Патология нервной системы, ассоциированная с антителами к IgLON 5

1. Патология нервной системы, ассоциированная с антителами к IgLON 5

Подготовила: Мозговая О.Е.
Докладчик: Скрынникова Е.А.

2.

АУТОИММУННЫЕ ЭНЦЕФАЛИТЫ (АЭ)
— неврологические заболевания, характеризующиеся поражением
преимущественно серого вещества, в патогенезе которых основную роль
играют аутоантитела (АТ) к внутри- и/или внеклеточным структурам
нервной системы, которые выступают в качестве антигенов.
АУТОАНТИТЕЛА
НЕЙРОНАЛЬНЫЕ
к внутриклеточным
структурам
(в цитоплазме или ядре)
— anti-NMDA-receptor
encephalitis
МЕМБРАННЫЕ
/СИНАПТИЧЕСКИЕ
к поверхностным или
мембранным структурам
— antiHu
— anti-Yo
—anti-Ri

3.

IgLON5 - это высоко гликозилированная молекула клеточной адгезии
(САМ), состоящая из трех внеклеточных иммуноглобулиноподобных
доменов и связанная с плазматической мембраной с посредством
гликозилфосфатидилинозитола (GPI якоря).
Материал для исследований: сыворотка крови, ликвор (ЦСЖ).
В сыворотке 45-ти пораженных пациентов были обнаружены антитела
всех четырех подклассов класса IgG, преимущественно подклассов IgG1 и
IgG4:
У 44 – IgG1; у 42 – IgG4.
Тем не менее, антитела 4-го подтипа обычно более распространены, чем
1-го (соотношение 2:1).
=> АНТИ-IgLON5 АНТИТЕЛАМИ ЯВЛЯЮТСЯ ИММУНОГЛОБУЛИНЫ IgG,
В ЧАСТНОСТИ ПОДКЛАССА IgG1 и IgG4

4.

ЧТО ЖЕ ПРОИСХОДИТ?
Антитела подкласса IgG1:
Продуцируют интернализацию
IgLON5, которая не
восстанавливается при
элиминации антител.
Этот эффект не производится
антителами IgG4.
Антитела IgG4:
Действуют путем вмешательства в
нормальные межбелковые
взаимодействия, изменяя
стабильность клеточной адгезии.

5.

На данный момент обсуждается вопрос: является ли это поражение
первичной таупатией, которая приводит к вторичному иммунному
ответу против иммуноглобулинов или это первичное аутоиммунное
расстройство, с пока что неизвестными механизмами, приводящими к
ненормальному фосфорилированию тау-протеина и его накоплению в
нейронах?

6.

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ МЕХАНИЗМ ТАУПАТИИ ПРИ ПЕРВИЧНОМ
АУТОИММУННОМ ПОРАЖЕНИИ:
Антитела (IgG1 и IgG4) против IgLON5 взаимодействуя с ним
вызывают
– интернализацию;
– изменение его адгезионной функции.
Дисфункция IgLON5 может мешать взаимодействию этого белка с
цитоскелетом, дестабилизируют нейронную систему
микротрубочек, вызывают гиперфосфорилирование и накопление
микротрубочек, связанных с тау-белком, что приводит к
нейрональной дисфункции и последующей нейродегенерации.
Подтверждением аутоиммунного характера поражения является
присутствие аллели HLA DRB1 * 1001 и HLA DQB1 * 0501 у
большинства пациентов.

7.

ГИСТОЛОГИЯ
Основными гистологическими находками являются подкорковые
симметрично расположенные внутриклеточные (нейрональные)
скопления 3R и 4R-изоформ гиперфосфорилированные тау-белка
(repeat – повторение, то есть формы с 3 и 4 кратным повторением участков)
в виде нейрофибриллярных клубков (NFT), пре-NFT и нейропильных
нитей.

8.

Триада нейропатологических данных,
позволяющих дифференцировать анти-IgLON5-АЭ:
(по Гелпи и соавторам)
Патогномоничное топографическое
распространение скоплений
тау-протеина с преимущественным
вовлечением гипоталамуса и
покрышки ствола мозга
Наличие специфических
изменений
тау-протеина с отсутствием
или незначительным
вовлечением в процесс
поражения белого вещества
3R И 4R белковые
Изоформы

9.

«ВОЗМОЖНЫЙ» ДИАГНОЗ:
– наличие невропатологических данных, но
– отсутствие иммунологической и/или клинической картины.
«ВЕРОЯТНЫЙ» ДИАГНОЗ:
– наличие невропатологических данных и клинической картины,
соответствующих анти-IgLON5-патологии, но
– отсутствие достоверной информации о наличии антител.
Или же:
– была подтверждена ассоциация с аллелями HLA (HLA-DRB1 *
1001 и HLA-DQB1 * 0501).
«ТОЧНЫЙ» ДИАГНОЗ:
– наличие невропатологических данных и
– обнаружение антител IGLON5, причем независимо от того в
сыворотке или ликворе.

10.

1, 2 – Аксиальный FLAIR
3 – ADC (Измеряемый коэффициент диффузии. ИКД)
4,5 – Аксиальный T1
6 – Корональный Т1 срез после введения гадолиния

11.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
(По Гайгу и соавторам)
1. Расстройства сна с парасомнией
и дыхательной недостаточностью
2. Бульбарный синдром
3. Синдром, похожий на надъядерную
офтальмоплегию с подобными,
но не типичными изменениями
(прогрессирующий надъядерный паралич взора/
синдром Стила-Ричардсона-Ольшевского/PSP)
4. Когнитивные нарушения
с хореей или без нее

12.

РАССТРОЙСТВА СНА
– НАИБОЛЕЕ ХАРАКТЕРНЫЙ СИМПТОМ!
Включают в себя расстройство фазы
парадоксального сна (БДГ – быстрое
движение глаз/REM), расстройство
медленноволнового сна (NREM), парасомнию
и нарушение дыхания во сне: с разной
степенью тяжести обструктивного апноэ и
стридором во время сна.

13.

БУЛЬБАРНЫЙ СИНДРОМ
У 34 из 45 больных
Бульбарная симптоматика – дисфагия,
эпизодическая дизартрия; суточный стридор,
одышка и паралич голосовых связок.
Важно помнить, что данные симптомы очень
часто могут осложниться аспирационной
пневмонией, центральной гиповентиляцией с
дыхательной недостаточностью и
респираторным ацидозом!

14.

PSP-ПОДОБНЫЙ СИНДРОМ
44% больных
Чаще всего включает саккады, нистагм, паралич
горизонтального взора, паралич вертикального взора.
Замечено, что у пациентов с глазодвигательными
расстройствами часто наблюдается значительная
нестабильность и дисбаланс походки из-за паркинсонизма,
ригидности и дистонии нижних конечностей или атаксии.
Сочетание и проявления в виде надъядерного паралича взора
вместе с постуральными изменениями дает предположение
думать о синдром подобном представлении, подобном PSP.

15.

КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ В СОЧЕТАНИИ С ХОРЕЕЙ
ИЛИ БЕЗ НЕЕ
37% больных
У пациентов наблюдалась разная степень
выраженности деменции.
К другим проявлениям относилось: снижение
способность к вниманию и концентрации,
нарушение исполнительных функций,
фрагментированная память, снижение
скорости восприятия, ухудшение зрительнопространственной ориентации и апраксия.

16.

Средний возраст колеблется от 45 до 83 лет, встречаясь чаще
всего, однако у лиц старше 60. Гендерной предрасположенности
не отмечено.
В самой большой серии случаев из 22 пациентов 55% умерли со
средней продолжительностью заболевания 35 месяцев после
постановки диагноза.
Причинами смерти послужили: центральная гиповентиляция,
брадикардия, внезапная смерть по неизвестной причине или
вследствие аспирационной пневмонии (помни о бульбарном
синдроме!)

17.

ДИАГНОСТИКА
Обнаружение антител в крови с возможным их присутствием в
ликворе.
У большинства пациентов результаты дополнительных
параклинических исследований, включая МРТ головного мозга,
ЭЭГ и ЭМГ были ничем не примечательны или неспецифичны

18.

ЭФФЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ НА ДАННЫЙ МОМЕНТ НЕ
СУЩЕСТВУЕТ!
ОСНОВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ – СИМПТОМАТИЧЕСКОЕ!!

19.

.
Симптоматическое лечение
стридора и апноэ во сне
подразумевает создание
положительного давления в
дыхательных путях при
помощи BiPAP и CPAP.
благоприятные, но
временные результаты.
При развитии брадикинезий,
постуральных расстройств и
дистонии наблюдался
незначительный или нулевой ответ
на леводопу, баклофен,
тригексифенидил и бензодиазепины.
Аналогичная ситуация была и с
применением
противоэпилептических препаратов,
направленных на лечение
миоклонуса. временные результат

20.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ:
1. 1. АНТИ-IgLON5 ПОРАЖЕНИЕ ВЫЗЫВАЮТ
ИММУНОГЛОБУЛИНЫ IgG, ПОДКЛАССА IgG1 И
IgG4.
2. НЕВРОПАТОЛОГИЧЕСКИЙ ПАТТЕРН – 3R И 4R
ИЗОФОРМЫ ТАУ-ПРОТЕИНА
3. ОСНОВНОЕ ТОПОГРАФИЧЕКОЕ НАКОПЛЕНИЕ ТАУПРОТЕИНА: ГИПОТАЛАМУС И ПОКРЫШКА СТВОЛА
4. РАССТРОЙСТВО СНА – САМОЕ ЧАСТОЕ
ПРОЯВЛЕНИЕ
5. ЭТИОТРОПНОЙ ЭФФЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ НЕ
СУЩЕСТВУЕТ, ОСНОВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ –
СИМПТОМАТИЧЕСКОЕ.