемиологических параметров заболевания и
его исходов могут дать только программы
скрининга новорожденных на АГС, что и
является одним из главных обоснований
скрининга по этому заболеванию.

10. Предпосылки скрининга

Скрининг новорожденных на АГС внедрен в 16
из 52 штатов США, в Новой Зеландии, Израиле
и Японии.
В Канаде, Испании и Германии он проводится
на уровне региональных программ.
Во Франции, Италии, Швейцарии и Швеции
проводится испытание оценочных программ.
Три программы скрининга на АГС были
прекращены: две в Италии, а третья
экспериментальная программа в Шотландии
(все по финансовым соображениям).

11. Предпосылки скрининга

Во всем мире скрининг новорожденных
помогает предотвращать ранние кризисы острой
недостаточности надпочечников с потерей
солей у новорожденных и неправильное
определение пола у девочек с врожденной
вирилизацией, а также заблаговременно
выявлять тяжелые формы заболевания с
клиническими проявлениями в более позднем
возрасте.

12. Методики скрининга

Существует простой и надежный анализ на
17OHP, который дает менее 0,2%
ложноположительных результатов
(в основном у недоношенных и детей с
низким весом при рождении).

13. Методики скрининга

Проблему ложноположительных результатов
можно преодолеть, используя другой диапазон
измерений и оценок при том условии, что
сведения о недоношенности и массе тела при
рождении будут четко фиксироваться в
карточке скрининга с пятном крови. При
поздней форме АГС значения 17OHP
перекрываются с нормой, но 60-минутный тест
со стимуляцией АКТГ позволяет успешно
выявлять больных.

14. Методики скрининга

В одном большом британском исследовании
ложноотрицательные результаты были
представлены 15 пропущенными случаями
на 6,29 миллиона обследованных детей (из
них семь случаев с потерей солей, а восемь
остальных с легкой поздней формой
заболевания) при том условии, что были
выявлены 409 случаев АГС (3,5%).

15. Методики скрининга

Экономическая эффективность скрининга зависит
от сроков возвращения результатов. Позитивные
сдвиги достигнуты в скрининге на АГС во Франции:
96-99% результатов анализов на 17OHP доступны
уже к 12 дню жизни. Это связано с тем, что образец
материала для анализа берут на третий день жизни
ребенка. В Великобритании 75% карточек для теста
Гатри исследуют на десятый день, а время сбора
образцов варьируется в среднем от шестого до
одиннадцатого дня. Сбор образцов на шестой день
обеспечит своевременное получение результатов.

16. Соответствие скрининга на АГС критериям целесообразности (таблица).

Критерии скрининга
Соответствие
Заболевание четко очерчено клинически и
биохимически
Известна частота в популяции
Заболевание имеет существенные болезненные
проявления и связано с высокой смертностью
Имеется доступное и эффективное лечение
Раннее лечение (до начала клинических
проявлений) улучшает исход
±
Этически приемлемый, безопасный, простой и
надежный метод тестирования

17. Выводы

Скрининг новорожденных на АГС нужен для
профилактики кризисов острой недостаточности
надпочечников у многих новорожденных, для
исключения случаев неправильного определения
пола и для заблаговременного выявления
тяжелых случаев заболевания с поздней
клинической манифестацией. Однако
экономические аспекты этих улучшений в
медицинской помощи больным пока не
проанализированы.

18. Выводы

АГС представлен спектром заболеваний,
проявляющихся в разном возрасте, от
новорожденных до взрослых. Отсекающие
величины, используемые при скрининге
позволят определить число и долю случаев
легкого заболевания с поздней
манифестацией, но это, вероятно сопряжено с
параллельным ростом степени ложноположительных результатов.
Во многих странах скрининг на АГС показал
свою эффективность и полезность.

19. Выводы

Тест со стимуляцией АКТГ (два образца крови) это
эффективный дискриминатор при пограничных
результатах скрининга, что должно учитываться
при финансовой оценке программ скрининга.
Ход развития легкой формы заболевания с
поздней клинической манифестацией еще не
изучен.
Ложно-положительные результаты скрининга
встречаются на приемлемо низком уровне и их
экономическое значение легко поддается
определению.