Врожденная дисфункция коры надпочечников

1.

Врожденная дисфункция коры надпочечников

2.

ВДКН – группа наследственных заболеваний, в
основе которых лежит генетический дефект ферментов
стероидогенеза коры надпочечников, принимающих
участие в синтезе кортизола.
Путь наследования для всех ферментативных
дефектов по аутосомно-рецессивный типу.
Степень снижения активности ферментов
определяется «тяжестью» мутации гена, кодирующего
данный фермент.

3. Стероидогенез коры надпочечников

• холестерин
• десмолаза
• прегненолон
17а-гидроксипрегненолон
• 3b-изомераза
3b-изомераза
• прогестерон
17а-гидроксипрогестерон
ДЭА (С) андростендиол
3b-изомераза 3b-изомераза
А4
тестостерон
• 21-гидроксилаза
21-гидроксилаза
ароматаза
ароматаза
• 11-деоксикор• тикостерон
11-деоксикортизол эстрон
эстрадиол
• 11b-гидроксилаза
11b-гидроксилаза
• кортикостерон
• 18-оксиредуктаза
• альдостерон
кортизол

4.

Этапы патогенеза:
1) Основным звеном патогенеза при всех формах ВДКН
является снижение продукции кортизола
2) Чем больше дефицит фермента, тем меньше
образование кортизола
3) Повышение секреции АКТГ
4) Формирование гиперплазии коры надпочечников и
стимуляция стероидогенеза
5) Накопление промежуточных продуктов биосинтеза
проксимальнее ферментативного блока
6) Активация синтеза надпочечниковых андрогенов.

5.

Распространенность
Распространенность – дефект 21-Г колеблется от 1:5000 до
1:23000 в различных популяциях:
Германия - 1 из 50 человек носитель дефектного гена 21-Г
США (Нью-Йорк) – каждый 27 житель носитель дефектного гена
Латентная форма дефекта 21-Г диагностируется у 1,2 – 61%
женщин с вирильным синдромом
-
Неклассические формы ВДКН:
евреи-ашкенази
- 3,7%
латиноамериканцы
- 2,5%
югославы
- 2%
итальянцы
- 0,3%
американцы (белые)
- 0,1%

6. Риск передачи ВДКН

Вероятность передачи ВДКН:
- если болен 1-ый ребенок
- 1:8
- если болен кто-то из родителей - 1:250
- при стертой форме
- 1:1 000
Представленные данные позволяют считать ВДКН вследствие
дефекта 21-г с учетом стертой формы одним из самых часто
встречающихся наследственных заболеваний.
В большинстве развитых стран внедрены программы скрининга
новорожденных по ранней диагностике явных форм дефицита
21-Г.

7. Классические формы ВДКН

• Простая вирильная и сольтеряющая формы
• Образуется высокий уровень андрогенов в крови
• Нарушается ход нормальной дифференцировки наружных
половых органов, вызывая их маскулинизацию
• Расстройства стероидогенеза и гиперандрогения начинаются с 68 нед. эмбрионального периода
• Недостаток кортизола компенсируется гиперплазией пучковой
зоны коры надпочечников
• При сольтеряющей форме нарушение электролитного баланса
приводит к высокой смертности новорожденных
• Больные с классической формой заболевания – это пациенты
детских эндокринологов и нуждаются в пожизненной терапии
глюкокортикоидными препаратами (кортеф в сочетании с
кортинефом)

8. Степени вирилизации наружных гениталий у девочек в зависимости от момента андрогенизации:

I степень — небольшая гипертрофия клитора без его
вирилизации, с нормальным входом во влагалище, хорошим
развитием
малых
и
больших
половых
губ;
II степень — намечаются признаки вирилизации клитора
(головка, кавернозные тела), большие половые губы увеличены,
малые
недоразвиты,
вход
во
влагалище
сужен;
III степень — формируется крупный клитор с головкой и крайней
плотью, напоминающий половой член мальчика, большие
половые губы мошонкообразные, имеется общее отверстие
уретры
и
влагалища—урогенитальный
синус,
который
открывается у корня клитора по типу мошоночной гипоспадии;
IV степень — клитор пенисообразный, с пениальной уретрой на
нижней поверхности или под головкой, большие половые губы
не отличаются от мошонки, они сращены по средней линии,
складчатые,
пигментированные;
V степень — пенисообразный клитор ничем не отличается от
полового члена мальчика соответствующего возраста с
отверстием уретры на конце головки, а в старшем возрасте
определяется предстательная железа, гонады в толще
мошонкообразных
больших
половых
губ
никогда
не
определяются.

9.

10.

11. Репродукция при классических формах ВДКН

• Низкое число браков
• Неадекватная терапия, приводящая к нарушению менструального цикла (ановуляция, НЛФ)
• Контроль компенсации осуществляется по уровням
АРП и 17-ОНР
• Неудовлетворительные результаты хирургического лечения (препятствует нормальному половому акту)
• Особенности психосексуального поведения женщин с
ВДКН (тенденция к гомосексуальной ориентации и
транссексуализму)
• Сниженный интерес к материнству
• Влияние андрогенов на дифференцировку мозга в
период онтогенеза

12. Неклассические формы ВДКН (в 90-95 % дефицит 21- гидроксилазы)

Неклассические формы ВДКН (в 90-95 % дефицит 21гидроксилазы)
1. Легкая (у 80% больных частичный дефицит фермента)
- пубертатная форма: проявляется в периоде усиления
гормональной функции коры надпочечников - пубертате
(периоде адренархе т.е. за 2-3 года до менархе который
наступает в 15-16 лет)
- постпубертатная форма: манифестирует после 20 лет и часто
выявляется,
когда
наступившая
беременность
неблагополучно заканчивается (неразвивающаяся или
выкидыш)

13. Неклассические формы ВДКН

2. Латентная: в генотипе есть нормальный и мутантный
гены, при этом нормальный ген полностью
компенсирует
мутантный и поэтому заболевание
проявляется только при нагрузках на гипоталамогипофизарно-надпочечниковую систему : беременность,
аборт , стресс

14.

Клиника НФ ВДКН:
1. У 50%-70% больных нарушение менструального цикла по типу
опсоменореи и вторичной аменореи
2. Гиперандрогения (нередко стертые формы) не коррелирует со
степенью нарушения менструального цикла
3. Эндокринное бесплодие у 60-70%
4. Невынашивание беременности:
- встречается у 30% при гиперандрогении надпочечникового
генеза
- привычное невынашивание у 76%
- при смешанных формах у 58%
5. Неразвивающаяся беременность составляет половину из всех
самопроизвольных абортов (формирование первичной
плацентарной недостаточности ) и является клиническим
маркером надпочечниковой гиперандрогении

15. Диагностика НФ ВДКН

• Гормональное обследование :
- определение 17-ОНР (более 5 нг/мл подтверждает
заболевание, менее 5 нг/мл - сомнительна и требует
проведения пробы с АКТГ)
- забор крови осуществляется на 3-5 день цикла
- с 8 до 10 часов
- уровни ДЭА-С, А4, АКТГ не являются надежными критериями стертой формы недостаточности 21-гидроксилазы
• При необходимости проведение проб на стимуляцию и
подавление коры надпочечников
• Определение мутаций в генах

16.

Функциональные пробы:
ВДКН, дефект 21-гидроксилазы
17-ОНР
► 5 нг/мл
17-ОНР
◄
5 нг/мл
проба с АКТГ
17-ОНР ► 8 нг/мл
↑ альдостерон
Проба с синактеном-депо:
В 8-9 ч утра в 1-й день у пациентки исследуют уровень
кортизола и 17-ОНР в крови, затем внутримышечно вводят 1
мг препарата, через 9 часов повторно исследуется уровень
гормонов.
Для стертой формы характерно повышение 17-ОНР в
крови более, чем в 3 раза, повышение кортизола менее, чем
в 2 раза. Соотношение кортизол/17-ОНР в процессе пробы
снижается более, чем в 2 раза.

17. Этапы лечения неклассических форм ВДКН:

1 этап: патогенетическое лечение – подавление
продукции надпочечниковых андрогенов и восстановление функции яичников.
Дексаметазон 0,25-0,5 мг или преднизолон 2,5—5 мг
на ночь в подобранной дозе.
Критерием эффективности терапии является
нормализация менструального цикла, наличие овуляции.
Заместительная терапия минералокортикоидами не
требуется. Нет необходимости повышать дозу в
ургентных ситуациях. Лечение проводится совместно
эндокринологом и гинекологом.

18. 2 этап: планирование беременности.

Предгравидарная
подготовка,
включающая
восстановление полноценного менструального цикла,
при необходимости, с применением индукторов
овуляции ( совместно с ХГ) или гестагенов (не
обладающих андрогенной активностью).
В некоторых случаях назначается подготовка с
применением КОК с антиандрогенным эффектом.
Если пациентка в беременности не заинтересована,
вторым этапом терапии является лечение проявлений андрогензависимой дермопатии и нормализация
менструального цикла – КОК с антиандрогенным
эффектом.

19. 3 этап: ведение беременности.

Терапия ГКС под контролем уровня свободного
тестостерона
Препараты: гидрокортизон, преднизолон (не проникают
через плаценту). Дексаметазон проникает через плаценту
и применяется только для пренатальной терапии плода.
Адекватность
дозы
глюкортикоидов
следует
контролировать по уровню свободного тестостерона у
матери, который должен оставаться в пределах верхней
границы нормы для беременных женщин.

20. осложнения беременности

Угроза прерывания беременности:
- 1 триместр
- 38%
- 2 триместр
- 28%
- 3 триместр
- 30%
Истмико –цервикальная недостаточность (14-28 нед.) - 30%
Развитие гестоза
(без лечения)
- 30%
(с лечением)
- 27%
Неразвивающаяся беременность (12-13, 24-26, 28-32 нед.) 20%
Повышение уровня андрогенов плодом в сроки 13, 24, 28
недель приводят к их повышению в сыворотке крови у
матери
Фетоплацентарная недостаточность (без лечения)
- 74%
(с лечением)
- 77%

21. Течение родов

Роды без осложнений
- 20%
Преждевременное излитие околоплодных вод
- 20%
Дискоординированная родовая деятельность
- 25%
Прогрессирующая родовая деятельность
- 10%
Кесарское сечение
- 30%
При плановом кесарском сечении глюкокортикоиды
назначаются накануне операции, во время и после операции

22. Пренатальная терапия при ВДКН

Проводят в семьях, где оба родителя являются
гетерозиготными носителями дефектного гена CYP21
и/или уже имеют детей с ВДКН.
ДНК-диагностика мутаций CYP21 в клетках ворсинок
хориона, осуществляемая на 9-11-й неделе беременности.
Если родители согласны на сохранение ребенка с
предполагаемой ВДКН, беременной женщине назначают
дексаметазон в дозе 20 мкг/кг в сутки, начиная с 5-6 нед (с
момента подтверждения беременности).
В 9-11 нед проводят ДНК-анализ клеток ворсинок хориона
и определяют генетический пол плода.

23.

o При обнаружении мутаций, характерных для классической
формы 21-гидроксилазной недостаточности, и женского
генетического пола плода лечение дексаметазоном
продолжают.
o Если генетический пол плода мужской, лечение
прекращают даже при наличии мутаций.
o В отсутствие мутаций или при наличии мутаций,
характерных для неклассического варианта заболевания,
лечение прекращают у плода любого пола.
Эффективность
лечения
контролируют
путем
определения
уровня
17-ОН-прогестерона
в
амниотической жидкости в 11 и 15 нед гестации.

24.

Побочные эффекты кортикостероидной терапии:
Для матери:
ятрогенный синдром Кушинга,
чрезмерную прибавку массы тела,
отеки, стрии
нарушение функции ЖКТ,
нарушения углеводного обмена,
артериальную гипертензию,
повышенную возбудимость или раздражительность.
Для плода:
отрицательное воздействие на: формирование поведения, контроль
за артериальным давлением, регуляцию обмена веществ.

25.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!