Обмен гемсодержащих хромопротеинов

1.

Профессор Грашин Р.А.

2.

1.Распад гема.
2.Синтез гемоглобина.
3.Регуляция синтеза гемоглобина.

3.

4.

ГЕМОГЛОБИН + гаптоглобин
(MetHb)
2-3 О2
надфн2 Р-450
ГЛОБИН
ЭПР
надф
+
Н2 О
гемоксигеназа
(кл.РЭС)
ГАПТОГЛОБИН
ФНу
СО
B
1
CH
CH
N
4 N Fe
M
N2
B
N
3
CH
П
CH
M
N - метенил-ФНу
M
ГЛОБИН
N
П
4 N Fe
ГЛОБИН
О
N2
M
B
3
П
о
с н
N
CH
+3
B
1
CH
M
5,10
Fe
П
M
ГАПТОГЛОБИН
2-глобулин
Разрыв первого метинового
мостика
ВЕРДОГЛОБИН
Вит С
+2
Fe
M
комплекс
CH
M

5.

БИЛИВЕРДИН
надфн2
+
надф
БИЛИВЕРДИН-
M
B
M
П
П
M
M
B
но 2 сн 3 сн 4 сн 1 он
Nн
N
N
N
(зеленый пигмент)
РЕДУКТАЗА
(кл. Купфера)
M
B
M
П
П
M
M
B
БИЛИРУБИН
но 2 сн 3н сн 4 сн 1 он
N
N
(«непрямой»)
N
2 Nн
2 удфгк
ГЛЮКУРОНИД(Красно-коричневый пигмент)
2 удф
н
ТРАНСФЕРАЗА
он
н
н
о о
(гепатоцит)
о с
он н
с
-оос
БИЛИРУБИН
глюкуроноваясн сн н О
он
кислота
н
80% («прямой»)
сн сн
диглюкуронид билирубина
M B
M
M M B
но 2 сн 3 сн2 4 сн 1 он
желчь
Nн
N
N
Nн
2 глюкуроновая к-та (желто-коричневый пигмент)
кишечник (билирубин)

6.

ПРЕВРАЩЕНИЕ БИЛИРУБИНА В КИШЕЧНИКЕ
БИЛИРУБИН
4Н +
(В –СН=СН2)
M
M
П
П
M
M
но 2 сн
B
3 сн 4 сн 1 он
Nн
N
N
2 Nн
(Красно-коричневый пигмент)
восстановление
МЕЗОБИЛИРУБИН
4Н+
B
M
но
МЕЗОБИЛИНОГЕН
(уробилиноген)
M
но
СН3
СН3
СН2
СН2
2 сн
N
M П
П
M
M
3 сн 4 сн
N н 2 Nн
1 он
N
СН3
СН3
СН2
СН2
M П
П
M
M
2 сн 3 сн 4 сн 1 он
2
2 Nн
NН
N н 2 NН
(бесцветный)

7.

мезобилинген
+4Н
воздух +
свет
-
о2
СТЕРКОБИЛИНОГЕН
(толстый кишечник)
M Э
M П
П M M Э н
н
н 2 сн2 3 сн2 4 сн2 1 н
Nн
н
н2
но
NН
N
(бесцветный)
СТЕРКОБИЛИН
(фекалии)
M Э
M П
П
M
M Э
2 сн 3 сн 4 сн 1
2
2 Nн
NН
N н 2 NН он
но
Стеркобилин
он
геморроидальные
вены
NН
КРОВЬ
ПОЧКИ
Стеркобилиноген мочи

8.

МЕЗОБИЛИНОГЕН
(уробилиноген)
M
но
Экскреция
с желчью
МЕЗОБИЛИН
(уробилин)
СН3
V.portae
ПЕЧЕНЬ
обезвреживание
-2Н
СН2
M П
СН2
M
M
2 сн 3 сн 4 сн 1 он
2 Nн
2
NН
N
NН
(оранжево-желтый)
V.portae
моно- и
дипирролы
КИШЕЧНИК
почки
Моно- , дипирролы
мочи
П
СН3
Частично
всасывается
в кровь
кал

9.

ВЫДЕЛЕНИЕ ЖЕЛЧНЫХ ПИГМЕНТОВ
уробилиноген
уробилин
Комплекс билирубин-альбумин гаптоглобин
Нb
комплекс
уробилин
MetHb
MetHb-гаптоглобин
уробилиноген
вердоглобин
биливердин моно- ,ди-
ЖЕЛЧЬ
глюкуронид
билирубин
билирубин
дипирролы
мезобилиноген
мезобилин
стеркобилиноген
95%
моча
кровь
5%
фекалии
Стеркобилин (200-300 МГ/СУТ)
«уробилиновые тела» мочи

10.

Билирубин в крови (норма) :
- общий 7,0 – 24,5 мкмоль/л.
- «прямой» 0,0 – 7,0мкмоль/л. (~25%)
- «непрямой» 7,0 – 24,5 мкмоль/л. (~ 75%)
Гипербилирубинемия свыше 35 мкмоль/л или > 2мг/дл
сопровождается желтухой.
В норме ~250 – 300 мг/сутки билирубина
почти полностью выводится в виде стеркобилиногена
( до 300 мг) с калом и мочой (до 4 мг/сутки).
~ 5 – 20 мг/сутки билирубина выделяется
в неизменном виде с калом.

11.

ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ
обусловлены:
1.Усиление гемолиза эритроцитов (гемолитическая
желтуха)
2.Нарушение функции гепатоцитов (паренхиматозные желтухи)
3.Задержка оттока желчи (механическая желтуха)
4.Аномалии билирубинового обмена.
- врожденная гипербилирубинемия (шунтирование синтеза
гема на обмен билирубина).
- болезнь Жильбера – Мейеленграхта (нарушен транспорт
билирубина из крови в гепатоцит по градиенту
концентрации)
- синдром Дубинина – Джонсона (нарушен транспорт
билирубина из гепатоцита в желчь, вседствие этого
повышение «прямого» билирубина) в крови.
- синдром Криглера – Найяра (дефект УДФ – глюкоуронилтрансферазы).

12.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРИЗНАКИ ЖЕЛТУХИ
1. Гемолитическая
- увеличен общий билирубин
- увеличен «непрямой» билирубин
- «прямой» билирубин в норме
- много стеркобилина в кале (кал гиперхромный)
- моча нормального цвета (быстро темнеет при стоянии)
2. Механическая
- увеличен билирубин в крови в основном за счёт прямого
- прямой билирубин в моче (моча тёмно-коричневая)
- кал светло-серый (до белого) гипохоличный, жирный
3. Печоночная (паренхиматозная)
- билирубин увеличен в крови вначале за счёт прямого
- мезобилиноген в моче
- «прямой» билирубин в моче (темно-коричневая).
- кал обесцвечен, гипохоличный

13.

Смешанный тип желтухи при инфекционном гепатите А
1) Гипербилирубинемия (за счет увеличения
количества «прямого» билирубина)
2) Уробилиногенурия (мезобилиноген,
но не стеркобилиноген)
3)Билирубинурия («прямой» билирубин диглюкуронид)
билирубинурия
Уробилинурия (стеркобилиноген)
Механический компонент гепатита

14.

15.

сукцинил-КоА
__
_ _
СООН
НОО С
СН2
СН2 СН2
2НС
_ _ __ _
глицин
СООН
СН2 +
СН2
С=О
СН2
NH2
HS-КоА
СООН
СН2 ПБГ-СИНТАЗА
СН2
О=С
2Н 2О
СН2
NH2
б-аминолевулиновая
кислота
__ _
2
_ _
_
2
2 СН-СООН
+
NH
СООН
АЛК-СИНТАЗА
2 (СН)2
С
ВИТ В6
S-КоА
О
_ _ _ __
СИНТЕЗ ГЕМА
NH
2НN
порфобилиноген
ПБГ-ДЕЗАМИНАЗА
NH 3
моно-, ди-,трипирролы
гидроксиметилбилан

16.

моно-,ди-, трипирролы
гидроксиметилбилан
УПГ III-CИНТАЗА
уропорфирин III
6Н
уропорфириноген III
свет
уксусная
кислота
R1
R2
СН2
NH
NH
СИЛАЗА (Е5)
свет
уропорфириноген I
(Е5)
4СО2
копропорфирин I
R2
NH
пропионовая СН2
кислота
R2
УПГ-ДЕКАРБОК-
R1
NH
R2
6Н
копропорфириноген I
свет
6Н
СН2
R1
NН3
ПБКДЕЗАМИНАЗА
NH+
4
(изомераза) (Е4)
уропорфирин I
СН2
R1
4Н
4 СО2
копропорфириноген III
свет
6Н
копропорфирин III

17.

СН3 R2
окислительное
декарбоксилирование
КПГ III ( тяжелые МеКПГ-ОКСИДАЗА
ингибируют Е6 )
ДЕКАРБОКСИЛАЗА
(Е6)
_
копропорфириноген III
СН2
4Н
СН2
NH
СН3
NH
СН3
R2
NH
R2
NH
2СО2
СН2
СН2
R2
СН3
протопорфириноген IX
О2
_
ППГ-ОКСИДАЗА
СН3
(Е7)
на свету или
In vitro
CН=СН2
СН2
6Н
СН3
NH
NH
НООС- Н2С- НC
_
Н2С- НC
НООС
СН3
NH
NH
СН2
протопорфирин IX
СН2
СН2
СН3
CН=СН2

18. протопорфирин IX

_
СН3
ФЕРРОХЕЛАТАЗА
(ГЕМСИНТАЗА)
Fe
CН=СН2
СН
2+
СН3
СН
NH
NH
НООС- Н2С- НC
NH
NH
СН
НООС- Н2С- НC
белок
1
прогем IX
2
3
4
гемоглобин миоглобин каталаза
5
6
цитохромы
СН3
CН
=
(Е8)
СН3
СН СН2

19.

CН=СН2
СН3
CН=СН2
_
_
СН3
Fe2+
СН
СН3
СН
NH
NH
NH
NH
НООС- Н2С- НC
СН СН2
СН3
протопорфирин IX
(1,3,5,8-тетраметил-2,4дивинил-6,7-дипропионовокислый порфин)
СН
СН3
NH
2+
Fe
NH
НООС- Н2С- НC
СН3
NH
NH
СН
НООС- Н2С- НC
СН3
ГЕМ
CН
=
СН
СН
CН
=
НООС- Н2С- НC
СН3
ФЕРРОХЕЛАТАЗА
СН СН2

20.

ОБРАЗОВАНИЕ И ПРЕВРАЩЕНИЕ УРО- И
КОПРОПОРФИРИНОГЕНА
Е3
Е5
УроПГен I
свет
Уропорфирин I
Е5
порфо- Е3 Е4
УроПГен III
билиноген
свет
Уропофирин III
КопроПГ I
свет
Копропорфирин I
КопроПГ III
свет
Копропорфирин III
Е6
Протопорфириноген IX
Е7
Протопорфирин IX
Е8
ГЕМ

21.

ПОРФИРИНЫ
В норме в плазме крови обнаруживается только
КОПРОПОРФИРИН (до 1 мг/л), остальные порфириныотсутствуют или «следы». Связаны с альбумином, гемопексином.
Выводятся из организма:
1.С МОЧОЙ: предшественники порфиринов и порфирины с
4-мя и более –СООН –группами, ди- и трипирролы;
содержание уропофирина в моче колеблется от 0 до 40 мкг/сут,
копропорфирина – 20-80 мкг/сут, б-АЛК – до 2,5 мг/сут,
ПБК – до 1,5 мг/сут.
2.С ЖЕЛЧЬЮ: порфирины с 2-мя и 4-мя –СООН – группами,
протопорфирин.

22.

Нарушения обмена порфиринов
Увеличение содержания порфиринов в организме
(эритробласты, эритроциты, печень, кровь, моча, кал)
Порфиринурии:(в основном увеличение копропорфирина III в моче)
1) первичные – при врожденной или приобретенной порфирии
2) вторичные – чаще как следствие различных анемий
3) токические – действие хим. веществ при алкоголизме ( Pb, Р,
F, Tl, тяж. Металлы)
Фотодерматозы

23.

2 типа порфирий: (Шмидт, 1954 г.)
1). Эритропоэтическая порфиринопатия ( врожденная =
уропорфирия = болезнь Гюнтера);
2). Группа печеночных порфирий:
- острая перемежающаяся порфирия
- протокопропорфирия - смешанная
- уропорфирия - поздняя кожная порфирия
- наследственная копропорфирия

24.

Первичные порфиринопатии (энзимопатии):
фермент
наследственная порфирия
1.б-АЛК-синтаза не встречается
2.порфобилиноген- ПБГ-синтаза –
синтаза
дефицитная порфирия
3.ПБК-дезаминаза острая перемежающаяся
(УПГ-I-синтаза) порфирия
(печеночная, шведская,
пирролопоририя )
4.УПГ-III-синтаза врожденная
( УПГ- изомераза), эритропоэтическая
косинтаза
порфирия (болезнь Гюнтера,
уропорфирия)
накопление порфиринов
АЛК
АЛК,ПБК
уро- и
копропорфирины

25.

фермент
5.УПГ-декарбоксилаза
наследственная порфирия
урокопропорфирия
накопление порфиринов
уро- и
(поздняя кожная порфирия,
гептакарбоксил
гепатоэритропоэтическая
порфирины
порфирия)
6.Копропорфириноген-
врожденная копропорфирия
оксидаза (КПГеназа)
(наследственная)
АЛК, ПБК,
копропорфирины
редко
7.Протопорфириногеноксидаза
протокопропорфирия
(смешанная порфирия,
АЛК, ПБК,
протопорфирин
variegata p., южно-африканская,
печеночная порфирия)
8.Феррохелатаза
(гемсинтаза)
врожденная эритропоэтическая
протопорфирия
протопорфирин
(АЛК и ПБК
в норме)

26.

Печеночные порфирии
АЛ-синтаза
Гли +
сукцинил-КоА
б-АЛК
1
ПБК Е3 Уро
экскреция с мочой
2
3
Копро Е6 Прото Е7 Гем
с калом
области дефицита ферментов при:
1.острой перемежающейся порфирии
Е3= УПГ-1-синтаза и косинтаза
б-АЛК, ПБГ
аутосомно-доминантный тип наледования;
свет
ПБГмочи
Уропорфирин
темно-красный цвет мочи
барбитураты, эстрогены, др. лекарственные вещества
индуцируют АЛК-синтазу
состояние обостряется

27.

2.врожденной копропорфирии
Е6= декарбоксилаза и оксидаза копропорфириногена
копропорфирина в кале, норма протопорфирина, б-АЛ,
ПБГ, копропорфирина в моче, норма порфиринов
в эритроцитах
Аутосомно-доминантный тип наследования
Барбитураты, транквилизаторы – индуцируют фермент
3.porphyria variegata
(смешанной) южно-африканский тип
Е7= протопорфирин оксидаза
порфиринов в кале (больше
прото-, чем копро-), б-АЛК и ПБК в моче (больше
копро-, чем уро-), норма порфиринов в эритроцитах.

28.

НЕКОТОРЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПОРФИРИНОВ
7
8
4
СН
СН
N
6
3
NH
5
NH
СН
2
4
производные
III-изомеры:
урогептакарбоксилгексакарбоксилпентакарбоксилкопроизокопроIX-изомеры:
протодейтеромезоI-изомеры:
урокопро-
ПОРФИРИН
2
N
СН
1
1
3
А-ацетил
Н-водород
М-метил
В-винил
Э-этил
П-пропил
позиция радикала замещения
1
2
3
4
5
6
7
8
А
А
М
М
М
М
П
П
П
П
П
В
А
А
А
М
М
М
П
П
П
П
П
П
А
А
А
А
М
М
П
П
П
П
П
П
П
П
П
П
П
П
А
М
М
М
М
М
М
М
М
В
Н
Э
М
М
М
В
Н
Э
М
М
М
П
П
П
П
П
П
М
М
М
А
М
П
П
А
М
П
П
А
М
П
П
А
М
П
П

29.

30.

Вит.Е,стероиды
Hb
АЛК-синтаза
гли +
сукцинил-КоА
б-АЛК
б-АЛК
ПБГ
УПГ I
_
_
ГЕМ
протопорфирин IX
УПГ III
КПГ III
синтез гема
КПГ III
Ингибитор инициации
ГЕМ
Мет-тРНКФ+40S-суб.
ГЕМИН
глобин
синтез гемоглобина
комплекс
инициация
и-РНК
Недостаток Fe
синтез глобина

31.

ТИРОКСИН
АКТГ
ГЮКОКОРТИКОИДЫ
гипоксия
КОБАЛЬТ
АНДРОГЕНЫ
+
АНЕМИЯ
масса
эритроцитов
ПОЧКИ
гипероксия
-
pO2 крови
Почечный
+ a-глобулин плазмы
эритроцитарный
Коммитированные
фактор (PEF)
эритропоэтинчувствительные
Активный эритропоэтин (ESF)
клетки КМ
ПСК КК-ПМ ЭЧК
ЭБ
ПроН
БН
ПН
ОН
Рт
Эр

32.

Регуляция клеточного цикла эритроидных клеток КМ
( П.Вольпе)
РНК
Ядерная ДНК
Витамин В12 ТГФК
G2-кейлон
Витамин В12
белки
ТГФК
Обмен аминокислот
метилирование
-СН3
Митох.ДНК
Материнская клетка
G2
S M
G1
G1-кейлон
Дочерние клетки
РНК
белки
эритропоэтин

33.

МАССА ГЕМОГЛОБИНА
М Hb=145+1,86Н+3,53М =
Н-длина тела (см)
М-масса тела (кг)
ОЦК= М Нb = 708г
=4,72л
[Hb]
150г/л
Мужчины 130-160 г/л
[Hb]крови Женщины 120-140 г/л
Мужчины < 120
Женщины < 110 г/л
анемия
[г]