Клиническая фармакология лекарственных средств, влияющих на гемостаз

1. Клиническая фармакология лекарственных средств, влияющих на гемостаз

Кабардино-Балкарский госуниверситет
Медицинский факультет
Кафедра пропедевтики внутренних болезней
Клиническая фармакология
лекарственных средств,
влияющих на гемостаз
ЭЛЬГАРОВА Л.В.
- 2015 -

2. Гемостаз

Выделяют сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, обеспечивающий прекращение кровотечений из микроциркуляторных сосудов путем образования тромбоцитарных тромбов (первичный гемостаз), а также коагуляцион
Гемостаз
биологическая система, обеспечивающая, с
одной стороны, сохранение жидкого состояния
циркулирующей крови, а с другой –
предупреждение и купирование кровотечений.
Компоненты системы гемостаза:
сосудисто-тромбоцитарное звено
система свертывания крови (коагуляция)
физиологические антикоагулянты
фибринолитическая система (тромболизис)

3. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

обеспечивает прекращение кровотечений из
микроциркуляторных сосудов путем образования
тромбоцитарных тромбов (первичный гемостаз);
в механизме свертывания крови участвуют сосуды,
ткань, окружающая сосуды и форменные элементы
крови;
главная роль принадлежит тромбоцитам,
выполняющим адгезивно-агрегационную и
ангиотрофическую функции; при
недостаточном количестве тромбоцитов или их
функциональной неполноценности развивается
микроциркуляторный тип кровоточивости.

4. Коагуляционный ферментативный гемостаз

ФАЗА
I - формирование протромбиназы
(запускается
тканевым
тромбопластином
с
последующим
образованием
кровяной
(тромбоцитарная
и
эритроцитарная)
протромбиназы.
ФАЗА II свертывания крови начинается с
появления
протромбиназы,
характеризуется
мгновенным образованием тромбина в течение
2-5 секунд.
ФАЗА III - под влиянием тромбина происходит
превращение фибриногена в фибрин, завершается
образование кровяного тромба.

5.

Триада
Вирхова
Замедление кровотока

6.

Схема свертывания крови [А.Н. Мамаев 2003]
Intrinsic Pathway
XII
HMWK
PK
Extrinsic Pathway
XIIa
XIa
Tissue Factor (III)
VII
IXa
Fibrinogen (I)
VIIIa
PL, Ca
Xa
Prothrombin
(II)
Thrombin
Va
PL, Ca
Fibrin
XIIIa
Cross-Linked Fibrin

7. Физиологические антикоагулянты

AT III
XII
HMWK
PK
XIIa
GAG
XIa
Tissue Factor (III)
VII
IXa
PS
APC
PC
TM
Xa VIIIa
PL, Ca
Prothrombin
(II)
Thrombin
Va
PL, Ca
Fibrin
PS
+ Thrombin
Fibrinogen (I)
XIIIa
Cross-Linked Fibrin

8. Схема фибринолиза

9. Основные осложнения патологии гемостаза

кровотечение:
тромбоцитопения или дисфункция тромбоцитов,
болезнь Виллебранда,
гемофилии А (В),
клиническая манифестация ДВС;
внутрисосудистое свертывание крови:
артериальные, венозные и смешанные тромбозы
обусловленные тромбофилией или без нее,
ДВС-синдром (острый, подострый, хронический),
тромботическая тромбоцитопеническая пурпура).

10. Основные группы лекарственных средств

1. Гемостатики - лекарственные средства,
способствующие свертыванию крови и
остановке кровотечений.
2. Антитромботические
средства,
понижающие свертывание крови.

11. ГЕМОСТАТИКИ (1)

1.
Коагулянты
средства,
стимулирующие
образование фибринных тромбов:
а) прямого действия (тромбин, фибриноген);
б) непрямого действия (викасол, фитоменадион).
2. Ингибиторы фибринолиза :
а)
синтетического
происхождения
аминокапроновая кислота, транексамовая кислота,
аминометилбензойная
кислота
(амбен)
и
антагонисты гепарина (протамина сульфат и
протамина хлорид);
б)
животного
происхождения
апротинин,
контрикал, пантрипин, гордокс.

12. ГЕМОСТАТИКИ (2)

3.
Стимуляторы агрегации тромбоцитов серотонина адипинат, хлористый кальций.
4. Средства, понижающие проницаемость
сосудов :
а) синтетические
- адроксон, этамзилат,
ипразохром),
б) препараты витаминов - аскорбиновая кислота,
рутин, кверцетин,
в) препараты растительного происхождения крапивы, тысячелистника, калины, водяного
перца, арники и др.
5. Гемостатики
разных
групп:
желатин
медицинский,
этамзилат
(дицинон),
гипертонические растворы.

13. Место гемостатиков в терапии

используются
в
стоматологической
практике
для
остановки кровотечений и предохранения организма от
потери
крови
вмешательств
при
проведении
в
высоковаскуляризированной
челюстнолицевой области.
травматичных

14. Механизм действия и фармакологические эффекты гемостатиков

Для резорбтивного действия используют:
фибриноген,
ингибиторы фибринолиза,
менадиона натрия бисульфит,
антагонисты гепарина,
желатин медицинский,
этамзилат (дицинон),
гипертонические растворы.

15. Механизм действия и фармакологические эффекты коагулянтов прямого действия

Тромбин - естественный компонент системы
гемостаза.
Тромбин катализирует весь процесс свертывания
крови, начиная с образования тромбопластина и
заканчивая превращением фибриногена в
фибринмономер, активирует
фибринстабилизирующий фактор и агрегацию
тромбоцитов.
Тромбин применяется только местно, поскольку
при попадании в сосудистое русло он может
вызвать распространенный тромбоз.

16. Механизм действия и фармакологические эффекты коагулянтов прямого действия

Фибриноген - естественный компонент
системы гемостаза.
Фибриноген— субстрат для образования
фибрина, необходим для организации тромба,
может использоваться не только местно, но и
инъекционно (при хирургических операциях на
фоне пониженного содержания фибриногена в
крови).

17. Механизм действия и фармакологические эффекты менадиона натрия бисульфита

антагонист
антикоагулянтов
непрямого
действия - синтетический водорастворимый
препарат витамина К, влияющий на
энергетические процессы клеток;
стимулирует синтез в печени белка,
ряда
факторов
гемокоагуляции
(протромбина,
проконвертина, IХ и Х факторов свертывания
крови), АТФ, креатинфосфата, ряда ферментов.
субстратно стимулирует К витамин редуктазу,
активируя витамин К, участвующий в синтезе
плазменных факторов свертывания крови, для
перехода протромбина в тромбин.

18. Механизм действия и фармакологические эффекты ингибиторов фибринолиза

Аминокапроновая и аминометилбензойная
кислоты блокируют переход профибринолизина
(плазминогена) в фибринолизин (плазмин) и
оказывают прямое угнетающее действие на
фибринолизин, что препятствует растворению
образовавшегося тромба.
Аминокапроновая кислота, при местном применении
способствующая организации тромба и
стимулирующая регенерацию, входит в состав
капрофера вместе с железа хлоридом; выпускается в
виде раствора, что позволяет наносить его не только на
раневые поверхности, но и вводить в каналы зубов для
остановки кровотечения из пульпы.

19. Механизм действия и фармакологические эффекты ингибиторов фибринолиза

При системном применении оказывают:
гемостатическое действие,
угнетают фибринолитический эффект
урокиназы, стрептокиназы, тканевых киназ,
снижают активность калликреина, трипсина,
гиалуронидазы,
уменьшают проницаемость капилляров через
10—15мин.
Т1/2составляет 1час, хорошо проникают через
плацентарный барьер.

20. Механизм действия и фармакологические эффекты этамзилата натрия

хорошо всасывается при приеме внутрь и при в/м
введении, равномерно распределяется в тканях в
зависимости от их васкуляризации;
слабо связывается с белками и форменными
элементами крови, быстро выводится из
организма, в основном в неизмененном виде;
при в/в введении действие начинается через
15мин, максимальный эффект достигается через
1—2ч, продолжительность действия— до 4—5ч.

21. Место в терапии

Менадиона натрия бисульфит (викасол) применяется
при стоматите, гингивите, геморрагиях различной
этиологии, а также для профилактики кровотечения
перед травматичными оперативными
вмешательствами.
Тромбин, фибриноген, гемостатическая губка и
капрофер, способствующие образованию тромба при
местном применении, используются для остановки
кровотечений после травматичных операций в
челюстно-лицевой области, при кюретаже
пародонтальных карманов, после удаления пульпы
зуба.

22. Место в терапии

Ингибиторы фибринолиза аминокапроновая
и аминометилбензойная кислоты (амбен)
могут применяться местно, внутрь и
инъекционно для остановки кровотечений при
травматичных вмешательствах в челюстнолицевой области.
Этамзилат применяется для профилактики и
лечения кровотечений при хирургических
вмешательствах в челюстно-лицевой области.

23. Переносимость и побочные эффекты ингибиторов фибринолиза

Аминокапроновая и аминометилбензойная
кислоты вызывают побочные эффекты в
основном при в/в введении:
тошнота, рвота, диарея,
повышение или снижение АД, редко—
ортостатическая гипотензия;
аритмия, тахикардия;
головная боль, головокружение, шум в ушах;
почечная колика;
катаральные явления со стороны верхних
дыхательных путей, заложенность носа;
аллергические реакции при местном применении;
местные явления— тромбофлебит в месте инъекции.

24. Переносимость и побочные эффекты

При применении менадиона натрия
бисульфита:
аллергические реакции (кожная сыпь, зуд,
крапивница, бронхоспазм),
гемолитическая анемия, гемолиз у
новорожденных с врожденным дефицитом
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы,
гипербилирубинемия, желтуха (особенно у
недоношенных младенцев).

25. Переносимость и побочные эффекты

При применении этамзилата:
изжога, чувство тяжести в подложечной
области,
парестезии в нижних конечностях,
гиперемия лица,
небольшое головокружение, головная боль,
снижение САД.

26. Противопоказания

Гиперчувствительность, гиперкоагуляция,
склонность к тромбозам и тромбоэмболиям,
гемолитическая болезнь новорожденных.
Аминокапроновая и
аминометилбензойная кислоты
противопоказаны при нарушении мозгового
кровообращения, тяжелой форме стенокардии и
почечной недостаточности,
гиперкоагуляционной фазе ДВС-синдрома,
макрогематурии, беременности.

27. Взаимодействие аминокапроновой и аминометилбензойной кислот

местно могут применяться совместно с
фибринными пленками, тромбином и другими
гемостатиками;
совместимы с гидролизатами, раствором
декстрозы, противошоковыми жидкостями;
снижают эффект антиагрегантов,
антикоагулянтов прямого и непрямого действия;
при остром фибринолизе дополнительно вводят
фибриноген;
сочетание с протеазами может привести к
массивному тромбообразованию.

28. Взаимодействие

Менадиона натрия бисульфит снижает эффект
антикоагулянтов непрямого действия.
Этамзилат
фармацевтически не совместим в одном шприце с
другими ЛС;
допустимо сочетание с аминокапроновой кислотой,
менадиона натрия бисульфитом, кальция хлоридом;
уменьшает тяжесть течения геморрагического
синдрома, вызванного ацетилсалициловой кислотой
и антикоагулянтами непрямого действия;
предварительное введение этамзилата снимает
эффект реополиглюкина, и наоборот.

29. Примеры торговых названий гемостатических ЛС, зарегистрированных в РФ

МНН
Торговое название
Аминокапроновая кислота Аминокапроновая кислота
Аминометилбензойная
кислота
Менадиона
бисульфит
Амбен
натрия Викасол
Тромбин
Тромбин
Этамзилат
Этамзилат

30.

В мире
США
От артериальных тромбозов
умирает
18 миллионов человек
От сердечно-сосудистого
заболевания погибает
1 человек каждые 37 сек
ОКС возникает
каждые 26 сек
Инсульт развивается
каждые 40 сек
Rosamond W., et.all. Heart disease and stroke statistics – 2008 update. A report from the American Heart Association statistics
committee and stroke statistics subcommittee, 2008.

31. Атеротромбоз достоверно уменьшает ожидаемый срок жизни

Средняя ожидаемая продолжительность жизни мужчины в
возрасте 60 лет
- 7,4
лет
- 9,2
лет
- 12
лет
20
16
Лет
12
8
4
0
ИБС
Инфаркт
Здоровы
Инсульт
миокарда
е
Анализ данных Фрамингенского исследования (n= 5 070 человек)
Peeters et al. Eur Heart J 2002;23:458–466

32. АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (1)

1. Антикоагулянты предотвращают
формирование и увеличение сгустка:
а) прямого действия: гепарин натрий;
низкомолекулярные (фракционированные)
гепарины (далтепарин натрий, надропарин
кальций, эноксапарин натрий); натрия
гидроцитрат;
б) непрямого длительного действия:
аценокумарол, фениндион;

33. АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (2)

2. Антиагреганты:
а) тромбоцитарные: ацетилсалициловая
кислота, дипиридамол, пентоксифиллин,
тиклопидин, индобуфен;
б) эритроцитарные: пентоксифиллин,
реополиглюкин, реоглюман, рондекс.
3. Фибринолитики:
а) прямого действия: фибринолизин или
плазмин;
б) непрямого действия: активаторы
плазминогена, стрептолиаза, стрептокиназа,
урокиназа, актилизе.

34.

35.

1а – АСК
2 – клопидогрель,
тиклопидин
3 - эптифибатид

36.

ТРОМБОЦИТ
На поверхности
тромбоцита находятся
рецепторы ко многим
индукторам
(АДФ, коллагену, тромбину,
адреналину,
серотонину и т.п.) –
мембранные GP
Основная физиологическая роль
тромбоцита - предотвратить
кровопотерю при любом
повреждении сосуда.
Прилипает в местах повреждения
сосудистого эндотелия - адгезия.
Способен изменять форму и
проницаемость своей
мембраны - активация.
В активном состоянии вещества из
гранул выбрасываются в кровоток и
влияют на свертываемость крови,
активацию других
тромбоцитов и на сосудистый тонус –
секреция.
Соединяется с другими клетками –
агрегация.

37.

Адгезия и активация тромбоцитов
Нормальные
тромбоциты
в кровотоке
Адгезия тромбоцитов
Агрегация
к поврежденному
тромбоцитов
эндотелию
и тромбообразование
и активация
адгезия

38. Процесс тромбообразования

Неактивный тромбоцит
Активированный
тромбоцит
Выброс псевдоподий

39.

Процесс тромбообразования
Тромбоцит
Слабые стимулы
α- гранулы
- Турбулентное
движение крови
Активация
- АДФ
- Тромбин
- Адреналин
- Ф-ор Виллибранда
- Серотонин
- Коллаген
- Арахидоновая к-та
- ТХА2
Сильные стимулы
- фибриноген
- фактор Виллибранда
- антигепариновый фактор
- и т.д.
плотные гранулы
- АДФ, АТФ
- серотонин
- катехоламины и т.д.

40.

Факторы способствующие запуску цепной реакции
Тромбоцит
α- гранулы
Активация
- …..
- фактор Виллибранда
- …..
Факторы
активации
плотные гранулы
- АДФ, ...
- серотонин
- катехоламины ...

41. Антикоагулянты прямого действия

Для парентерального введения:
гепарин стандартный
(нефракционированный, НФГ);
низкомолекулярные (фракционированные)
гепарины (НМГ): бемипарин натрия,
далтепарин натрия, надропарин натрия,
эноксапарин натрия, фондапаринукс натрия,
бивалирудин.
Новые пероральные антикоагулянты: апиксабан,
дабигатрана этиксилат, ривароксабан.

42. Механизм действия и фармакологические эффекты гепарин натрия

входит в состав естественной
противосвертывающей системы, вырабатывается
в организме тучными клетками, интенсивно
захватывается эндотелиальными клетками и
клетками мононуклеарномакрофагальной
системы, депонируется в печени и легких.
имеет отрицательный заряд за счет содержания
большого количества эфиросульфатных связей,
взаимодействует с положительно заряженными
белками, участвующими в свертывании крови.

43. Механизм действия и фармакологические эффекты гепарин натрия

вызывает конформационные изменения в молекуле
антитромбина III и активирует
противосвертывающее действие;
нейтрализует факторы, участвующие в свертывании
крови (IХ, Х, ХI, ХII, плазмин и калликреин),
нарушает превращение протромбина в тромбин,
ускоряет образование комплекса тромбина с
антитромбином III и ингибирует активацию
тромбином фибринстабилизирующего фактора,
предотвращая переход фибриногена в фибрин и
образование фибриновых сгустков.

44. Механизм действия и фармакологические эффекты гепарин натрия

В больших дозах, абсорбируясь на поверхности
мембран эндотелия и форменных элементов
крови, снижает вязкость крови, препятствует
адгезии и агрегации тромбоцитов, эритроцитов,
лейкоцитов, тормозит образование тромбов,
особенно в венах, и предотвращает развитие
стаза;
повышает активность липопротеинлипазы,
умеренно снижает содержание ХС и ТГ в крови,
препятствуя развитию атеросклероза.

45. Механизм действия и фармакологические эффекты гепарин натрия

снижает активность гиалуронидазы,
уменьшает проницаемость сосудов,
усиливает окислительное фосфорилирование в
сосудистой стенке ,
снижает активность системы комплемента,
препятствует кооперации лимфоцитов и
образованию иммуноглобулинов,
тормозит реакцию антиген—антитело,
связывает гистамин, серотонин, адреналин,
подавляет чрезмерный синтез альдостерона,

46. Механизм действия и фармакологические эффекты гепарин натрия

повышает активность паратгормона, функции
щитовидной железы,
оказывает противовоспалительное,
анальгетическое, противоаллергическое,
иммуносупрессивное, гипогликемическое,
диуретическое действие.
Большинство низкомолекулярных гепаринов в
большей степени влияют на переход
протромбина в тромбин и в значительно
меньшей степени ингибируют тромбин, что
снижает риск кровотечений.

47. Фармакокинетика гепарин натрия

Практически не всасывается из ЖКТ; наибольшая
биодоступность наблюдается при в/в введении.
В значительной степени связывается с
липопротеидами, меньше— с фибриногеном,
глобулинами, незначительно – с альбуминами
плазмы крови.
Метаболизируется в печени и почках до
низкомолекулярных фрагментов, Cmax которых
создается через 2—4ч.
Выделяется почками в виде метаболитов. Общий
клиренс (0,5—2мл/мин) иТ1/2(30—150мин) зависят
от дозы гепарина.
После п/к введения низкомолекулярных гепаринов
Cmax достигается через 3ч, Т1/2составляет 2—4ч.

48. Место гепарин натрия в терапии

в стоматологии используется местно в виде
гепариновой мази в комплексной терапии
гингивита, пародонтита, хейлита,
посттравматических гематом челюстно-лицевой
области для улучшения микроциркуляции,
уменьшения воспаления и боли, стимуляции
регенерации.
НМГ используются в хирургической
стоматологии для профилактики тромбозов и
эмболий.

49. Переносимость и побочные эффекты гепарин натрия

При местном применении: аллергические реакции на
компоненты мази.
При системном применении:
головокружение, головная боль,
тошнота, рвота, анорексия, диарея,
алопеция,
тромбоцитопения, геморрагические осложнения (кровотечения
из ЖКТ, мочевого тракта и т.д.),
остеопороз, кальцификация мягких тканей,
угнетение синтеза альдостерона,
повышение уровня трансаминаз в крови,
аллергические реакции (лихорадка, кожная сыпь,
бронхиальная астма, анафилактоидные реакции),
местное раздражение, гематома, болезненность во время
введения.

50. Противопоказания

Для местного применения: гиперчувствительность к
компонентам мази, язвенно-некротические процессы,
пониженная свертываемость крови, тромбоцитопения.
Для системного применения:
геморрагический диатез,
лейкозы, анемии, повышенная проницаемость сосудов,
полипы, злокачественные новообразования и язвенные
поражения ЖКТ,
опухоли легких, мочеполовой системы,
тяжелые нарушения функции печени и почек,
операции на мозге и позвоночнике,
коагулопатии, тромбоцитопатии, кровотечения из
варикозно-расширенных вен прямой кишки,
недостаточности витаминов К и С.

51. Взаимодействие

При местном применении бензиловый эфир никотиновой
кислоты, расширяя поверхностные сосуды, способствует
всасыванию гепарина.
В инфузионных растворах гепарин нельзя смешивать с
другими ЛС из-за возможного взаимодействия.
Тетрациклины, пенициллины, антигистаминные
средства, сердечные глюкозиды, никотиновая кислота и
пероральные контрацептивы могут снизить
антикоагулянтный эффект гепарина.
При сочетании с карбенициллином, антикоагулянтами
непрямого действия, антиагрегантами и НПВС
повышается риск кровотечений, при сочетании с ГК—
риск образования язв желудка и двенадцатиперстной
кишки и кровотечений.
Гепарин вытесняет из связи с белком пропранолол,
верапамил и хинидин.

52. Антикоагулянты непрямого действия

не оказывают влияния на факторы свертывания
крови, находящиеся в крови, и эффект их
развивается спустя определенный латентный
период (12—48ч).
По химической структуре делятся на:
производные монокумарина (варфарин,
аценокумарол (синкумар), этилбискумацетат
(неодикумарин) и др.);
производные индандиона (фениндион
(фенилин).

53. Механизм действия и фармакологические эффекты

угнетают в печени биосинтез ряда факторов
свертывания крови за счет конкурентного
антагонизма с витамином К1, нарушают переход его
в активную форму, блокируют синтез в печени и
снижают содержание в крови протромбина,
проконвертина, IХ, Х факторов свертывания крови.
эффект развивается не сразу и имеет большую
длительность, они способны к кумуляции; скорость
наступления эффекта, его длительность и
способность к кумуляции зависят от
фармакокинетики ЛС.
повышают проницаемость капилляров.

54. Варфарин

Пероральный антикоагулянт варфарин применяется
для профилактики артериальной тромбоэмболии у
пациентов с фибрилляцией предсердий и
искусственными клапанами сердца, с тромбозом
глубоких вен и тромбоэмболией лёгочной артерии.
Варфарин в качестве антагониста витамина К
препятствует продукции витамин-К-зависимых
факторов свёртывания крови (факторы II, VII, IX и
Х).
Применяется под контролем международного
нормализованного отношения (МНО); нормальными
терапевтическими значениями считается МНО
между 2 и 3.

55. Варфарин

Большинство авторов считает, что при МНО
ниже 4 необходимости в отмене или изменении
приёма антикоагулянтов нет, поскольку
гемостаза можно достичь местными средствами.
Однако если МНО пациента выходит за пределы
терапевтического коридора, стоматолог перед
выполнением операции и коррекцией лечения
обязан проконсультироваться с терапевтом.

56. Фармакокинетика

Аценокумарол и фениндион после приема внутрь
полностью всасываются из ЖКТ.
На 90% и более связываются с белками.
Начало действия наступает через 8—15ч, пик
действия— через 24—48ч.
При повторном применении возможна
кумуляция.
Т1/2— 5—10ч.
После отмены протромбиновый индекс
нормализуется на 2—4йдень.

57. Место в терапии

Применяют для снятия гиперкоагуляционного
синдрома, для профилактики и лечения
тромбоза и тромбофлебита вен лица при
фурункулах и карбункулах.

58. Переносимость и побочные эффекты

Геморрагические осложнения (гематурия, мелена,
посттравматические гематомы, гемартрозы).
На фоне АГ, хронического ринита, пародонтита
возможны носовые кровотечения и кровоточивость
десен.
Могут возникать тошнота, рвота, диарея,
токсический гепатит, головокружение, головная
боль, аллергические реакции (кожная сыпь,
крапивница, лейкопения, тромбоцитопения,
гемолитические состояния, изредка—
агранулоцитоз), редко— поражение печени и почек.

59. Антикоагулянты непрямого действия

Противопоказания: геморрагический
синдром, гипокоагуляционные состояния,
новообразования, язвенные поражения ЖКТ,
нарушения функции печени и почек,
перикардит, беременность.
Взаимодействие: усиливают действие
пероральных гипогликемических средств,
токсичность фенитоина, ульцерогенность ГК; при
сочетании с барбитуратами эффект снижается,
при сочетании с ацетилсалициловой кислотой—
повышается.

60. Антиагреганты

1 КЛАСС: ингибиторы ЦОГ-1 (снижают образование
ТхА2)
Ацетилсалициловая кислота
Индобуфен
Сульфинпиразон
2 КЛАСС: активаторы аденилатциклазы (повышают
образование PgL2 цАМФ)
Дипиридамол
3 КЛАСС: антагонисты аденозиновых рецепторов
(гликопротеинов II b – III a)
Тиклопидин
Клопидогрель

61.

Механизм действия антиагрегантов
Индуктор
скопления
Тромбин TXA2
ADP
Коллаген PAF
Ингибитор скопления
Аденозин
NO ( cGMP )
PGI2
Дипиридамол (cGMP ,
Аденозин )
Тиклопидин (ADP)
Клопидогрел (ADP)
Аспирин (COX)
Обратимое
ингибирование
Стенка
сосуда
Необратимое
ингибирование
Тромбоцит
Тромбоцит
NO
Фибриноген
PGI2
Эндогенные
ингибиторы

62. Механизм действия и фармакологические эффекты

В регуляции агрегации тромбоцитов важную роль играет
соотношение тромбоксана А2 и простациклина, являющихся
продуктами превращения арахидоновой кислоты.
Тромбоксан А2, синтезирующийся в тромбоцитах, стимулирует
фосфолипазу С, увеличивает образование
инозитол1,4,5трифосфата и диацилглицерола, повышает
содержание в тромбоцитах Са2+, увеличивает агрегацию
тромбоцитов и вызывает сужение сосудов.
Простациклин, синтезирующийся в эндотелии сосудов,
содержится в интиме сосудов и циркулирует в крови,
стимулирует аденилатциклазу и повышает содержание цАМФ в
тромбоцитах и стенке сосудов, снижает содержание
внутриклеточного кальция, уменьшает агрегацию, а в больших
концентрациях и адгезию, тромбоцитов и расширяет сосуды.
Антиагреганты, как правило, либо тормозят синтез
тромбоксана, либо стимулируют синтез простациклина.

63. История открытия ацетилсалициловой кислоты

Шарль Фредерик
Жерар в 1853 году
синтезировал АСК
Феликс Хоффманн в 1897
году получил АСК в
форме, возможной для
медицинского
применения

64. Исследование CHARISMA

А Н Т И А Г Р Е Г А Н ТН А Я Т Е Р А П И Я
АСПИРИНОМ… ЗАСЛУЖЕННО
С Ч И Т А Е Т С Я К Р А Е У Г О Л ЬН ЫМ К А М Н Е М
В ТЕРАПИИ, НАПРАВЛЕННОЙ НА
СНИЖЕНИЕ ЧАСТОТЫ СЕРДЕЧНО СОСУДИСТЫХ КАТАСТРОФ У БОЛЬНЫХ
С ДИАГНОСТИРОВАННЫМ
А Т Е Р О С К Л ЕР О Т И Ч Е СК И М
ПОРАЖЕНИЕМ СОСУДОВ..”

65. Вторичная профилактика: эффективность низких доз ацетилсалициловой кислоты в профилактике ССС у пациентов высокого риска

Снижения риска
Смерть от
сосудистых
причин
Инфаркт
миокарда
Инсульт
15%
p<0.000
1
34%
p<0.0001
25%
p<0.000
1
Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71–86

66. Назначение низких доз АСК во всем мире пациентам с риском ССС не достаточно

Группы пациентов
Пациенты, не
получающие АСК(%)
Стенокардия
50
Атеросклероз сосудов НК
75
Сахарный диабет с ССЗ в анамнезе
80
Фибрилляция предсердий
(без антикоагулянтов)
<50

67.

Основной механизм действия
ацетилсалициловой кислоты
Сосудистая стенка
необратимое
ингибирование
циклооксигеназы-1,
присутствующей
как в
тромбоцитах,
так и в
сосудистой
стенке.
Тромбоциты
Арахидоновая кислота
Циклооксигеназа
Арахидоновая кислота
АСПИРИН
Циклооксигеназа
75 мг
Тромбоксансинтетаза
Простациклинсинтетаза
Тромбоксан А2
Агрегация
Вазоконстрикция
Простациклин
Дезагрегация
Вазодилятация

68. Ацетилсалициловая кислота

Фармакокинетика:
При приеме внутрь всасывается около 80%.
Деацетилируется в стенке кишечника и печени, в
течение первого часа около 90% ее
метаболизируется.
Cmax достигается через 2ч.
Т1/2— 2—3ч.
80% ЛС экскретируется почками и 20% — ЖКТ и
легкими.

69. Взаимодействие

Ацетилсалициловая кислота усиливает:
токсичность метотрексата,
эффекты наркотических анальгетиков,
пероральных противодиабетических ЛС,
гепарина, тромболитиков, антиагрегантов;
Ацетилсалициловая
кислота
снижает
эффективность гипотензивных средств.
Антигистаминные ЛС, парацетамол,
кофеин, ГКС увеличивают риск развития
побочных явлений.

70.

Осложнения терапии
ацетилсалициловой кислотой
АЛЛЕРГИЯ
ГАСТРОПАТИЯ
ЯЗВА ЖЕЛУДКА
ЖКК
• в 2% случаев
• у 30% пациентов
у 3% лиц
• в 1 % случаев

71. Осложнения терапии ацетилсалициловой кислотой

Повреждение слизистой оболочки
тонкого и толстого кишечника
(кровотечения,
перфорации,
обстукции, острые и хронические
заболевания кишечника)
Суммарный риск в 3 раза выше, чем
в контроле,
• у пожилых в 5 раз
• у молодых в 1,5 раза

72. Осложнения терапии ацетилсалициловой кислотой

НПВС-индуцированная
энтеропатия
состояние,
характеризующееся
кровотечениями,
потерей
белка,
синдромом
мальабсорбции – у 50%
пациентов,
принимающих
НПВС более 6 месяцев
•Lanza FL. A guideline for the treatment and
prevention of NSAID-induced ulcers. Am J of
Gastroenterology 1998;93;2037-46

73. Пентоксифиллин

Механизм действия и
фармакологические эффекты:
блокирует фосфодиэстеразу,
увеличивает содержание в тромбоцитах цАМФ,
блокирует аденозиновые рецепторы,
уменьшает агрегацию тромбоцитов и вязкость
крови,
оказывает сосудорасширяющее действие,
улучшает микроциркуляцию и периферическое
кровоснабжение.

74. Пентоксифиллин

Фармакокинетика:
после приема внутрь быстро и полностью
всасываются их ЖКТ.
Интенсивно биотрансформируется при «первом
прохождении» через печень.
Cmax пентоксифиллина и его метаболитов
создается через 1ч.
Т1/2— 0,5—1,5ч.
Экскретируется преимущественно почками и с
фекалиями (менее 4%). Может выделяться с
грудным молоком.

75. Переносимость и побочные эффекты пентоксифиллина

хорошо переносится, побочные эффекты наблюдаются ~
у 1% пациентов:
беспокойство, нарушение сознания, судороги,
расстройство зрения, скотома,
тахикардия, приступ стенокардии, аритмия, гипотония,
першение в горле, ларингит, гриппоподобный синдром,
заложенность носа,
ксеростомия, анорексия, обострение холецистита,
холестатический гепатит, повышение концентрации
печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы,
ЛДГ);
аллергические реакции,
лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения,
гипофибриногенемия.

76. Противопоказания к назначению пентоксифиллина

гиперчувствительность
геморрагический инсульт,
острый инфаркт миокарда,
выраженный атеросклероз коронарных
сосудов,
кровоизлияние в сетчатку,
гипокоагуляционные состояния,
беременность, период лактации.

77. Взаимодействие

Пентоксифиллин усиливает действие
гипотензивных средств.
Антигистаминные ЛС, парацетамол, кофеин, ГКС
увеличивают риск развития побочных явлений.

78. Место в терапии

Антиагреганты используются для:
улучшения микроциркуляции,
уменьшения воспаления и боли,
стимуляции регенерации в комплексной
терапии хронических воспалительных и
дистрофических процессов челюстнолицевой
области - гингивита, пародонтита, хейлита,
остеомиелита и др.

79.

Механизм действия клопидогреля
Клопидогрел блокирует
АДФ активацию тромбоцитов путем
селективного и необратимого
ингибирования связывания АДФ
с GP IIb/IIIa рецепторами
тромбоцитов
Клопидогрел
АДФ
Рецептор к
фибриногену
IIb
IIIa
Активация
TxA2
синтез
Аспирин
Herbert JM et al., 1993; Hirsh J et al, 1995
Коллаген
Тромбин
АДФ
Вазопрессин
ТхА2

80. Клопидогрел

действие заключается в ингибировании
рецепторов к аденозиндифосфату (P2Y12);
назначают в тех случаях, когда имеются
противопоказания к АСК (из-за аллергических
явлений, непереносимости АСК или язвенной
болезни желудка);
при наличии показаний (после проведённого
АКШ на фоне предшествовавшего ИМсПST)
комбинируют с АСК для предотвращения
тромбообразования.

81. Примеры торговых названий антитромботических ЛС, зарегистрированных в РФ

МНН
Аценокумарол
Торговые названия
Синкумар
Ацетилсалициловая
кислота
Гепарин натрий
Аспекард,
Аспикор,
Аспинат,
Аспирин,
Ацетилсалициловая кислота, Кардиомагнил
Гепарин натрий
Далтепарин натрий
Фрагмин
Надропарин кальций
Фраксипарин
Натрия гидроцитрат
Натрия гидроцитрат
Пентоксифиллин
Агапурин, Трентал
Фениндион
Фенилин
Эноксапарин натрий
Клексан

82. Тромбоэмболия

является одной из основных причин смертности и
инвалидизации пациентов.
Для снижения риска развития осложнений пациенты
с высоким риском развития тромбоэмболии
получают одно или несколько антитромботических
средств, в том числе антиагреганты, антикоагулянты
и фибринолитики.
Какой схемы лечения следует придерживаться у
таких пациентов, если они нуждаются в проведении
малых хирургических операций на ротовой полости?

83. АСК и малые хирургические операции

Исследования показывают: время остановки
кровотечения у пациентов, которые принимали АСК
в дозе 75-100 мг/сут, и у пациентов, отменивших
приём АСК, не отличалось.
Нет необходимости в отмене низких доз приёма АСК
(75—100 мг/сутки), а в ряде случаев — и высоких доз
(325 мг/сут) перед малыми хирургическими
операциями на ротовой полости.
Отмена приёма АСК сама по себе может
спровоцировать более высокий риск развития
осложнений (эпизод ОСН), чем риск возникновения
интра- и послеоперационного кровотечения.

84. Клопидогрел, гепарин натрия и малые хирургические операции

Согласно результатам исследований, приём
клопидогреля не проявляется в повышенной
склонности пациента к интра- и
послеоперационным кровотечениям.
Не рекомендуется отменять клопидогрел перед
выполнением малых хирургических операций на
ротовой полости.
По данным исследований, необходимости
отменять гепариновую терапию для пациентов
перед малой хирургической операцией на
ротовой полости нет.

85. Рекомендации по контролю гемостаза при стоматологических операциях

Все операции нужно выполнять в утренние часы,
чтобы после осталось время для контроля развития
немедленного кровотечения, а также в начале
недели, чтобы иметь возможность вовремя принять
меры при возникновении отсроченного
кровотечения (через 1—2 суток после операции).
В контроле гемостаза помогает использование
местных средств: тампонады и лигирования сосудов.
Эффективно использовать гемостатические повязки
из окисленной регенерированной целлюлозы
(Surgicel, Ethicon, Somerville, NJ), желатиновые губки
(Gelfoam, Pfizer, New York, NY) и фибриновый клей
(Tisseel, Baxter Corporation, Mississauga, ON).

86. Рекомендации по контролю гемостаза при стоматологических операциях

Для профилактики возникновения кровотечения
рекомендуется обработка ротовой полости 4,8%
раствором транексамовой кислоты и 25%
раствором эпсилон-аминокапроновой кислоты.
Перед выполнением малых хиругических
операций на ротовой полости для отмены или
изменения схемы актикоагулянтной или
антиагрегантной терапии необходима оценка
тяжести состояния пациента и наличия
сопутствующих заболеваний.

87.

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ