Вырусные поражения половых органов

1.

2.

ВПЧ
ИНФЕКЦИЯ
КАНЦЕРОГЕНЕЗ И
ПРОФИЛАКТИКА
ЛЕКЦИЯ

3. Вирус папилломы человека (ВПЧ)

GRD-2007-MVD-1245629-SS
Вирус папилломы человека (ВПЧ)
Безоболочечный вирус с
двунитевой молекулой ДНК 1
На данный момент выделено >100
типов 2
~30–40 тропны к аногенитальной
области2,3
~15–20 являются онкогенными*2,3
В большинстве случаев рака шейки
матки выделяется ВПЧ, тип 16 или
ВПЧ, тип 18.
Неонкогенные** типы
ВПЧ 6 и ВПЧ 11 чаще всего связаны
с развитием кондилом на наружных
половых органах.3
В более 90% случаев эти две
разновидности
ответственны за
*Повышенный риск
евысокий риск.
1. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia,
Pa: Lippincott-Raven;
2001:2197–2229.
возникновение
остроконечных
2. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 3. Wiley5 DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin
Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. 4. Muñoz N, Bosch кондилом.
FX, Castellsagué X, et al. Int J Cancer. 2004;111:278–285.
** Н
5. Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med. 2004;55:319–331.
23-Mar-2010-GRD-2009-RUCA-83-SS

4. ВПЧ-инфекция и жизненный цикл вируса

Вирус внедряется посредством
инородного тела или через
микротрещины
Выход инфекционных
вирионов
Сборка вируса
Репликация ДНК вируса
Продукция поздних
ВПЧ-протеинов
L1 & L2
Вирусная
инфекция
Продукция ранних
ВПЧ-протеинов
E1, E2, E5, E6, & E7
Adapted from Doorbar J. J Clin Virol. 2005;32S:S7–S15.
23-Mar-2010 GRD-2009-RUCA-82-SS
3

5. Спектр изменений в сквамозном эпителии шейки матки, вызванных ВПЧ-инфекцией

CIN 2 / CIN 3 /
Нормальная
шейка матки
ВПЧ-инфекция /CIN* 1
Рак шейки матки
*CIN = цервикальная интраэпителиальная неоплазия
Adapted from Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med. 2003;349:1555–1564. Copyright © 2003 Massachusetts Medical
23-Mar-2010 GRD-2009-RUCA-82-SS 4
Society. All rights reserved. Adapted with permission.

6.

Последовательность тяжести изменений при
заболеваниях, ассоциированных с ВПЧ
Заболевания, связанные с ВПЧ проходят последовательность развития
тяжести изменений, которые включают1:
Адаптировано из Bonnez. In: Richman et al, eds. Clinical Virology.1
*CIS = карцинома (рак) in situ.
Прогрессия до CIN 2/3 может произойти в течение 5 лет.2
VIN и VaIN проходят последовательность стадий развития,
подобную таковой при CIN.3
1. Bonnez W. Papillomavirus. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FG, eds. Clinical Virology. New York, NY: Churchill Livingstone; 2002:569–611.
2. Pagliusi SR, Aguado MT. Efficacy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction. Vaccine. 2004;23:569–578. 3. Hatch KD, Berek JS. Intraepithelial disease of the
cervix, vagina, and vulva. In: Berek JS, ed. Novak’s Gynecology. 13th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2002:471–505.

7. Какой эпителий инфицирует ВПЧ?

• Многослойный плоский ороговевающий
– Кожа
– Кожные типы
– ВПЧ 1
• Многослойный плоский неороговевающий
– Слизистые: ротовая полость, ВДП, влагалище, вульва,
шейка матки, анус
– Мукозные типы ВПЧ
– ВПЧ 16, ВПЧ 18
• Цилиндрический
– Эндоцервикс
– Легкие
– простата

8. Рак шейки матки вызывается, главным образом, онкогенными ВПЧ

• Инфицирование онкогенными типами ВПЧ
является наиболее важным фактором риска в
этиологии рака шейки матки.1
– ВПЧ является главной причиной рака шейки
матки.2
• Анализ проб, полученных от 932 женщин с
раком шейки матки из 22 стран, показал, что
распространенность ВПЧ во всем мире при
раке шейки матки равняется 99,7%.2

9. Механизмы передачи и восприимчивости ВПЧ

• Сексуальный контакт
– Половой акт1
– Генитально-генитальный, мануально–генитальный,
орально–генитальный контакты2–4
– Генитальная ВПЧ-инфекция у девственниц встречается
редко и может быть результатом непроникающего
сексуального контакта.2
– Правильное использование презервативов может
уменьшить риск, но полностью не защищает от инфекции.5
• Несексуальные пути
– От матери к новорожденному (вертикальная передача)6
– Фомиты (т.е., нижнее белье, хирургические перчатки,
биопсийные щипцы)7,8
• Предполагаемый, но не документированный путь, может
встречаться редко
• Большинство инфицированных лиц не23-Mar-2010
знаютGRD-2009-RUCA-82-SS
о том,
что они инфицированы и могут неосознанно
распространять вирус.9
8

10. ВПЧ и рак: более широкий взгляд

% заболеваний, ассоциируемых с
конкретными типами ВПЧ
ВПЧ и рак: более широкий
взгляд
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Шейка
матки*,1
Вагина/
Вульва2
Пенис2
Анус2
Ротоглотка2,3
Гортань
носоглотка2
Типы рака
*Включая рак и интраэпителиальную неоплазию
23-Mar-2010 GRD-2009-RUCA-82-SS
1. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. J Pathol. 1999;189:12–19. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland:
World Health Organization; 1999:1–22. 3. Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95:1772–1783.
15

11. Остроконечные кондиломы: влагалище

Публикуются с разрешения NZ DermNet
(www.dermnetnz.org)
23-Mar-2010-GRD-2009-RUCA-83-SS

12. ВПЧ и остроконечные кондиломы

ВПЧ 6 и 11 типов
ответственнены >90% случаев
развития аногенитальных
кондилом1
Риск развития генитальных
кондилом в течении жизни
~10%2,3
Наружние генитальные
кондиломы высоко контагиозны.4
– Инфекционность >75%
Верхний правый и верхний левый снимки публикуются с
разрешения NZ DermNet (www.dermnetnz.org).
1. Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med. 2004;55:319–331. 2. Franco EL, Villa LL, Richardson H, et al. In: Franco EL,
Monsonego J, eds. Oxford, UK: Blackwell Science; 1997:14–22. 3. Tortolero-Luna G. Hematol Oncol Clin North Am.
1999;13:245–257, x. 4. Soper DE. In: Berek JS, ed. Novak’s Gynecology. 13th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott
Williams & Wilkins; 2002:453–470.
23-Mar-2010-GRD-2009-RUCA-83-SS

13.

Внешний вид генитальных бородавок: пенис

14.

Внешний вид генитальных бородавок: вульва
опухоль Бушке-Левенштейна

15. Болезнь Боуэна

16. Локализация папиллом при рецидивирующем респираторном папилломатозе (RRP)

Нормальное строение
Папилломы
Голосовые связки
Дыхательный
путь
Снимки приведены с разрешения Craig S. Derkay, MD
Медицинская школа Западной Вирджинии
Приводится с разрешения Медицинского
центра университета Мериленда
(www.umm.edu)1
GARDASIL™ не рекомендован при RRP.
1. University of Maryland Medicine. Available at: http://www.marylandthoracic.com. Accessed March 29, 2006.
23-Mar-2010-GRD-2009-RUCA-83-SS

17. ДИАГНОСТИКА

• Кольпоскопия(признаки
предрака)
• Онкоцитология(койлоциты)
• Гистология биоптата
• ПЦР с типированием

18. Лечение затруднено

Ацикловир
Интерферон
Индукторы интерферона
Криодеструкция
Лазервапоризация
Хирургическая эксцизия
Подофилин
Кондилин
не эффективны
паллиатив

19. ЛЕЧЕНИЕ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ

«Нет лекарства, способного
эрадицировать вирус из
организма»
ВОЗ

20. профилактика

21. Гардасил – прорыв в медицине XXI века

• 2006: Регистрация
• 2007: Приз Галена за лучшую
инновацию среди иммунобиологических препаратов
2008: Нобелевская премия
(Д-р Харальд цур Хаузен:
открытие вирусной причины,
обоснование
вакцинопрофилактики
рака шейки матки)

22. Механизм иммунного ответа на ВПЧ вакцину

VLPs в
вакцине
Плазматическая
клетка
Наивная
В-клетка
Антитела к
ВПЧ
АПК
Тхелпер
Фагоцит
элиминирует
вирус
В-клетка
памяти
Антитела
предотвращают ВПЧ
инфекцию
Антитела
связываются
с вирусом

23.

ГАРДАСИЛ:
зарегистрированные показания
• Детям и подросткам (девочкам и мальчикам):
от 9 до 17 лет
• Женщинам: от 18 до 26 лет
•Для предупреждения вызываемых ВПЧ 16,18,6,11:
• Рака шейки матки, вульвы, влагалища
• Генитальных кондилом
• Предрака вульвы и влагалища
• Рака полового члена и рака ануса
• Респираторного папилломатоза гортани

24.

Схема вакцинации: 0 – 2 – 6 месяцев в/м
Гардасил - созданная методами генной
инженерии "пустая" оболочка вируса:
- не содержит вирусной ДНК
- не обладает патогенными свойствами
- исключает риск инфицирования
Температура хранения: + 2 + 8 С
Не замораживать!

25. Выводы

• ГАРДАСИЛ имеет 98%-ную эффективность при
CIN 2/3 и AIS, вызванных ВПЧ 16/18 типов
-100%-ную эффективность при AIS, вызванной
ВПЧ 16/18 типов
• ГАРДАСИЛ имеет высокую эффективность при
вызванных ВПЧ 6, 11, 16 и 18 типов наружных
генитальных поражениях (остроконечных
кондиломах, VIN, VaIN)
• ГАРДАСИЛ значительно уменьшает количество
патологических Pap-тестов и процедурах на шейке
матки
• ГАРДАСИЛ демонстрирует сильный иммунный
ответ, указывающий на наличие иммунной памяти
при стимуляции антигеном через 5 лет

26.

ВИРУС ПРОСТОГО ГЕРПЕСА
И РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ
«Только
человек с
большим
чувством
юмора мог
назвать
«простой»

27. ВОЙНА МИРОВ или как мелкие и ничтожные могут победить нас великих и могучих

• 5 в. до н.э.- Гиппократ- «herpes»«ползучий»
• 1736г.- Франция-половой герпес
• 1968г.- неонатальный герпес
• 1986г.- Нобелевская премия- ацикловир
• 1987г.- Валтрекс
• XXI век- «синдром» герпетической

28. «синдром» герпетической болезни

• Рост заболеваемости (дети,
охват-90%)
• Нарастание полиморфизма
клинической симптоматики
• Отсутствие единой концепции
DS, классификации
• Междисциплинарная проблема

29. Роль герпесвирусов в патологии человека

• Альфа-герпесвирусы:
2 рода (вирус простого
герпеса – ВПГI, ВПГ II
и вирус ветряной
оспы)
• Бета-герпесвирусы: 3
рода
(цитомегаловирус,
муромегаловирус и
розеоловирус)
• Гамма-герпесвирусы:
2 рода
(лимфокриптовирусЭпштейн- Барра и

30.

ВИРУС ГЕРПЕСА
Ядро
Капсид
Внешняя оболочка

31.

Цикл герпевирусной инфекции
Вирус
Кожа
Спинномозговой узел
Спинной мозг

32. Клинические формы герпетической инфекции

Первичный герпес
Рецидивирующи
й герпес
Орофациальный/
Типичная форма
Лабиальный
Генитальный
Стертая форма
Новорожденных
Системные
формы
Другие
Бессимптомное
Герпес у пациентов
вирусовыделени
е
с иммунодефицитом

33. КЛИНИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ- ВПГ- МЕЖДИСЦИПЛИНАРНАЯ ПРОБЛЕМА

КЛИНИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ- ВПГМЕЖДИСЦИПЛИНАРНАЯ ПРОБЛЕМА
• ПРОСТОЙ ГЕРПЕС КОЖИ И СЛИЗИСТЫХ(ЛАБИАЛЬНЫЙ,
ГЕНИТАЛЬНЫЙ, ГЛЮТЕАЛЬНЫЙ)
• Герпес- ассоциированная эритема
• Офтальмогерпес (кератит, конъюнктивит)
• Нейрогерпес (менингит, энцефалит, миелит,
эпилептоидный статус)
• Кардиопатия
• Аутоиммунный нейродермит
• Герперический уретрит, цистит
• Невынашивание беременности
• Неонатальный герпес
• АФС

34. Эволюция клинических проявлений ВПГ- 2

• Заражение всегда
половое
• Характерны частые
рецидивы (4- 12 в год)
• Бессимптомное течение
(60%)

35. Первый эпизод ГГ «первичная герпетическая инфекция»

• «Ворота» (кожа, слизистые), очаг на месте
контакта с вирусом.
• Инкубационный период 3-5 дней
• Продрома 7-10 дней. Недомогание, ломота,
парестезии, озноб, гипертермия, фотофобия,
головная боль, гриппоподобные симптомы

36.

• Острые локальные проявления (2-3 нед.)
Половые губы, вульва, промежность,
преддверие влагалища, шейка матки,
ягодицы, устье мочеиспускательного канала
(макула, папула, везикула, отек, боль, зуд,
гиперемия, жжение, дизурия, лимфаденит,
невралгические боли)
Стихание – заживление
2 нед.
(пустула, изъязвление,
бели,
уретральные выделения,
корочки

37. Рецидив ГГ (7-10 дн.) «возвратная инфекция» (выделение вируса не менее 4 дней)

• Очаг в зоне иннервации (веточки), м.б.
отдален от первичного очага
• Сценарий индивидуальный (4-12 /год)
• Извращенные половые контактытонзиллит, фарингит, проктит
• Продромы или симптомов может не быть
• Скудная, атипичная симптоматика- не
укладывается в рамки
• Более длительное заживление
• Трудная диагностика

38. Нетипичный рецидив ГГ

• Абортивные- папула слабая, зуд жжение,
• Отечная- необычный, необъяснимый отек
• Диссеминированная- очаги одновременно в
разных участках (все точки нерва)
• Мигрирующая- «очаги на новом месте»
• Геморрагическая, некротическая- цистоуретрит,
сгруппированные везикулы, геморрагическиязвенные поражения

39. Генитальный герпес (ГГ) Поражения генитальной сферы

• Бактериально-вирусные ассоциации
• Рецидивирующие вагиниты, упорные бели
• Рецидивирующие цервициты, «эрозии», со
смешанной флорой,CIN
• Хронический бактериально-вирусный
эндометрит, аднексит
• Невынашивание (местная тромбофилия)
• Бесплодие II
• Тазовые резидуальные (остаточные) боли
• Перинатальные потери
• Неонатальный герпес

40. Осложнения

• затрудненное мочеиспускание
• сакральная радикуло-миелопатия
• гиперстезии промежности
• асептический менингит (редко энцефалит)
• герпетический кератит
• диссеминированная герпетическая инфекция
(при беременности или иммуносупрессии)
• у больных с инсулин-зависимым диабетом
развивается кетоацидоз

41. Методы лабораторной диагностики ГГ

Манифестный ГГ:
• Мазок с зоны поражения
– ПЦР
– Выделение вируса культурально и его
типирование
– Выявление антигена
(иммунофлюоресценция)
Бессимптомный ГГ:
• Забор венозной крови/ сыворотка
• Иммуноферментный анализ – ИФА (антитела
Ig G,M)

42.

СТРАТЕГИИ ПРИ
ГЕНИТАЛЬНОМ
ГЕРПЕСЕ

43.

«Единственно верным
направлением при лечении ГГ
является применение
высокоспецифичных
противовирусных препаратов
– ациклических нуклеозидов,
обеспечивающих надежную
блокаду репликации»
Европейские клинические рекомендации.

44. Виростатики

• Ацикловир-200мг
• Валацикловир-500мг
• Фамцикловир-250мг
5-10 дней
ингибируют ДНКполимеразу
препятствуют репликации
(ВПГ1и2)

45. Режимы лечения генитального герпеса

1 день
2 день
3 день
500mg
500mg
500mg
500mg
500mg
500mg
Валтрекс
3 дня
ацикловир
5 - 7 дней

46. Стратегии при ГГ

Помнить
• Лечение каждого эпизода
• Профилактика рецидива
• Профилактика передачи инфекции
- плоду
- беременной
- дискордантному партнеру
• Риск передачи максимально высок при
- продроме
- высыпаниях
- бессимптомном вирусовыделении
- от матери плоду в родах
• Конечная стратегическая цель - здоровое
потомство

47. Стратегия при ВПГ

• ВАЛТРЕКС
• Редкие, не манифестные рецидивы,
четкая продрома:
эпизодическая терапия
валацикловир 500 мг х 2р/д = 5
дн.
НПВС, местно гель
=5
дн.
• «Пульс» - терапия

48. Стратегия при ВПГ

• ВАЛТРЕКС
• Частые, тяжелые рецидивы.
Депрессия. Дискордантная пара.
-супрессивная терапия
валацикловир 500 мг х 1р/д
длительно – 4 – 6 -12 - 24 мес

49. Ведение беременности в поздние сроки

• Заражение в III триместре – за 6 нед. до
родов. Риск выделения вируса в родах
особенно высок (рассмотреть вопрос о
планировании кесарева сечения за 1-2
недели)
• Рецидив в III триместре
- нет проявлений - нет проблем(риск<
1%) (самостоятельные роды)
- есть проявленгия- ацикловир
(Валтрекс) с 36н.

50.

НЕОНАТАЛЬНЫЙ
ГЕРПЕС
ВПГ- I > ВПГ- II

51. Пути передачи

• Внутриутробный- 5%
Нисходящийтрансплацентарный (виремия)
Восходящий (разрыв оболочек)
• Интранатальный > 85%
• Постнатальный – 5-10%

52. Исходы

Исходы
Нарушение эмбриогенеза
ВПР, стигмы
Инфекционные фетопатии, плацентит
ПН, ЗВУР
Выкидыш, преждевременные роды
Кисты мозга, микро-, гидроцефалия
Хориоретинит
Поражение кожи, слизистых
Энцефалит
Диссеминированные поражения
СДР, желтуха, судороги, пневмония
Перинатальные потери
ДЦП, эпилепсия