Вопросы диагностики и терапии HBV - инфекции

1. Вопросы диагностики и терапии HBV- инфекции

Мурзабаева Р.Т.

2. HBV-инфекция - проблема мирового масштаба

o
Около 240 млн. «носителей» HBsAg
o
На 10-м месте среди всех причин смерти в мире
o
Ежегодная смертность от HBV-ассоциированных
осложнений составляет 600 000
o
В РФ регистрируется до 1 тыс./0,68 (2018г.) случаев
ОВГВ и насчитывается около 2,5 млн. больных с
ХГВ.

3. Показатели заболеваемости ОГВ, впервые выявленного носительства HBsAg и ХГВ в РФ в 1999 -2016 г.г. (на 100 000 населения)

4. Заболеваемость ВГВ в РБ (2017-21 и 2018-14сл)

1800
1612
1600
1503
1429
1400
1232
1190
1200
1016
1000
800
600
400
204
200
73
282
54
256
44
215
54
200
52
219
35
0
2010
2011
Вирусный гепатит В
2012
2013
Хронический вирусный гепатит В
2014
2015
Носители ВГВ

5. Проблема хронических вирусных гепатитов в РБ

o В РБ к началу 2019 года в регистр занесены 20 тыс.
инфицированных ВГС и 4,5 тыс. - ВГВ, из них 10-15%
пациентов с HBV (до 500 человек) и почти все с HCVинфекцией (более 15 тыс. больных) нуждаются в
противовирусной терапии;
o Неуклонно растет число больных циррозом печени и
гепатоцеллюлярной карциномой (по данным РОД за
последнее десятилетие в 4 раза). В регистр включено
небольшое количество больных ЦП, в листе ожидания на
пересадку печени в РКБ зарегистрировано 65 человек.
o В этой ситуации врачу инфекционисту или участковому
врачу необходимо своевременно выявлять больных с ХВГ,
факторы прогрессирования болезни и решить вопрос о
противовирусной терапии (ПВТ).
5

6. Этиология ВГВ

Вирус ГВ (частица Дейна) – семейство Hepadnaviridae
Геном – двунитчатая циркулярная ДНК (3200 нуклеотидов),
имеется ДНК-полимераза, нуклеокапсид, липопротеидная
оболочка
генотипы HBV (11): A, B, C, D, E, F, G, H; наиболее вирулентные
DиC
Характерно образование мутантных штаммов (более 150),
наиболее вирулентный из которых HBe-негативный (мутации в
pre-core зоне ДНК (кодирует ДНК-полимеразу)
устойчив в кислой среде, кипячению 30 мин, замораживанию
инактивируется при автоклавировании в течение 30 мин, при
воздействии 3% хлорамина в течение 60 мин
ДНК-содержащий вирус ГВ обладает способностью
интегрировать в ядро инфицированной клетки и избегать
иммунного контроля и персистировать пожизненно.
6

7. Значение выявления HBsAg

HBsAg – поверхностный антиген ВГВ. Основной маркер,
используемый для скрининга групп риска с целью
выявления лиц, инфицированных ВГВ. Обнаруживается в
крови в последние 2-3 месяца инкубационного периода.
Выявление HBsAg более 6 месяцев свидетельствует о
формировании хронической инфекции.
HBsAg не выявляется при скрытых (латентных) формах
гепатита В, однако частота таких форм невелика.
HBsAg слабоиммуногенен, АТ появляются через 6-8 недель
от начала заболевания, если нет сероконверсии более 12
недель, то высок риск хронизации ВГВ.

8. Значение выявления маркеров ВГВ

Анти-HBs – антитела к поверхностному антигену ВГВ.
Выявляются у больных, перенесших инфекцию, и у лиц,
которым проведена вакцинация от ВГВ.
Определение концентрации анти-HBs используется для
оценки напряженности поствакцинального иммунитета.
Защитным является уровень антител выше 10 мМЕ/л. При
концентрации ниже этого значения рекомендуется
ревакцинация.
Анти-HBcor класса IgM являются маркером ОГВ, однако
могут выявляться и при обострении ХГВ.
Анти-HBсor IgG – маркер как перенесенной, так и
хронической инфекции, сохраняются пожизненно и могут
быть единственным серологическим маркером латентной
формы инфекции

9. Значение выявления маркеров ВГВ

HBeAg – неструктурный белок ВГВ, маркер активной
репликации вируса, прогностический маркер.
Необходим для определения фазы течения инфекции (HBeAgпозитивный или HBeAg-негативный ХГВ) и контроля
эффективности противовирусного лечения.
aнти-HBe – антитела к HBeAg, обнаруживаются в сыворотке
крови после исчезновения HBeAg и персистируют многие
годы. Сероконверсия по HBeAg является признаком
благоприятного течения заболевания и свидетельствует о
снижении активности вирусной репликации.
Мутации в pre core зоне приводят к прекращению продукции
HBeAg и развитию HBeAg отрицательного ХГВ. У пациентов,
инфицированных такими штаммами, несмотря на наличие
анти-HBе, отмечается высокий уровень репликации вируса и
неблагоприятное течение заболевания

10. Интерпретация основных серологических маркеров ВГВ

HBsAg
AntiHBs
AntiAnti-Hbcor
HBcorIgM IgG
HBeAg
Anti-HBe
ОВГВ, острая
фаза
+
-
+
+
+
-
ОВГВ, поздняя
фаза
+/-
-
+
+
-/+
+/-
ОВГВ, реконвалесценция
-
+/-
-
+
-
+
Пастинфекция
-
+
-
+
-
+/-
ХВГВ
+/-
-
+/-
+
-/+
+/-
Состояние
после
вакцинации
-
+
-
-
-
-

11. Эпидемиология ВГВ

Основной источник ВГВ- больные острым и ХГВ, ЦП, ГЦК.
Факторы передачи – кровь, сперма, слюна (?).
Количество инфицированной крови 10⁻⁷-10⁻⁸ мл
Пути передачи: чаще естественные (половой, вертикальный,
контактно-бытовой) и искусственные (парентеральные
манипуляции, трансплантация органов, гемотрансфузии (HBsAg,
anti-HBcor).
Восприимчивость к ГВ высокая, чаще в возрасте 15-29 лет.
Группы риска: новорожденные (риск хронизации 90%), дети до 5
лет (25-30%), взрослые (5-10%), пациенты отделений
гемодиализа, ожоговых центров, гематологических,
туберкулезных стационаров, медицинские работники.
При ВГ В сезонность отсутствует.
У реконвалесцентов ОГВ развивается стойкий, типоспецифический, пожизненный иммунитет. Хронизация возможна у 5-10 %
11

12. Патогенез ВГВ

Вирус преимущественно реплицируется в гепатоцитах.
Возможна его репликация с меньшей активностью в клетках
костного мозга, pancreas, почек, лимфоцитах
В гепатоците происходит встраивание сегментов ДНК НВV в
геном клетки. Вирус разрушает гепатоциты иммуноопосредованно.
В ответ на внедрение вируса активизируются ЦТЛ, они
разрушают инфицированные вирусом гепатоциты. АТ
связывают антигены вируса в ИК.
В ткани печени развивается иммуновоспалительный процесс,
апоптоз, ПОЛ, аутоиммунные механизмы (аутоантитела к
инфицированным гепатоцитам).
Хронизация наступает после легких, стертых форм ВГВ
Вирусно-иммуногенетическая концепция патогенеза: Тклеточное звено иммунитета и цитокины Т-х 1типа.
12

13. Клиническая классификация ОВГВ

Клинические варианты:
желтушный,
безжелтушный,
субклинический (инаппарантный)
Течение:
острое (до 3 мес.),
затяжное (до 6 мес.),
хроническое (более 6 мес.)
Формы:
Исходы:
легкая,
выздоровление
среднетяжелая,
хронизация процесса
тяжелая,
циррозы печени
фульминантная
гепатоцел.карцинома
летальный -0,7-1,2%

14. Клиника HBV -инфекции

Инкубационные период (45-180 дней). Постепенное начало.
Наличие преджелтушного периода от 1 до 4-5 недель, с
астеновегетативным и диспепсическим синдромом,
артралгии (20%, крупные суставы), у 10-15% экзантема по
типу крапивницы (симптом Джаннотти-Крости),
субфебрилитет.
Ухудшение самочувствия продолжается с появлением
желтухи. Желтушный период растянут, 2-4-6 недель.
Увеличение размеров печени, интоксикация, синдром
холестаза (в 7-10 %), при тяжелых формах - геморрагический
синдром,
Преобладание среднетяжелых (60-65%), тяжелых (10-15%)
форм болезни.
Исходы: выздоровление (в течение 6 мес.), хронизация
процесса (7-10%), летальный (0,7-1,2%).

15. Лабораторная диагностика ВГВ

Общий анализ крови – лейкопения, относительный
лимфоцитоз, замедление СОЭ
Тромбоциты, ВСК, ПТИ, фибриноген, АЧТВ, ПВ,ТВ
Повышение уровня АЛТ, АСТ в крови более 10-50-100 раз,
общего билирубина за счёт обеих фракций, в разгар
желтухи повышение тимоловой пробы, ГГТ, щелочной
фосфатазы, холестерина в крови
Обнаружение маркеров острой HBV-инфекции (HBsAg,
HBеAg, анти- НВсor IgM) в сыворотке крови.
Основной скрининговый маркер ВГВ –HBsAg, использовать чувствительные тест-системы (0,01-0,1 МЕ/мл).
УЗИ органов брюшной полости

16. Критерии оценки степени тяжести ВГ

Выраженность интоксикации (слабость, инверсия сна,
головокружение, анорексия, тошнота, рвота);
Выраженность геморрагического синдрома (экхимозы,
носовые кровотечения, рвота кофейной гущей, желудочнокишечные кровотечения)
Объективные данные (нарастающая желтуха, тахикардия,
одышка, дряблость, болезненность печени, сокращение
размеров, состояние сознания)
Лабораторные показатели (появление лейкоцитоза, сдвига
влево, уровень билирубина, его фракций, АЛТ, АСТ, их
соотношение, ПТИ, коагулограмма, электролиты)
16

17. Обоснование диагноза ВГВ

Эпидемиологические данные (гемотрансфузии, операции,
наркотики, случайные связи, тесный контакт с
инфицированными в последние 6 месяцев)
Клинические данные (постепенное начало, длительный
преджелтушный период с сочетанием диспепсического,
артралгического синдрома, экзантемы, выраженной слабости,
ухудшение состояния с появлением желтухи),
Лабораторные данные (гиперферментемия, появление
уробилина в моче, лейкопения, снижение ПТИ).
Появление серол. маркеров ВГВ (HBsAg, anti-HBcor IgM)
Диф.диагностика (ревматизм, полиартрит, холециститы,
гастрит, токсический, лекарственный гепатит, ЖКБ и др.)
Вирусный гепатит В, желтушный (безжелтушный) вариант,
легкая форма, средней степени тяжести.
17

18. Острая ВГВ/ВГD-коинфекция (В16.0)

Более острое начало заболевания, лихорадка, сохраняющаяся на фоне желтухи, частое появление полиморфной
сыпи, суставных болей, увеличение селезенки;
двухволновое течение заболевания с клинико-ферментативным обострением;
преобладание среднетяжёлой и тяжёлой форм болезни;
активность АСТ выше активности АЛТ, коэффициент деРитиса более 1 (часто); наличие в сыворотке крови
маркеров гепатита В, D (HBsAg, anti-HВcor IgM, anti-HD IgM,
anti-HD IgG);
При ВГВ/ВГD коинфекции выздоровление - в 75%; развитие
хронического гепатита, что и при ОВГВ - 5-10%;
Фульминантная (В16.1) с летальным исходом развивается в
5–25%, при ОВГВ без дельта-агента в 0,5-1,2%.

19. Острая дельта (супер)-инфекция на ХВГВ (В 17.0)

Острая дельта (суперинфекция) характеризуется
коротким (3-5 дней) преджелтушным периодом с
лихорадкой, артралгиями, иногда болями в правом
подреберье, выраженной интоксикацией и
сохраняющейся на фоне появившейся желтухи высокой
температурой тела, гепатоспленомегалией;
У преобладающего большинства больных заболевание
протекает волнообразно с повторными клиникоферментативными обострениями, нарастанием желтухи,
интоксикации, развитием отёчно-асцитического
синдрома, кратковременными (2-8 дней) волнами
лихорадки с познабливанием, появлением эфемерной
сыпи на коже.

20. Диагностика и исходы при ВГВ/ВГD -суперинфекции

Диагностика и исходы при ВГВ/ВГD суперинфекции
Значительно нарушается белково-синтетическая функция
печени (диспротеинемия, гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия, повышение тимоловой пробы, снижение
ПТИ);
в сыворотке крови обнаруживаются маркеры ВГВ и D
(HBsAg, anti-HDV IgM, anti-HDV IgG, anti-HBcor IgG);
часто регистрируются тяжелая и фульминантная формы
заболевания;
высока вероятность летального исхода с развитием
подострой дистрофии печени - до 20%
формирование ХDГ в 85% с высокой активностью
процесса и с быстрым переходом в цирроз печени

21. Мероприятия в очаге ВГВ (СП 3.1.1.2341-08-Профилактика ВГВ)

Мероприятия в очаге ВГВ (СП 3.1.1.2341-08Профилактика ВГВ)
В очагах ОГВ за лицами, общавшимися с больным,
устанавливается медицинское наблюдение сроком на 6
месяцев с момента госпитализации больного.
Осмотр врачом проводится 1 раз в 2 месяца с
определением активности АлAT и выявлением HBsAg,
anti-HBs.
Проведение иммунизации против ВГВ контактных лиц с
больным острой или хронической формой ГВ,
"носителем" HBsAg, не привитых ранее или с
неизвестным прививочным анамнезом.

22. Моновакцины против вирусного ГВ

Вакцина
Рекомбинантная дрожжевая ЗАО Комбиотех,
Россия
«Энджерикс В» СмитКляйнБичем-Биомед,
Россия ГлаксоСмитКляйн, Бельгия;
ДНК рекомбинантная, НПО Микроген, Россия
Регевак, ЗАО «МТХ», Россия
Дозировка
>19 лет 20 мкг (1мл), до 19 лет - 10 мкг
(0,5 мл) Лицам на гемодиализе двойную взр. дозу - 2,0 мл
Биовак-В, Вокхард Лтд., Индия
И.П. Ген Вак В, Серум Инститьют ЛТД, Индия
Шанвак-В, Шанта Био-текникс ПТВ Лтд, Индия
Эбербиовак НВ, Центр Генной Инженерии,
Куба
Эувакс В, LG Life Sciences, Южная Корея под
контролем Санофи Пастер
Н-В-ВАКС II, Мерк Шарп Доум, Нидерланды
>10 лет 20 мкг (1мл), до 10 лет - 10 мкг
(0,5 мл)
Вводится лицам старше 19 лет - 20
мкг (1мл), до 19 лет - 10 мкг (0,5 мл)
>16 лет - 20 мкг (1,0 мл), детская доза
- 10 мкг (0,5 мл)
Взр. - 10 мкг, 11-19 лет - 5 мкг, детям
0-10 лет 2,5 мкг. Детям матерейносителей - 5 мкг

23. Комбинированные вакцины

Вакцина
Бубо-M - дифтерийно-столбнячногепатитная В, ЗАО Комбиотех, Россия
Бубо-Кок – коклюшно-дифтерийностолбнячно-гепатитная В, ЗАО Комбитех,
Россия
Тританрикс Геп В – коклюшнодифтерийно-столбнячно-гепатитная В,
ГлксоСмитКляйн, Англия
Твинрикс – вакцина гепатита А и В,
ГлксоСмитКляйн, Англия
Дозировка
Плановая ревакцинация, вакцинация
против гепатита В, дифтерии и
столбняка > 6 лет (схема 0-1-6 или
12 мес.)
Используется для прививок детей по
схеме 3-4,5-6 и 18 мес.
>16 лет взр. (1,0 мл), детям 1-15 лет
– дет. дозу (0,5 мл)
Геп-А+В-ин-ВАК-дивакцина гепатитов >17 лет - 1,0 мл, детям 3-17 лет - 0,5
А+В, Россия
мл

24. Диспансерное наблюдение за реконвалесцентами ВГВ

Лица, перенесшие ОГВ, должны находиться под
диспансерным наблюдением в течение 6 месяцев.
Клинический осмотр, биохимические, иммунологические и
вирусологические тесты проводят через 1, 3, 6 месяцев
после выписки из стационара.
При сохранении клинико-лабораторных признаков
заболевания наблюдение за пациентом должно быть
продолжено.
(СП 3.1.1.2341-08-Профилактика ВГВ)

25. Диспансеризация детей, родившихся от инфицированных ВГВ матерей (СП 3.1.1.2341-08)

Все дети, родившиеся от женщин с ВГВ и ХГВ и носителей
ВГВ, подлежат диспансерному наблюдению врачомпедиатром совместно с инфекционистом
В детской поликлинике по месту жительства в течение
трех лет с определением активности АлАТ и HBsAg в 3, 6
и 12 месяцев, далее 1 раз в год.
Новорожденным, родившимся от матерей - носителей
HBsAg, больных ГВ или перенесших ГВ в третьем
триместре беременности, проводится вакцинация против
ГВ по национальному календарю профилактических
прививок по ускоренной схеме (0-1-2-12) желательно с
одновременным введением ГВИГ.

26. Профилактика вертикальной передачи HBV

Вакцинация новорожденного по схеме: 0 – 1 – 2 – 12 мес.
(0,5 мл/10 мкг) в мышцу переднебоковой поверхности
бедра, старше 2 л–в дельтовидную мышцу
Наиболее эффективна активная и пассивная
иммунизация: одновременно с введением вакцины,
в первые 2-12 ч. введение специфического иммуноглобулина (ГВИГ): Антигеп (Россия) 100 МЕ (0,1 мл/кг) в/м
или
Неогепатект (ФРГ) 20 МЕ (0,2 мл/кг, не < 2 мл) в/м
Пассивно-активная иммунизация показана детям,
родившимся от HBeAg/DNA-позитивных матерей.

27. Вакцинация против ВГВ

Защитным считается уровень антител более 10 МЕ/мл
Поствакцинальный иммунитет сохраняется минимум 22 года за
счет иммунологической памяти.
Даже при отсутствии антител ВОЗ не рекомендует рутинную
ревакцинацию.
Ревакцинацию рекомендуют детям из группы риска (гемодиализ, иммунодефицит) по окончании полного курса
вакцинации, если титр АТ менее 10 МЕ/мл. Обычно проводят
повторную серию из 3 доз.
Ревакцинация может быть показана медработникам (каждые 7
лет).
Стандартная схема вакцинации: 0,1,6 мес. Введение 2-й дозы
через1 мес. достоверно защищает детей при инфицированности
матерей. Интервал между 2 и 3 дозами важен для достижения
максимальной концентрации АТ, от которой зависит
длительность защиты от ВГВ.
27

28. Постэкспозиционная профилактика ВГВ

Невакцинированных лиц после контакта с кровью
вакцинируют в 1-е сутки и вводится ГВИГ (не позднее 48 ч.) в
разные участки тела в/м. Вакцинация по схеме 0-1-2-6 мес.
Контроль эффективности и отсутствия инфицирования через
3 мес.
У вакцинированных мед.работников после контакта с кровью
немедленно определяют уровень anti-HBs, при титре больше
10 МЕ/мл, вакцину не вводят, при их отсутствии или
меньшей концентрации вводят по 1 дозе вакцину и ГВИГ (или
2 дозы ГВИГ с интервалом 1 месяц).
Экстренная вакцинация перед операцией с массивной
гемотрансфузией по схеме: 0-7-21 дней и 12 мес. и ГВИГ:
Антигеп в дозе 0,1 мл/кг или Неогепатект 8-10 МЕ/кг (0,16-0,2
мл/кг) не позднее 72 часов в/м
28

29. Принципы лечения вирусных гепатитов

1.
Принцип охраны больной печени.
2.
При легкой среднетяжелой форме ВГ любой этиологии
достаточно базисной терапии
3.
Этиотропная терапия показана при тяжелом течении ВГВ
(аналоги нуклеозидов)
4.
Патогенетическая терапия: дезинтоксикационная терапия,
антиоксиданты, урсодезоксихолевая кислота, адеметионин
и др.)
5.
Симптоматическая терапия
6.
Индивидуализированный подход.

30. Лечение больных ОВГВ

o
Пациентам с острыми парентеральными вирусными
гепатитами обязательна госпитализация.
Базисная терапия включает:
o
полупостельный режим – при легкой и среднетяжелой
формах, постельный – при тяжелой форме до наступления
билирубинового криза.
o
Диета – щадящая, на 1-й неделе ограничить соль до 1 г в/с,
полезны разгрузочные дни (яблочные, банановые и др.),
обильное щелочное питье (минеральная вода, компоты из
сухофруктов, чай) – до 2–3 л в/с
o
Уменьшение кишечной аутоинтоксикации (регулирование
стула: диета, богатая клетчаткой, 3% р-р магнезии, дюфалак);
o
Энтеросорбция с целью дезинтоксикации, предпочтительнее
гелевые ЭС (энтеросгель, энтеродез).
o
Витаминотерапия (поливитамины в зимне-весеннее время),
при холестазе – жирорастворимые витамины (А,Е,К).

31. ПВТ острого гепатита В

Более 95 % взрослых пациентов с ОГВ не
требуют специфического лечения, т.к.
полностью выздоравливают самостоятельно
Только пациенты с тяжелым ОГВ,
характеризующимся коагулопатией и
затяжным течением, нуждаются в применении
NA

32. Противовирусная терапия ВГВ

o
При легкой, среднетяжелой и тяжелой формах ОГВ (В16.1,
В16.9, В17.0) противовирусное лечение не показано.
o
При тяжелой форме с развитием печеночной комы (В16.0,
В16.2, В17.0) рекомендуются аналоги нуклеозидов:
o
ламивудин (100 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно),
o
энтекавир (0,5 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно).
o
Лечение проводится одним из указанных препаратов в
стандартной суточной дозе и должно быть продолжено до
исчезновения из крови HBsAg или независимо от этого
показателя у пациентов, которым выполняется
трансплантация печени, так как редукция уровня ДНК HBV
уменьшает риск инфицирования трансплантата.
o
Применение интерферона при фульминантном течении
ОГВ противопоказано.

33. Патогенетическая терапия ВГ

o
Инфузионная дезинтоксикационная терапия показана при
выраженном диспептическом синдроме (тошнота и рвота),
нарастании симптомов интоксикации.
o
Применяется (5% р-р глюкозы, полиионные солевые
растворы, реамберин, ремаксол) до 800-1200 мл в сутки в 2
приема, длительность применения определяются тяжестью
состояния больного, антиоксиданты (аскорб.кислота,
цитофлавин, витамин А, Е)
o
Гепатопротекторы (антиоксиданты) в остром периоде, за
исключением тяжелых форм болезни, не показаны,
назначаются в стадии ранней реконвалесценции при
гиперферментемии, при сопутствующем жировом гепатозе,
алкогольной болезни, диабете.
o
Желчегонные (холеретики) назначаются в фазе спада
желтухи (3% р-р MgSO4, холензим, гепабене, хофитол и
др., отвары желчегонных трав)

34. Гепасол А

Комбинированный препарат для парентерального
применения у больных с гипераммониемией.
Содержит L-аргинин, L-янтарную кислоту, сорбитол,
оказывает метаболическое, гепатопротекторное и
дезинтоксикационное действие.
Форма выпуска: раствор для инфузий во флаконах по 500
мл.
L-аргинин
L-яблочная кислота
L-аспарагиновая кислота
сорбитол
Na+
K+
Cl–
рибофлавин-натрия фосфат
никотинамид
D-пантенол
пиридоксина гидрохлорид
28,90 г
14,70 г
1,33 г
50,00 г
37,00 ммоль
40,00 ммоль
40,00 ммоль
0,012 г
0,100 г
0,020 г
0,080 г

35. Классификация гепатопротекторов по механизму действия

Восстанавливающие целостность мембран гепатоцитов
(эссенциальные фосфолипиды);
Антиоксиданты: вит Е, тыквеол, хофитол, препараты αлипоевой кислоты, флавоноиды (силибор);
Стимуляторы метаболических процессов, повышающие
регенераторный потенциал печеночной паренхимы
(гептрал, калия оротат, урсосан);
Нормализующие детоксикационную функцию печени (гепамерц, урсосан, гепасол А, дюфалак);
Гомеопатические препараты с гепатопротективным
действием; (галстена, холестам).

36. Эссенциальные фосфолипиды

Эссенциале форте, эссенциале Н
10 внутривенных инъекций по 10 мл;
2 капсулы 3 раза в день – 1,5 - 2 месяца.
Эссливер форте
1-2 капсулы 3 раза в день после еды 1-3 мес.
Содержит:
эссенциальные фосфолипиды 300 мг
лечебные дозы витаминов ( по 6 мг В1,В2,В6,В12,Е
и 30 мг никотинамида

37. При наличии синдрома холестаза показаны:

o
Производные желчных кислот (урсосан, урсофальк,
гептрал)
o
Адсорбенты желчных кислот (холестирамин, билигнин,
полифепан и др.)
o
Липотропные средства (жирорастворимые витамины А и
Е, липостабил, липоевая кислота), аналоги альфалипоевой кислоты (берлитион, тиогамма)
o
Холеретики с наступлением билирубинового криза
(холензим, хофитол, холагол и др.)
o
Не показаны глюкокортикоиды, ЭФЛ

38.

Дозы и схемы лечения УРСОСАНОМ
o
10-15 мг/кг/сутки, прием в капсулах внутрь: при
внутрипеченочном холестазе в 2-3 приема, при
ЖКБ - однократно перед ночным сном (8-12 мес.)
o
Острые гепатиты с холестазом - 3-5 недель
o
Хронические ВГВ и С - ежедневно в течение 2-6
мес.
o
Хронические холестатические заболевания
печени (ПБЦ, ПСХ и др.) - ежедневно на
протяжение 2-3 лет и более.

39. Препараты, нормализующие детоксикационную функцию печени:

Гепа-мерц
Рекомендуемая схема назначения:
o 3-6 г 2 раза в день после еды;
o 10-20 мл в сутки в/в или в/м – длительность терапии –
индивидуально.
o Гепасол А
Рекомендуемая схема назначения:
o 500 мл в/в капельно 1-2 раза в день – 5-10 дней.
o Урсосан
Рекомендуемая схема назначения:
o 1 капсула 2-3 раза в день – 2-3 месяца.
o

40. ГЕПА-МЕРЦ (L-орнитин-L-аспартат)

Препарат нормализует дезинтоксикационную
функцию печени

41. Препараты альфа-липоевой кислоты (антиоксиданты):

Тиогамма
Рекомендуемая схема назначения:
1 таблетка (600 мг) в сутки – 2-4 недели.
Берлитион 300 ED
Рекомендуемая схема назначения:
1 таблетка 2 раза в день – 2-4 недели.
Эспа-липон
Рекомендуемая схема назначения:
1 таблетка (200 мг) 3 раза в день – 2-4 недели.
Липамид
Рекомендуемая схема назначения:
1 таблетка (25 мг) 3 раза в день – 1 месяц.

42. Естественное течение HBV-инфекции

вакцинация
универсальная
профилактика
Противовирусная
терапия

43. Стадии HBV-инфекции: новая терминология (EASL 2017)

фаза
1
Новый термин
HBeAg (+)
Хроническая HBVХронический
инфекция
гепатит В
HBeAg (-)
Хроническая HBVХронический
инфекция
гепатит В
Старый термин
Фаза иммунной
толерантности
Фаза
неактивного
носительства
Уровень HBsAg
HBeAg
HBV DNA,
МЕ/мл
АлАТ
Поражение
печени
Прогрессирован
ие
ПВТ
2
3
HBeAgпозитивная
фаза иммунной
реактивности
4
HBeAgнегативный
хронический
гепатит
Высокий
Высокий/промеж
уточный
Низкий
Промежуточный
+
+
-
-
> 10 ⁷
10⁴ - 10 ⁷
< 2000 (до
20000)
> 2000
N
>N
N
> N (постоянно и
периодически)
Минимальное/
нет
Умеренное
/тяжелое
Минимальное/
нет
Умеренное
/тяжелое
Медленно
Умеренно/
быстро
Нет/очень
медленно
Умеренно /
быстро
Не показано
Показано
Не показано
Показано

44. Характеристика фаз хронической HBV-инфекции

Характеристика фаз хронической HBVинфекции
o Фаза иммунной толерантности – чаще при инфицировании
детей до 5 лет, длится 10-30 лет, при инфицировании в более
старшем возрасте она укорачивается, HBsAg+, HBeAg+,
уровень DNA HBV высокий, АЛТ, АСТ в норме. Необходимо
наблюдение, если старше 40 лет, то ПБП и возможна ПВТ.
o Иммуноактивная фаза - HBsAg+, HBeAg+, уровень DNA HBV
высокий, постепенно снижается, волнообразная
гиперферментемия. Возможна спонтанная ремиссия.
Прогрессирование до ЦП в 2-5% случаев ежегодно. Риск
развития ЦП увеличивают алкоголь в 6 раз, ВИЧ – в 4 раза,
дельта – у 50% больных через 5 лет.
o Если DNA >2000МЕ/мл, АЛТ>2 норм, наблюдение 3 - 6 мес.
и ПВТ.
o Эта фаза чаще развивается у мужчин в возрасте 15-25 лет.

45. Характеристика фаз естественного течения HBV-инфекции

o Нерепликативная (интегративная) фаза
(носительство) - HBsAg+, HBeAg-, DNA HBV ниже
порогового уровня, АЛТ в норме. Наступает спонтанная
серконверсия HBeAg на anti-HВe в 5-20%, HBsAg на
anti-HBs – 1-3% случаев. ПВТ не показана.
o У 15-20 % больных наступает фаза реактивации ХГВ в
результате мутации в precore зоне вируса. Чаще
развивается в возрасте 35-45 лет. Спонтанная
ремиссия бывает редко, заболевание прогрессирует
o Если DNA >2000 МЕ/мл, АЛТ>ВГН, то показана ПВТ.
Если 2000 МЕ/мл <DNA, то ПВТ после ПБП.

46. Стадия 5: «разрешившаяся» HBV-инфекция

Стадия 5: «разрешившаяся» HBVинфекция
o
Старый термин – оккультная (латентная) HBV-инфекция.
Клиренс HBsAg и наличие anti-HBs не является
абсолютным признаком элиминации вируса из
организма;
o
Неопределяемая в крови HBV DNA (> 90%), anti-HBc (+)
и HBsAg (-), anti-HBs +/-, anti-HBe +/-
o
Исход различных клинических ситуаций: острый гепатит
В, спонтанная или ПВТ- индуцированная потеря HBsAg
o
Персистенция cccDNA в гепатоцитах с возможной
репликацией в единичных клетках
o
Резидуальный риск ГКЦ
o
Возможность реактивации при иммуносупрессии

47.

Соотношение HBeAg-позитивных и
HBeAg–негативных пациентов

48. Необходимые тесты для диагностики хронической HBV-инфекции

o
HBsAg, HBeAg, anti-Hbcor, аnti-HBe
o
АлАТ, АсАТ, тимоловая проба, белковые фракции
o
HBV DNA (качественный и количественный анализ)
o
Anti-HDV
o
УЗИ ОБП
o
Фиброэластография печени (Фиброскан) - для оценки
необходимости назначения ПВТ, прогнозирования её
эффективности.
o
Эластография печени не информативна при ИМТ >35, при
высокой биохимической активности (АЛТ более 10 норм).

49. Системы оценки фиброза печени

Фиброз
Metavir Фиброз в kPa
Knodell
Ishak
Нет фиброза
0
0
0
<6,2
Портальный фиброз
(единичных портальных
трактов)
1
1
1
6,2 - 8,3
Портальный фиброз (большинства портальных трактов)
1
2
1
6,2 - 8,3
Мостовидный фиброз (с
единичными септами)
3
3
2
8,3 - 10,8
Мостовидный фиброз (с
множественными септами)
3
4
3
10,8 - 14
Неполный цирроз
4
5
4
>14
Цирроз
4
6
4
>14

50. Примеры формулировки диагноза при хронической HBV-инфекции

o Хронический вирусный гепатит В, неактивная фаза (DNA HBV
менее 2000 МЕ/мл), фиброз печени по шкале Metavir F0 (46,0 kPа).
o Хронический вирусный гепатит В, HBeAg негативный, репли-
кативная фаза (DNA HBV более 2000 МЕ/мл), минимальной
степени активности, фиброз печени по шкале Metavir F2 ( 8,310,8 kPa).
o Хроническая HBV-инфекция, HBeAg позитивный, репликативная фаза (DNA HBV более 20 000 МЕ/мл), слабовыраженной
степени активности, фиброз печени по шкале Metavir F2 (8,310,8 kPa).
o Цирроз печени HDV-этиологии (HBeAg-, HBV DNA -, HDV RNA
+), компенсированный. Child A, ВРВП Iiс. Кровотечение из
ВРВП (2015, 2017). Лигирование ВРВП (2015, 2017, 2018).
Секвестрационная тромбоцитопения средней тяжести

51. Порядок диспансерного наблюдения пациентов ХВГ

Период наблюдения
Каждые 6 - 12 мес.
6 мес. 12 мес.
Осмотр инфекциониста по месту жительства +
Осмотр инфекциониста - гепатолога
Общий анализ крови с тромбоцитами
+
АСТ
+
АЛТ
+
Билирубин
+
УЗИ органов брюшной полости
ПЦР (наличие и количество)
Anti-HDV
+
+
+
+
+
+
+
+
+
51

52.

Факторы, влияющие на естественное
течение ХГВ
Вирусная нагрузка
Пол
Возраст на момент
обнаружения инфекции
Иммунный
статус
Прогрессирование
ХГВ
Генотип
вируса
HBeAg
статус
Употребление
алкоголя
Коинфекция
HDV, HCV или HIV
52

53. Уровень виремии и риск цирроза печени и ГЦК при HBV-инфекции

54. Реально ли добиться элиминации HBV?

o
ДНК вируса ГВ интегрирует в ядро гепатоцита и
полная эрадикация вируса из организма, как
правило, не наступает
o
Наиболее реальная цель противовирусной терапии
ХГВ:
o
Улучшение качества и продолжительности жизни за
счет предотвращения развития цирроза и ГЦК.
o
Может быть достигнута в результате устойчивого
подавления вирусной репликации.
54

55. Конечные точки ПВТ (EASL 2017)

o
Достижение долгосрочного
снижения уровней DNA HBV
o
У HBeAg-позитивных пациентов
ХГВ исчезновение HBeAg в
сочетании с anti-HBe
сероконверсией
o
Нормализация уровня АлАТ
o
Исчезновение HBsAg в сочетании
anti-HBs сероконверсией –
является оптимальной конечной
точкой!

56. Показания к ПВТ ХГВ

o
Все больные с уровнем DNA HBV > 2000 МЕ/мл, АлАТ
> N и фиброзе ≥ F 2 (по шкале METAVIR)
o
Все больные с ЦП при любом уровне виремии и АлАТ
o
Пациенты с DNA HBV > 20 000 МЕ/мл, АлАТ > 2N
независимо от степени фиброза
o
Пациенты с семейным анамнезом по ГЦК и ЦП или
внепеченочными поражениями должны получать
лечение при любом определяемом уровне виремии
o
Больные с HBeAg (+), нормальным уровнем АлАТ,
высокой виремией, старше 30 лет, при любом
фиброзе

57. Чем лечить?

Механизм действия нуклеозидных
аналогов
В гепатоците препарат фосфорилируется в
активный трифосфат, который ведет себя как
субстрат ДНК-полимеразы вируса гепатита В и
блокирует дальнейшее образование ДНК вируса
и его репликацию

58. Современные стратегии ПВТ ХГВ

Характеристики
ETV, TDF, TAF
Способ применения
Перорально
Продолжительность терапии
До исчезновения HBsAg
Переносимость
Хорошая
Долгосрочная безопасность
Вероятно, проблемы безопасности
отсутствуют
Противопоказания
Отсутствуют
Стратегия
Подавление вирусной репликации
Уровень вирусной супрессии
Высокий
Эффект на уровни HBsAg
Низкий
Риск рецидива после завершения
терапии
Умеренный при проведении
консолидирующей терапии после
сероконверсии HBeAg. Высокий при
HBeAg-негативной форме.
Правила раннего завершения терапии Нет
Риск развития вирусной
резистентности
Минимальный или отсутствует

59. Необходимые диагностические тесты в процессе ПВТ

Тест
Интервал исследования
Количество HBV DNA
4 нед, 12 нед, 24 нед, затем каждые 6 месяцев
ПВТ
HBeAg, anti-HBe
Каждые 6 месяцев если HBV DNA «-»
anti-HBs
У HBeAg «+» пациентов 6 месяцев после HBeAg
сероконверсии и у HBeAg «-» пациентов при
HBV DNA «-»
Количество HBsAg
Каждые 3-6 месяцев
HBV тест на
резистентность
Если HBV DNA снизилось <1 log в процессе
противовирусной терапии
Первоначально каждый месяц, затем каждые 36 месяцев
Каждые 3-6 месяцев (каждые 4 недели при
лечении тенофовиром)
Каждые 3-6 месяцев
АлАТ
Креатинин
Другие биохимические
тесты

60. Почему так важно говорить о HBeAg-негативном гепатите В?

Почему так важно говорить о HBeAgнегативном гепатите В?
o
o
o
Более тяжелое поражение печени
Выраженное воспаление
Прогрессирующий фиброз
В некоторых исследованиях около 40% имели цирроз
Чаще встречается у мужчин
Поражает лиц наиболее трудоспособного возраста (36-45
лет)
Стойкая спонтанная ремиссия встречается редко
Постоянная репликация HBV, чаще при генотипе D, связан
pre-core и core-мутантами
Низкая эффективность ИФН
Препараты выбора – аналоги нуклеоз(т)идов, критерии для
начала терапии такие же.

61. Лечение нуклеоз(т)идными аналогами (NA) «наивных» больных ХГВ (EASL)

o
Длительное применение высокоактивных NA является
терапией выбора, вне зависимости от тяжести
поражения печени.
o
Предпочтительными схемами являются – монотерапия
ETV (энтекавир), TDF (тенофовир дезопроксил
фумарат) и TAF (тенофовир алафенамид)
o
Применение LAM (ламивудин), ADV (адефовир) и TBV
(телбивудин) для лечение ХГВ не рекомендуется

62. NA в лечении HBV-инфекции особые клинические ситуации

o
Декомпенсированный цирроз
o
Профилактика и лечение реактивации вируса
после трансплантации печени
o
Профилактика и лечение реактивации вируса
на фоне химиотерапии
o
Хронический гепатит В с системными
проявлениями
o
Тяжелый острый и фульминантный гепатит
o
Пожилые с отягощённым преморбидным
фоном
o
Беременные

63. НА при HBeAg+ гепатите В: длительное лечение

31%
+
23%

64. НА при HBeAg-негативном гепатите В: длительное лечение

65. ПВТ NA при ХГВ HBeAg (-)

66. Элиминация HBsAg нарастает по мере увеличения длительности лечении ХГВ при HBeAg+ ХГВ

Элиминация HBsAg в течение 4х лет терапии тенофовиром
Кумулятивная вероятность
10.8%
0
12
24
36
48
64
80
96
108 120 132 144 156 168 180 192
Недели терапии
*Kaplan-Meier

67. Динамика фиброза печени при лечении тенофовиром в течение 5 лет (344 пациента, Marcellin P, 2013)

Анализ 5-летнего лечения тенофовиром (n = 348 с парными
биопсиями печени)
У 96% отмечено уменьшение или стабилизация фиброза печени

68. Показания к назначению энтекавира вместо тенофовира

o
Возраст старше 60 лет
o
Заболевания костной ткани, остеопороз и/или
прием препаратов, влияющих на минеральную
плотность костей (ГКС и др.)
o
Хроническая болезнь почек: рСКФ < 60 мл /
мин/1,73 м², микроальбуминурия > 30 мг/24 ч,
снижение уровня фосфатов < 2,5 мг / дл,
заместительная почечная терапия (гемодиализ)

69. Тенофовир алафенамид – новое пролекарство тенофовира (нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы)

Плазменные концентрации TFV на 91 % меньше, что повышает
эффективность воздействия на клетки мишени и снижает степень
нефротоксичности

70. Преимущества TAF (тенофовир алафенамид) над TDF (тенофовир дезопроксил фумарат)

o
более чем в 10 раз ниже доза
o
обладает большей противовирусной активностью
o
лучше распределяется в лимфоидных тканях
o
проникает в клетки более эффективно
o
концентрация в плазме более чем на 90% ниже, чем у
тенофовира
o
менее токсичен для почек и костной ткани

71. Комбинированнная терапия NA и ПегИФН (EASL 2017)

o
Использование комбинированной терапии NA и
ПегИФН не рекомендуется
o
У HBeAg-позитивных пациентов, ранее не
получавших лечение, кратковременная
предварительная терапия NA перед применением
ПегИФН не рекомендуется
o
У пациентов с длительным подавлением ХГВ при
применении NA добавление ПегИФН или перевод
на ПегИФН не рекомендуется

72. ПВТ больных ХГВ с коинфекцией ВГС

o
Терапия HCV ПППД может вызвать реактивацию
HBV. При этом пациенты должны получать лечение с
применением NA
o
У HBsAg-позитивных пациентов, получающих
терапию ПППД, необходимо применение NA вплоть
до 12 недели после завершения терапии ПППД
o
HBsAg-негативным, anti-HBc- позитивным пациентам,
получающим ПППД, требуется мониторинг и
обследование для выявления реактивации HBV в
случае повышения АлАТ

73. ПВТ ХГВ у беременных (EASL 2017)

o
В I триместре необходим скрининг на HBsAg и DNA HBV
количественный анализ
o
У женщин без выраженного фиброза целесообразно отложить
лечение вплоть до рождения ребенка
o
Беременным с выраженным фиброзом и ЦП рекомендуется
терапия TDF
o
У беременных, уже получающих терапию NA, применение TDF
может быть продолжено, если применялся ETV, то следует
перейти на TDF
o
У всех беременных с уровнями DNA HBV > 200 000 МЕ/мл или
уровнями HBsAg > 4 log₁₀ МЕ/мл необходимо начинать
противовирусную профилактику с применением TDF на 24-28
недели беременности и продолжать до 12 нед. после родов
o
Кормление грудью HBsAg-позитивным, не получавшим лечение,
женщинам или женщинам, получающим терапию на основе TDF,
не противопоказано

74. Терапия больных с ХВГВ неактивной фазы на фоне иммуносупрессивной терапии

o Реактивация ХВГВ на фоне длительной терапии ГКСТ,
ингибиторами ФНО-α (ритуксимаба) наступает у 37%
больных, печеночная недостаточность у 13% и
летальность у 5,5%.
o Поэтому этим пациентам, не дожидаясь реактивации ВГВ,
необходимо профилактическое назначение аналогов
нуклеозидов на всем протяжении иммуносупрессивной и
в том числе химиотерапии, и в течение 12 мес. после
прекращения данной терапии под контролем в динамике
уровня ДНК ВГВ и печеночных проб
74

75. Формирование генетической резистентности на фоне терапии аналогами нуклеот(з)идов

0
1 год
1 поколение
2 года
24%
ламивудин
38%
2 поколение
адефовир
3%
телбивудин
3 поколение
энтекавир
тенофовир
4%
0,2%
17%
0,5%
0
3 года
49%
18%
70%
18%
29%
29%
6 лет
70%
70%
1,2%
0
5 лет
67%
11%
1,2%
0
4 года
0
1,2%
1,2%

76. Клинические последствия резистентности

o Увеличение вирусной нагрузки
o Увеличение активности АЛТ
o Прогрессирование гепатита по данным биопсии печени
o Уменьшение частоты сероконверсии HBeAg
o Увеличенный риск обострения гепатита после
трансплантации печени
o Декомпенсация цирроза печени
o Появление резистентного к лекарственным средствам
HBV может негативно повлиять на дельнейшую терапию
76

77. Перекрестная резистентность на фоне терапии аналогами нуклеоти(зи)дов

НА
Перекрестная
резистентность
Альтернатива
последующей терапии
Ламивудин
телбивудин
тенофовир
ламивудин
тенофовир
адефовир
энтекавир
адефовир
тенофовир
=
Энтекавир
=
Тенофовир
Телбивудин
=
=

78. Нежелательные явления, характерные для всех аналогов нуклеоз(т)идов

Препарат
Побочные явления
Ламивудин
Необходимость коррекции дозы при
Телбивудин
почечной недостаточности (клиренс
креатинина < 50 мл/час)
Энтекавир
Адефовир
Тенофовир
Повышение АЛТ на фоне терапии /
при преждевременном ее прекращении
Развитие лактоацидоза

79. Противовирусная терапия при ХГВ с дельта-агентом

Противовирусная терапия при ХГВ с дельтаагентом
1.Интерферонотерапия
o
Пег-ИФН в стандартных для ХГВ дозах. При плохой
переносимости подбор индивидуальной дозы для б-го.
o
Оценка эффективности не ранее, чем через 24-48 недель по
отсутствию РНК ВГD.
o
У 25-40% больных достигается УВО в течение 2-3 лет.
2.Нуклеозидные аналоги могут быть назначены при
активной репликации ВГВ >2000 МЕ/мл
o
3.Новый препарат – Myrcludex (булевиртид), в РФ еще не
зарегистрирован. Выпускается во флаконах по 2 мг.
o
Противопоказан при декомпенсированном ЦП, почечной
недостаточности.
o
Назначается по 2 мг в/сутки, подкожно, ежедневно, до 52 нед.
Контроль уровня DNA HBV, печеночных ферментов. При
реактивации ХГВ после терапии дельта-ХГ нужна ПВТ ХГВ
79

80. Новые подходы к терапии ГЦК

o При выявлении ГЦК в ранние сроки до метастазов на
фоне ЦП (УЗИ ОБП, альфа-фетопротеин), показано
оперативное лечение,
o Разрабатываются новые лекарства, результаты лечения
обнадеживающие.
o Четыре агента были добавлены к сорафенибу в качестве
системных терапевтических вариантов, основанных на
положительных рандомизированных исследованиях:
ленватиниб, регорафениб, кабозантиниб и рамуцирумаб.
o Эффективные комбинации могут ожидаться в ближайшее
время.

81. Резюме по противовирусной терапии HBV-инфекции

o
Лечению (ПВТ) подлежат пациенты ХВГВ при
следующих критериях активности процесса: АЛТ > 2N;
HBV DNA > 2000 МЕ/мл; F ≥ 1-2;
o
ПВТ назначается всем больным циррозом печени HBVэтиологии;
o
Контроль эффективности ПВТ: HBV DNA и HBsAg (для
Пег-ИФН), сероконверсия по HBeAg;
o
Среди нуклеозидных аналогов предпочтительными
являются Энтекавир, Тенофовир.
o
Препараты выбора при беременности - Тенофовир

82. Подходы к решению проблемы ХВГ

o Повысить эффективность диспансерного наблюдения
больных ХВГ, «вирусоносителей» при ВГВ;
o Внедрение необходимых лабораторных методов
диагностики при ХВГ (В,С и дельта) в каждой ЛПО;
o Шире выявлять больных, нуждающихся в ПВТ, и активно
использовать возможности целевых программ РБ по
противовирусной терапии (ПВТ) больных ХВГ
(ведомственная на базе ГБУЗ РЦПБ со СПИДом и ИЗ и
программа ОМС при ИКБ №4).
o Вакцинопрофилактика ВГ В, особенно среди больных ХВГ
С, находящихся в Регистре на ПВТ, и членов их семей.
82

83. Спасибо за внимание!