Выбор оптимальной противовирусной терапии ОРВИ с точки зрения клинической фармакологии и доказательной медицины

1. Выбор оптимальной противовирусной терапии ОРВИ с точки зрения клинической фармакологии и доказательной медицины

Шаповалова Ю.С., к.м.н.,
главный клинический фармаколог ЮУЖД
Москва 13.11.2014 г.

2. СТРУКТУРА ОРВИ в РФ

Постановление Главного государственного санитарного врача
Российской Федерации от 6 августа 2012 г. N 43 г. Москва
"О мероприятиях по профилактике гриппа и острых респираторных
вирусных инфекций в эпидсезоне 2012 - 2013 годов"
Опубликовано: 29 августа 2012 г. в "РГ" - Федеральный выпуск №5870

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13. Терминология

• Сезонный грипп - вызывается вирусом,
который ежегодно подвергается небольшим
мутациям
• Причиной пандемии гриппа является вирус, к
которому у человека нет иммунитета. Вирус
легко передаётся от человека к человеку,
распространяясь по всему миру

14. Ключевые моменты

• Грипп вызывается тремя РНК-содержащими
вирусами: А, В и С
• Ежегодно 5 – 20% населения инфицируется
вирусами гриппа
• Пожилые, младенцы, больные хр.
кардиопульмональными заболеваниями, СД,
иммунокомпрометированные, беременные –
повышенный риск тяжелого гриппа и смерти от
гриппа

15.

• Пациенты с хроническими заболеваниями органов
дыхания и иммунокомпрометированные пациенты
при заболевании ОРВИ часто имеют ко-инфекцию
от 2 до 4 вирусов
Co-infection with influenza and other respiratory viruses. Stefanska I. at all. Adv Exp Med Biol. 2013;756:291-301

16. Длительность заболевания

• Иммунокомпетентные лица – около 5 дней
• Дети до 9 лет – 1 неделя или дольше
• Иммунокомпрометированные лица – недели
или месяцы

17. Пандемии гриппа за последние 100 лет

Пандемии Годы
Число
Подтип
инфицивируса
рованных
гриппа А
Кол-во
смертей
% смертности
50 млн
>2.5%
H2N2
2 млн
>1.2%
Гонконгский
1968-69 H3N2
1 млн
<0.1%
Свиной
20092011
Испанка
1918-19 Н1N1
1 млрд
А (НswN1)
Азиатский 1957
Н1N1sw1 >200тыс. 6 000
0.8 –
1.2%

18. Особенности пандемии 2009 – 2010 гг.

• А(Н1N1)v – вирус тройного происхождения,
содержащий в геноме гены вирусов свиней,
птиц и человека (антигенная новизна)
• Умеренная патогенность
• Максимальная заболеваемость 7 – 14 лет
(12,1%)

19.

20.

21. Лечение гриппа и ОРВИ

• Этиотропные препараты
• Препараты интерферона
• Индукторы интерферона
• Симптоматические препараты
• Иммуномодуляторы, общеукрепляющие
средства

22.

23. Этиотропные препараты, грипп

• Блокаторы ионных каналов /М-белка/
(ремантадин, орвирем)
• Ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир,
занамивир)
• Ингибитор слияния (арбидол)
• Ингибиторы NP-белка (ингавирин)

24. Этиотропные препараты, ОРВИ

• Умифеновир (арбидол)
• Рибавирин: аденовирусная, RS-вирусная
инфекции

25. Осельтамивир (Тамифлю)

• Профилактика – старше 1 года
• Лечение – старше 1 года
Биодоступность 30 – 100%
длительность заболевания на 0,7 дня
Частоту осложнений не снижает
Риск передачи инфекции не снижает
Появление R штаммов
П.э.: тошнота 15%, диарея 9,5%, отит 8,7%
1.Tom Jefferson, Peter Doshi. Multisystem failure: the story of anti-influenza drugs. BMJ 2014; 348
doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g2263 (Published 10 April 2014)
2. Zosia Kmietowicz. Study claiming Tamiflu saved lives was based on “flawed” analysis. BMJ
2014; 348 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g2228 (Published 19 March 2014)

26. Занамивир (Реленза)

Старше 5 лет
Лечение и профилактика гриппов А и В
Профилактическая эффективность > 80%
на 81% риск передачи инфекции
на 83% риск развития гриппа, NNT=51
Лечение:
риск бронхита (NNT=56), НО не
пневмонии, острого среднего отита или синусита
• Сокращает продолжительность заболевания с 6,6 до
6,0дней
Carl J Heneghan et all. Zanamivir for influenza in adults and children: systematic review of
clinical study reports and summary of regulatory comments. BMJ 2014;348:g2547.
http://datadryad.org/resource/doi:10.5061/dryad.77471

27. Реленза VS Тамифлю в лечении гриппа

Реленза сокращает продолжительность лихорадочного периода у пациентов с гриппом А
и В после приема первой дозы противовирусного препарата* по сравнению с
озельтамивиром
Продолжительность
лихорадочного периода,
часы
Пациенты с гриппом А
*Adapted from Kawai N et al, Journal of Infection, 2008: 56; pp. 51-57.
P<0,05

28. Тамифлю и реленза имеют небольшой неспецифический эффект на сокращение длительности симптомов гриппа у взрослых. Низкая

системная биодоступность обусловливает низкую
токсичность Релензы в сравнении с Тамифлю.
Заявленный производителями механизм действия не имеет
клинических доказательств

29. Арбидол

Разработан в 1960-е годы
Мишень действия – гемагглютинин вируса
гриппа
• Двойной механизм действия:
1) Ингибирует слияние липидной оболочки
вируса с клеточной мембраной
2) Стимулятор синтеза интерферона
1. Blaising J, Polyak SJ, Pécheur EI. Arbidol as a broad-spectrum antiviral: an update. Antiviral Res.
2014 Jul;107:84-94. doi: 10.1016/j.antiviral.2014.04.006. Epub 2014 Apr 24.
2. Liu Q, Xiong HR, Lu L, Liu YY, Luo F, Hou W, Yang ZQ. Antiviral and anti-inflammatory activity of
arbidol hydrochloride in influenza A (H1N1) virus infection. Acta Pharmacol Sin. 2013 Aug;34(8):107583. doi: 10.1038/aps.2013.54.

30. Позиционирование арбидола

Активен в отношении вирусов гриппа А и В,
вкл. подтипы «Свиного» и «птичьего»
гриппа,
резистентных к ремантадину и
осельтамивиру штаммов,
др.возбудителей ОРВИ: РС-вируса,
парагриппа, рота-, корона-, адено- вирусов
1. Brooks MJ, Burtseva EI, Ellery PJ, Marsh GA, Lew AM, Slepushkin AN, Crowe SM, Tannock GA.
Antiviral activity of arbidol, a broad-spectrum drug for use against respiratory viruses, varies according
to test conditions. J Med Virol. 2012 Jan;84(1):170-81. doi: 10.1002/jmv.22234.
2. Shi L, Xiong H, He J et al. Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial
virus, rhinovirus, coxsackie virus and adenovirus in vitro and in vivo. Arch Virol 2007; 152:1447–1455.

31.

• ВОЗ не рассматривает арбидол в
качестве перспективного
противовирусного препарата
• Американская FDA отказалась
регистрировать арбидол в качестве
лекарственного средства в США в 2007 г.

32.

33. Ингавирин

• Ранее использовался как стимулятор
кроветворения у онкологических
больных на химиотерапии
• Исследовался в этом качестве, но
убедительных доказательств
эффективности не получено

34. Ингавирин при гриппе

• Вышел на рынок в 2008 г. без полноценных
плацебо-контролируемых испытаний
• …а через несколько месяцев началась так
называемая эпидемия свиного гриппа,
сильно способствовавшая его продажам
• Несмотря на отсутствие научно
обоснованных доказательств эффективности
при гриппе, … рекомендован к применению
МЗ и СР

35.

36. Интерфероны

• Альфа-интерферон (альфарон,
виферон, гриппферон)
• Гамма-интерферон (ингарон)

37. Индукторы интерферона

• Циклоферон, амиксин, кагоцел
• «Ни один из «стимуляторов
иммунитета» не имеет убедительных
доказательств полезности, если,
конечно, не считать пользой прибыль
производителя», - В.Власов, президент
общества специалистов доказательной
медицины
Esquire. Октябрь 2010. С156-166

38.

39.

Состав препарата Эргоферон
Релиз - активная форма антител к:
гамма – интерферону – 0,006 г
CD4 – 0,006 г
гистамину- 0,006 г
Вспомогательные вещества:
Лактоза моногидрат - 0,267 г
Целлюлоза микрокристаллическая – 0,03 г
Магния стеарат 0,003 г
В упаковке 20 таблеток, срок годности – 3 года
•39

40. Что такое релиз - активная форма?

Релиз активная форма – это специальная
форма антител, полученная в результате
технологической обработки. Благодаря
этому антитела получают способность
модулировать (регулировать)
функциональную активность молекулмишеней. Таким образом, все препараты
являются препаратами регулирующей
терапии.
•40

41.

Механизм действия Эргоферона
•41

42. Ранние противовирусные функции CD4+ T клеток

установление антивирусного статуса
окружающих клеток
вирус
распознавание
антигена
CD4
выделение
цитокинов
антивирусный статус
АПК
ИЛ-10
активация
противовирусного
статуса
окружающих
клеток
здоровой клетки
ИФНγ
ФНО
ЦКР
CD8+ TЛ
Swain SL, McKinstry KK, Strutt TM. Nat Rev Immunol.
2012 January 20; 12(2): 136–148.
АПК – антигенпрезентирующая клетка, ЦКР – цитокиновый рецептор, ТЛ – Т лимфоциты
ИФН – интерферон, ФНО – фактор некроза опухоли, ИЛ – интерлейкин

43.

44. Среди самых популярных ЛС, продающихся в аптеках без рецепта, есть не только препараты с недоказанной эффективностью, но и

абсолютно
бесполезные

45. Оциллококцинум

46.

47.

48.

49. Какова реальность?

КАГОЦЕЛ J05AX «Прочие противовирусные
препараты»
• 2000-2003 г. - разработан
• 2003 г - зарегистрирован
• 2005 - налажено производство и распространение
• «...В НИИ гриппа РАМН, и НИИ вирусологии
РАМН были проведены первые клинические
испытания препарата»
Источник: http://ru.wikipedia.org/wiki/Кагоцел#cite_note-1

50. Другие препараты

• Оксолиновая мазь
• ИРС-19
• Иммунал, др.препараты эхинацеи

51. На пути к эффективному лечению

Предлагаемое
вмешательство
Если Уровень
убедительности А или В
Оценка клинической
эффективности
и безопасности
Если уровень
убедительности С
Оценка экономической
целесообразности
Принятие решений
о его применении

52.

•http://www.eurosurveillance.org/

53.

•http://journals.bmj.com/site/journals/index.xhtml

54.

http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1
750-2659

55.

http://onlinelibrary.wiley.com/subject/code/000094