Андрогенодефицит и возможности заместительной гормональной терапии у мужчин

1.

Андрогенодефицит и возможности заместительной
гормональной терапии у мужчин
к.м.н. Макарян А.А.
Кафедра урологии УГМУ
Екатеринбург 2014 г.

2. Жизнь мужчины

3. Роль гормонов в жизни человека

“Благодаря гормонам
человек живет, оставаясь
здоровым и
жизнерадостным,
благодаря гормонам он
сохраняет возможность
жить долго и…..более
счастливо”
Эжен Эртог

4. Регуляция репродуктивной функции

гипоталамус
гипофиз
сперма
ФСГ
яички
ЛГ
тестостерон
семенные
клетки
канальцы
Лейдига

5. Яички

Двойная функция:
Экзокринная (сперматогенез)
Эндокринная
(гормоноообразование)
Огромная репродуктивная
активность
10-20 млн гамет в день
50% объема – семенные
канальцы

6. Роль тестостерона для организма мужчины

Наиболее важный эндогенный половой
гормон в мужском организме
Гонадотропные
Секреция в основном происходит в яичках
гормоны
Действует непосредственно или с
помощью метаболитов
Функции
Андрогенные
Анаболические
Антигонадотропные
Репродуктивные
Психофизиологические
Гемопоэз
ТЕСТОСТЕРОН

7.

Действие тестостерона и его активных метаболитов
5 -редуктаза
Ароматаза
ДГТ
Эстрадиол
Рецепторы к андрогенам
Половая
дифференцировка
Вторичное
оволосение
Продукция сала
Простата
Половая дифференцировка
Мышцы/Кости
Эритропоэз
Психотропное действие
Потенция/либидо
Липидный профиль
Рецепторы к эстрогенам
Костная ткань
Психотропное действие
Метаболизм липидов
Простата

8. Содержание тестостерона в крови (норма)

5-7 мг тестостерона продуцируются ежедневно
клетками Лейдига
Нормальное содержание в крови:
Общий
12-41 нмоль/л
=
300-1200 нг/дл
Свободный
180-970 пмоль/л
=
52–280 пг/мл

9.

Концентрация тестостерона в периферической крови мужчин:
возрастные, сезонные, суточные и пульсовые колебания
800
A Ежегодно
B Ежедневно
800
600
600
600
400
400
400
200
200
200
3
ТЕСТОСТЕРОН (нг/дл)
800
6
9
Месяцы
6
600
12
18
Часы
C Пульсовой выброс
2
4
6 8 10
Часы
A
C
400
B
200
100
0
Плод
Новорожденный
Препубертатный
возраст
Пубертатный
возраст
Взрослый
Greep RO, ed. International Review of Physiology,
Vol. 22. Baltimore: University Park Press; 1980: 41
Старческий возраст

10. Транспорт тестостерона

Транспорт тестостерона
98% - связь с
транспортным
белком
2% - свободная
форма
60% - связь с ГСПС
38% - связь с
альбуминами
Биодоступный
тестостерон

11. Изменения с возрастом

Свободный T
(нмоль/л)
ГСПС (10-8 моль/л)
ГСПС
Общий T
Свободный T
Возраст (годы)
Vermeulen A, Ann Med 1993;25:531
Общий T
(нмоль/л)

12. Как развивается гипогонадизм?

Нарушение функции гипоталамуса
гипоталамус
Нарушение функции гипофиза
гипофиз
сперма
ФСГ
ЛГ
Нарушение функции яичек
яички
тестостерон
семенные канальцы клетки Лейдига

13. Классификация гипогонадизма

Гипогонадизм
Первичный
Вторичный
Феминизация в
результате
резистентности
рецепторов к
андрогенам или
дефицитом 5-альфаредуктазы, дефицит
эстрогенов
Гипогонадная
функция яичек
Синдром
Клайнфельтера, орхит,
врожденная или
приобретенная анорхия,
патология опущения,
опухоли яичек и др.
Резистентность
органов-мишеней
Гипоталамус
Идиопатический
гипогонадотропный
гипогонадизм, синдром
Кальманна,
конституциональная
задержка роста и
развития и др.
Гипофиз
Гипопитуитаризм,
опухоли гипофиза и др.
Связанный с
возрастом
Возрастной
андрогенодефицит

14. Синдром Клайнфельтера

Врожденное заболевание (47,XXY)
Частота в популяции - 0.2%.
Клиническая картина:
Уменьшение размеров яичек
Отсутствие фертильности
Гинекомастия
Заболевание становится очевидным в
пубертате (в детстве незаметно)

15. Возрастной андрогенодефицит

Возрастное снижение секреции
тестостерона
Распространенность
40–60 лет: 7%
60-80 лет: 21%
>80 лет: 35%
Клиника
Сексуальные нарушения
Психоэмоциональные нарушения
Соматические проблемы
Vermeulen, A, Horm Res 43: 25 (1995

16. Секреция общего Тs в зависимости от возраста

Vermeulen, A, Horm Res 43: 25 (1995)

17. Процент мужчин со сниженным уровнем тестостерона в зависимости от возраста

Vermeulen, A, Horm Res 43: 25 (1995)

18. Эректильная дисфункция и тестостерон

ЭД может быть результатом снижения
уровня тестостерона1
Определение тестостерона необходимо
при диагностике ЭД2
Тестостерон модулирует желание,
возбуждение и оргазм3
Снижение уровня тестостерона
ассоциируется со снижением возбуждения
и либидо4
Назначение тестостерона позволяет
получить эффект в некоторых случаях
неэффективности ИФД-5, усиливая
эрекцию и оргазм 5
1.Lakin M. Erectile Dysfunction www.clevelandclinicmeded.com.
2. Epidemiology of erectile dysfunction www.antiaging-systems.com.
3. Munarriz R Choosing the right pill to Treat ED. Boston Medical Institute for Sexual Medicine www.bumc.bu.edu.
4. Carson CC. Prevalence, diagnosis and treatment of hypogoandism in Primary Care www.bumc.bu.edu.
5. Aversa et al, Clin Endocrinol 2003; 58: 632-638.

19.

Рост эректильной дисфункции с возрастом
возраст
A Morales Rev Endocr Metab Disorders 2005; 6: 85-92

20. Уменьшение силы и объема скелетной мускулатуры с возрастом

Grant GF et al, 2000

21. Увеличение соотношения «жировая масса/мышечная масса» с возрастом

Жировая
масса
«Безжировая
масса»
Мышечная
масса
Возраст (годы)

22. Снижение уровня тестостерона корелирует с увеличением окружности талии

Общий тестостерон нмоль/л
24
n = 1548 мужчин, в возрасте 25 – 84
0.001
*p<
20
16
12
*
8
4
0
< 94
94 – 101.9
>/= 102
Окружность талии в см
Нормированная область значений
Svartberg J et al., Eur J Endocrinol 2004;150:65-71

23. Низкий уровень тестостерона приводит к повышению атерогенных фракций липидов

Telecom study

24. Атеросклероз – наиболее значимая причина ИБС. Частота ИБС имеет прямую корреляцию с уровнем атерогенных фракций липидов и

возрастом
Муж
Жен
Частота ИБС
Возраст (годы)

25. Остеопороз

25–30% переломов шейки бедра
отмечается у мужчин
25% из них погибает в течение
короткого времени
Еще 25% в последующем
Только 20% из них возвращается
к активной жизни, другие
остаются инвалидами
Gooren L Lecture Int. Symposium of Andropause Society, London, 2003

26. Клиническая картина гипогонадизма

Общие симптомы
Эффекты на
репродуктивную систему
Осложнения
Снижение мышечной массы и силы
Снижение фертильности
Остеопороз
Снижение размеров гениталий
Нарушение обмена
липидов
Нарушения концентрации и настроения
Уменьшение лобкового
оволосения
Резистентность к
инсулину
Снижение либидо
Эректильная дисфункция
Увеличение жировой ткани
«Приливы» и сердцебиение
Анемия, слабость
Депрессия, психические нарушения
1. Kumar P and Clark M. In: Clinical Medicine (1999); Pub. W.B.
Saunders:p910-917.
2. Petak SM et al. Endocrine Pract 2002; 8(6): 439-456.
3. Betancourt-Albrecht M and Cunnigham GR. International Journal of

27. Итак, мужчина с возрастным андрогенодефицитом….

Костномышечные
проблемы
Снижение
физической
активности
Ожирение
Эмоциональные
нарушения
Эректильная
дисфункция
Ухудшение качества жизни

28. Диагностика возрастного гипогонадизма: шкала оценки снижения уровня андрогенов (по Morley)

1. Вы отмечаете снижение полового влечения?
2. Вы стали менее энергичным?
3. Вы отметили уменьшение физической силы и/или
выносливости?
4. У вас уменьшился рост?
5. Вы отмечаете снижение «удовольствия от жизни»?
6. Вы стали грустным или раздражительным?
7. Вы отмечаете снижение качества эрекций?
8. Вы заметили недавнее ухудшение в вашей способности
участвовать в спортивных состязаниях?
9. Вы засыпаете после обеда?
10. У вас снизилась работоспособность?
Ответ «да» на вопросы 1 и 7 или любые другие три
вопроса – положительный результат анкеты

29. Диагностика возрастного гипогонадизма: AMS

Выраженность симптомов оценивается в баллах от 1 до 5
Психологические нарушения
Раздражительность, нервозность, тревожность, депрессия,
опустошенность
Соматические нарушения
Общее состояние, боли (в суставах, мышцах), повышенная
потливость, проблемы со сном, повышенная потребность во сне,
физическое истощение, снижение мышечной силы
Сексуальные нарушения
Ощущение, что жизненный пик пройден, уменьшение роста
бороды, снижение способности и частоты сексуальных
отношений, снижение количества утренних эрекций, снижение
либидо

30. Диагностика возрастного гипогонадизма: AMS (пример опросника, интерпретация результатов)

17-26 – не выражены
27-36 – слабо выражены
37-49 – средней тяжести
Более 50 – резко выражены

31. Рекомендация ISSAM No. 3: клинический диагноз андрогенной недостаточности должен быть подтвержден биохимическими тестами

Для количественного определения
тестостерона образцы крови
должны быть получены между 8
and 11 часами утра
Биодоступный тестостерон
Свободный тестостерон
Рассчитанный уровень свободного
тестостерона
При отсутствии возможности получить
указанную информацию определяют
общий уровень тестостерона
Lunenfeld B Lecture Int. Symposium of Andropause Society, London, 2003

32. Цели терапии

Увеличить
Либидо,
сексуальную
функцию
Мышечную массу и
силу
Костную массу
Уменьшить
Кол-во жировой ткани
Вегетативную
симптоматику
Проявления
метаболического
синдрома
Улучшить
Эритропоэз
Состояние кожи и
волос
УЛУЧШИТЬ
КАЧЕСТВО
ЖИЗНИ

33. Критерии назначения терапии тестостероном

Подтвержденный
дефицит тестостерона
Наличие клинической
картины
Эректильная дисфункция
Снижение либидо
Остеопороз
Уменьшение мышечной массы
Анемия
+
ISSAM, рекомендация 3
Показано лечение
тестостероном
Based on the ISA, ISSAM and EAU 2005 recommendations

34. Ведение больных с эректильной дисфункцией

Определите уровень тестостерона во всех случаях ЭД
Гипогонадизм
Эугонадное состояние
Либидо в
норме
Снижение
либидо
Нормальное
либидо
Не нужно
гормонально
го лечения
Определите
уровень
пролактина
Лечите ЭД+/Терапия
тестостероном
Снижение
либидо
Пролактина:
рентген
Терапия
тестостероном
Безуспешно:
рентгенография для
выявления причины ЭД
Безуспешно:
Поиск других
причин
Morales et al., J Sexual Med 2004;1:69-81

35. Терапия тестостероном благоприятно влияет на сексуальную функцию

%
100
80
Так же
60
Лучше
40
Хуже
20
0
Контроль (n=15)
Тестостерон (n=26)
Терапия ТЭ (тестостерона энантат) 200мг/2 нед,
2-ух летнее исследование
Hajjar RR et al. J Clin Endocrinol Metab 82(11): 3793-3796 (1997)

36. Комбинация тестостерона с ИФД-5 достоверно увеличивает число больных, ответивших на терапию ЭД

p=0.029
Shabsigh R et al. J Urol 172: 658-663 (2004)

37. Тестостерон улучшает соотношение безжировой и жировой массы тела

Нежировая масса (кг)
*
Жировая масса
(%)
Через 3 мес плацебо
Через 3 мес
* P < 0.05
*
Двойное-слепое, плацебо-контролируемое исследование,
изначальный уровень тестостерона 9.0–13.5 nmol/l; 100мг
тестостерона энантата/нед – 3 мес (n=13)
Tenover JL J Clin Endocrinol Metab 75:1092-1098 (1992)

38. Терапия тестостероном приводит к увеличению мышечной силы

p = 0.002
p = 0.051
p = 0.015
p < 0.001
Применение тестостерона энантата
(ТЭ) у мужчин старше 60 лет в
течение 6 мес
Ferrando A et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 282: E601-E607 (2002)

39. Терапия тестостероном уменьшает факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

Терапия тестостероном уменьшает факторы риска сердечнососудистых заболеваний
Холестерин
(ммоль/л)
7
Диастолическое АД
(мм.рт.ст)
100
*
6
5
*
75
50
Тестостерон (n=11)
Marin P et al. Int J Obesity 16: 991-997 (1992)
Плацебо (n=12)

40. Эффективность терапии тестостероном

Лечение тестостероном приводит
к ряду положительных изменений
в организме пожилых мужчин:
увеличение мышечной массы и силы
уменьшение содержания жировой массы
увеличение плотности костной ткани
усиление либидо
улучшение эректильной функции
улучшение психоэмоциональных
показателей

41. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ)

Точная причина неизвестна
Рост заболевания происходит на фоне
возрастного снижения андрогенов
Генетическая теория
Вероятность перехода ДГПЖ в РПЖ
оспаривается

42. ДГПЖ

Ключевое сообщение:
Клинические исследования показали, что терапия
тестостероном может увеличивать размер простаты, но не
ухудшает симптомы нижних отделов мочевыводящих путей
(LUTS), характерных для ДГПЖ

43. ДГПЖ

Наличие гипогонадизма не препятствует развитию
ДГПЖ. Более того, каждый 5-й мужчина с ДГПЖ страдает
от гипогонадизма
Терапия тестостероном не приводит к достоверному
увеличению частоты ДГПЖ по сравнению с мужчинами
с нормальным уровнем Т

44. ДГПЖ: практические рекомендации

Терапия тестостероном безопасна у пациентов с
ДГПЖ легкой и умеренной степени тяжести
Избегать назначения при тяжелой степени или
проводить терапию тестостероном после лечения
ДГПЖ
Не назначать при I-PSS>21

45.

Тестостерон и рак предстательной железы (РПЖ)
Частота РПЖ
Уровень
тестостерона
Возраст
Частота РПЖ выше при более низком уровне
тестостерона
Hsing AW. Epidemiologic Reviews 2001; 23:42

46. Заключение

Не существует данных указывающих на то, что
терапия тестостероном ответсвена за развитие
карциномы простаты.
Терапия тестостероном безопасна для
пациентов если:
Противопоказания соблюдены
Осуществляется контроль за состоянием
простаты до и в течении терапии (пальцевое
ректальное исследование, ПСА)

47.

НЕБИДО®: разработан по рекомендации ВОЗ
OCO(CH2) 9 CH3
1000 мг тестостерона ундеканоат
в 4 мл касторового масла
для внутримышечного введения
O
в.м.
Тестостерон ундеканоат
Расщепляется на естественный тестостерон и ундекановую кислоту
Повышение тестостерона отмечается через день после инъекции,
через 3 дня тестостерон плазмы доходит до нормальных значений.
Период полувыведения около 53 дней
90% выводится с мочой в виде глюкоронидных и сульфатных
солей, 6% через печень и кишечник

48. Небидо® обеспечивает физиологический уровень тестостерона

Нефизиологические пики тестостерона отсутствуют
Концентрация поддерживается в пределах нормальных
значений
Тестостерон нмоль/л
60
250 мг тестостерон
энантат в.м.
1000 мг Небидо®
50
40
30
n=40
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
Недели
Acc. Behre HM et al. (1999)

49.

Небидо® в монотерапии восстанавливает эректильную функцию
100%
80%
60%
40%
20%
0%
0%
Исходно
13%
Ответившие
через 6 недель
54%
Ответившие через
24 недель
Нормализация эректильной функции в проценте от исходной, n=143.
Yassin A and Saad F Int J Androl 28 (Suppl.1): 53 (2005)

50.

Небидо в монотерапии восстанавливает эректильную функцию:
результаты кавернозографии
Рентгенограмма кавернозографии
Рентгенограмма кавернозографии
после 12 недель терапии Небидо
до терапии Небидо отчетливо
демонстрирует отсутствие
показывает «венозную утечку»
венозной утечки
Yassin A and Saad F Int J Androl 28 (Suppl.1): 53 (2005)

51.

Положительное влияние Небидо® на минеральную плотность
костной ткани
Увеличение минеральной плотности костной ткани
в сравнении с исходной (г/cм3)
тестостерон
энантат
DEXA, 4 поясничный позвонок (г/cм3)
Небидо®
Среднее +С.О.
1,2
1,15
1,1
1,05
1
n=40
0
30
30
50
86
Основное исследование
Lange R et al, 2002; Rouskova D et al. 2003
недели

52.

Терапия Небидо® оказывает положительное влияние на липидный
профиль
Общий холестерол (мг/дл)
250
1000 mg Небидо® в.м. (
vs. 250 мг ТЭ в.м. (
)
240
230
220
)
ЛПНП (мг/дл)
210
170
200
0 6 12182430
42
54
66
78
90 102 114 Нед.
ЛПВП (мг/дл)
160
150
140
70
130
60
120
50
110
40
100
30
0 6 12182430
42
54
66
78
90 102 114 Нед.
20
10
0
0 6 12182430
42
54
66
78
90 102 114 Нед.
Bresink J et al, 2003; Rouskova D et al, 2002
n=40

53. противопоказания

ЗГТ не должна использоваться
при наличии андрогенозависимой карциномы
простаты или молочной железы у мужчин;
гиперкальциемии, сопутствующей злокачественным
опухолям;
при опухолях печени в настоящее время или в
анамнезе;
при повышенной чувствительности к активной
субстанции или к любому из вспомогательных
компонентов препарата

54. Выводы о применении ЗГТ

Эффекты терапии:
Улучшение либидо, эректильной функции и
удовлетворения от сексуальной жизни
Улучшение гематологических показателей
Повышение плотности костной ткани
Уменьшение жировой массы
Увеличение массы мышц и их силы
Повышение активности и улучшение
психоэмоциональнго состояния
Благоприятное влияние на липидный спектр крови
(фактор продолжительности жизни)

55.

Благодарю за внимание!