Производные нафтохинона – витамины группы К. Синтетический аналог – викасол. Требования к качеству, методы анализа

1.

Министерство образования и науки Республики Казахстан
Карагандинская Академия «Болашак»
Тема: «Производные нафтохинона – витамины группы К.
Синтетический аналог – викасол. Требования к качеству,
методы анализа.»
Проверил: к.х.н., доцент
О.А.Сиволобова
Выполнил: студент 4-го курса
Кабжанова Н.М
ФМ 13-1

2. Витамины группы К

Название витамина К было предложено Дамом в 1935 году для обозначения
жирорастворимого фактора, необходимого для свертывания крови у цыплят
(Kogulations vitamin). Витамины группы К (К1, К2) были выделены Дамом,
Каррером в чистом виде в 1939 году (К1 - из люцерны, К2 - из гниющей рыбной
муки). В 1939 году витамин К1 был одновременно синтезирован Аямквистом,
Дойзи и Физером. Было показано, что эти витамины обладают
антигеморрагическим действием, то есть способствуют коагуляции крови,
повышают ее свертываемость. К витаминам группы К относятся К1 (филлохинон)
и менее активный К2 (менахинон). К1 содержится в зеленых листьях, К2 – в
микроорганизмах. Они являются природными витаминами и обладают
наибольшей биологической активностью. Синтетический витамин К3 (метинон) и
его растворимая форма – викасол обладают сходными свойствами, но
меньшей биологической активностью.

3. СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА

Витамины группы К являются производными 2-метил – 1,4 нафтохинона
и имеют общую формулу:
В зависимости от химической структуры природные витамины К делят на 2
группы: филлохиноны и менахиноны.

4.

Филлохинон (витамин К1) по химическойструктуре представляет собой
2-метил-3-фитил-1,4-диоксoнафталин. В положении 3 (радикал R) он
содержит одну частично насыщенную изопреноидную цепь из 20
углеродных атомов:
Заместители у двойной связи занимают транс-положение.

5.

Филлохинон широко распространен в природе главным образом в зеленых частях
растений (листьях люцерны, шпината, в цветной капусте, хвое, зеленых томатах, конопле и
тд.). Некоторые из них являются источниками получения филлохинона.
Синтетический витамин К1 представляет собой смесь цис- и транс-изомеров в
соотношении 3:7. Биологической активность оо=бладает только транс-изомер. Синтез
основан на алкилировании 2-метил -1,4-дигидpоксинафталина (или его монoацетата)
фитолом в присутствии катализатора (алюмосиликатов) с последующим окислением до 2метил-3-фитил-1,4-диоксoнафталина:

6.

Менахиноны (витамины К2) тоже имеют в основе структуры молекулы 2-метил-1,4дизоксинафталин, но отличаются oт филлохинона строением боковой цепи
(радикала R). Эта цепь состоит из различного числа частичного насыщенных
изопреноидных звеньев (для отличия друг от друга витаминов К2 в скобках указывают
число углеродных атомов а в боковой цепи.
Менахинон 7 и менахинон-9 имеют соответственно семь и девять звеньев в боковой цепи Meнахиноны
являются продуктами жизнедеятельности бактерий, в том числе содержащихся в кишечнике животных,
их продуцируют также различные микроорганизмы. Наличие в молекулах природных витаминов К
ненасыщенных связей обусловливает их желтую окраску. Они различаются температурой плавления:
так, у филлохинона она -20°С a y менахинона -7 от +53,5 до +54°С.
Непредельные связи в молекулах филлохинонов и менахинонов обусловливают не только окраску но
и способность вступать в реакции восстановления. Этим объясняется характерная красная,
переходящая в зеленую флуоресценция природных витаминов к при освещении УФ-светом. При
действии спиртовым раствором гидроксида калия флуоресценция становится оранжевой.
Филлохинон (витамин К1) в виде индивидуального вещества под названием фитоменадион применяют
в медицинской практике.

7.

Свойства
фитоменадиона(витамин К1)
Желтая или оранжевожелтая прозрачная,
вязкая жидкость со
слабоватым запахом.
Показатель
преломления от 1,5255
до 1,5258

8.

Фитоменадион - окрашенная вязкая жидкость, практически нерастворимая в воде, мало - в
этаноле, легко - в гексане, хлороформе, эфире, растительных маслах. Неустойчив к действию
окислителей, кислот и щелочей.
Подлинность фитоменадиона можно подтвердить цветной реакцией. Его раствор метаноле с
20%-ным раствором гидpоксида натрия приобретает зеленое окрашивание, которое при нагревании
до 50°С переходит в красновато-фиолетовое.
Для установления доброкачественности фитоменадиона широко используют УФcпекрофотометрию. Подлинность подтверждаю по УФ-спектру 0,001%-ного раствора
фитоменадиона в гексане. В области 220-280 нм он имеет максимум поглощения при 243, 248, 261,
270 нм и минимум при 228, 246, 254 и 266 нм. И в тех же условиях 0,008%-ный раствор имеет
максимум поглощения при 325 нм и минимум поглощения при 286 нм. Наличие поглощающих
примесей устанавливают по величинам отношений оптических плотностей гексановых растворов в
максимумах (243,248,270 нм)и минимумах (228 и 254 нм) поглощения. В ФС приведены итервалы
величин этих отношений.
МФ рекомендует проведение аналогичных испытаний, нов качестве растворителя 2,2,4-триметилпентана. Светопоглощение при этом также зависит от концентрации фитоменадиона. Maксимумы
пoглощения и отношения оптических плотностей практически не отличаются от гeксановых растворов.
нафтотокофериимиона.
Методом TCX испытывают фитоменадион на наличие (не более 2%) примесей фитодиенов и
нафтотокоферилхинона. Примесь менадиона обнаруживают по отсутствию цветной реакции с
циануксусным эфиром в присутствии раствора аммиака.

9.

Количественное определение фитоменадиона выполняют, измеряя придлине волны
248 нм оптическую плотность раствора навески гексане. Содержание фитоменадиона
вычисляют по величине удельного показателя поглощения. МФ рекомендует выполнять
спектрофотометрическое определение при длине волны 249 нм, используя в качестве
растворителя 2,2,4-триметилпентан.
Хранят фитоменадион в сухом, защищенном от света месте, при комнатной
температуре, в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света, тк под
влиянием УФ-лучей и кислорода он разлагается.
Фитоменадион обладает коагуляционной антигеморрагической активностью.
Назначают его для профилактики и лечения кровотечений, вызванных разичными
факторами. Выпускают ввиде масляных 10% растворов в капсулах по 0,1 г.

10. Синтетический аналог - викасол

Структурной основой веществ с К-витаминной активностью являются 2-метил-1,4диоксонафталин:
Было установлено, что это соединение, названное витамином К3 или
менадионом, отличается от природних витаминов К отсутствием бoковой
цепи в положении 3. Оно в три раза более активно, чем филлохинон, но в
больших дозах имеет довольно значительную токсичность.
Простота химической структуры менадиона, его высокая биологическая
активность привлекли внимание исследователей. Ими были предприняты
попытки создания аналогов менадиона, которые, сохранив его высокую
К-витаминную активность, отлись бы минимальной токсичностью и
хорошей растворимостью в воде. Такой водорастворимый аналог был в
1947 г. синтезирован одноременно А. А. Шмуком и А. В. Палладиным с
сотрудниками в различных лабораториях. Он был назван викасолом
(сокращенное от Vitaminum К solubile), а по современной номенклатуре
— менадиона натрия бисульфит.

11.

Синтез его осуществляют из ß-метилнафталина,
который является продуктом производства
коксохимической промышленности. Метилнафталин
окисляют оксидом хрома (VI) до 2-метил-1.4диоксонафталина (менадиона). Менадион переводят в
растворимое состояние введением гидрофильной
сульфогруппы. Схема синтеза:

12.

Свойства менадиона натрия
бисульфита
Белый или белый с
желтоватым
оттенком
кристаллический
порошок без
запаха.

13.

По Физическим свойствам менадиона натрия бисульфит подобен другим соединениям
с гидрофильными группами. В водных растворах он образует равновесные системы,
состоящие из 2-метил-1,4-диоксонафталина и гидросульфита натрия. Поэтому
менадиона натрия бисульфит легко растворим в воде, но мало растворим в этаноле,
практически нерастворим в эфире.
ИК-спектр менадиона натрия бисульфита, запрессованного в виде диска с бромидом калия, в
области 2000-400 см-1 должен полностью совпадать с полосами поглощения рисунка спектра,
прилагаемого к ФС.
УФ-спектр 0,0005% водного раствора менадиона натрия бисульфита в области 220-280 нм имеет
максимумы поглощения при 230 и 265 нм, а минимум — при 248 нм. УФ-спекр 0,002%-ного водного
раствора в области 280-340 нм имеет максимум поглощения при длине волны 305 нм. Указанные
характеристики могут быть использованы для испытаний на подлинность и количественного
определения.
Подлинность менадиона натрия бисульфита по ФС устанавливают, обнаруживая ион натрия (по
окрашиванию бесцветного пламени в желтый цвет) и оксид серы (IV) при действии
концентрированной серной кислотой (по запаху):

14.

Для испытания подлинности и количественного определения менадиона натрия
бисульфита используют реакцию удаления его молекулы сульфоната натрия в
щелочной среде. Сущность этого процесса заключается в образовании сульфита
натрия и 2-метил-1,4-диоксонафталина:
В результате этой реакции выпадает осадок, который извлекают хлороформом, очищают от
примесей и устанавливают температуру плавления полученного 2-метил-1,4-диоксонафталина ( 104107°С), подтверждая таким образом подлинность лекарственного вещества.
Менадиона натрия бисульфит и природные витамины К1 и К2 образуют с этилатом натрия
интенсивную, но неустойчивую фиолетовую окраску, переходящую в красную, а затем в устойчивую
коричневую, которую можно использовать для —фотоколориметрического определения. Природные и
синтетические производные 1,4-диоксонафталина можно также обнаружить с помощью 5%-ного
спиртового раствора диэтилдитиокарбамата натрия. В щелочной среде появляется неустойчивая
интенсивная синяя окраска.

15.

Известны цветные реакции на 2-метил-1,4-диоксонафталин
(менадион). При нагревании его спиртового раствора с дымящей
хлороводородной кислотой возникает красная окраска, а с 1%-ным
раствором 2,4-динитрофенилгидразина в 2 М растворе хлороводородной
кислоты после нагревания и добавления раствора аммиака — зеленая. С
бензольным 5%-ным раствором о-динитробензола и 4%-ным раствором
формальдегида в присутствии карбоната натрия менадион после
нагревания на кипящей водяной бане приобретает интенсивное
фиолетовое окрашивание.
В менадиона натрия бисульфите устанавливают наличие примесей
промежуточных и побочных продуктов синтеза: 2-метил-1,4-дигидрокси-Знафталинсульфоната натрия (по реакции с о-фенантролином) натрия
бисульфита (йодометрическим методом) — не более 2%. Устанавливают
также микробиологическую чистоту наличие воды — не менее 12% и не
более 16,5% (методом К. Фишера).

16.

Количественное определение менадиона натрия бисульфита основано на
восстановлении цинковой пылью извлеченного хлороформом из навески 2-метил-1,4диоксонафталина (в присутствии хлороволородной кислоты):
Полученный 2-метил-1,4-дигидроксинафталин затем титруют 0,1 М раствором церия (IV)в присутствии
индикатора о-фенантролина. Сульфат церия (IV) окисляет 2-метил-1,4-дигидроксинафталин в кислой
среде до 2-метил-1,4-диоксонафталина:

17.

В эквивалентной точке о-фенантролин, растворенный в 1,48%-ном растворе
сульфата железа (II), меняет окраску:
Титруют до зеленого окрашивания, которое появляется вследствие сочетания синего цвета
комплекса с желтым раствором титранта.

18.

Менадиона натрия бисульфит хранят по списку Б, в сухом месте, при комнатной
температуре, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Применяют как лекарсгвенное вещество группы витамина К в качестве
специфического лечебного средства при капиллярных и других кровотечениях, а также в
предоперационный период, перед родами. Принимают внутрь по 0,015-0,03 г или вводят
внутримышечно по 1 мл 1 %-ного раствора.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30. Список использованной литературы

1.
Арыстанова Т.А. Общая фармацевтическая химия/Учебное пособие.Шымкент.-2008.-157 с.
2.
Арзамасцев А.П.. Фармацевтическая химия: учебное пособие,
3.
3-е изд., испр.-М.: ГЭОТАР-Медиа.-2006.-640 с.
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2-х ч: учебное пособие, 4-е изд.,
перераб. и доп.-М.: МЕДпресс-информ.-2008.-624 с.
4.
Государственная фармакопея Республики Казахстан.-Алматы: Издательский
дом «Жибек жолы».-2008.-Том 1.-592 с.
5.
Государственная фармакопея Республики Казахстан.- Алматы: Издательский
дом «Жибек жолы».-2009.-Том 2.-804 с.