Юношеская миоклоническая эпилепсия. Вопросы диагностики и лечения

1.

Юношеская
миоклоническая
эпилепсия. Вопросы
диагностики и лечения
SAKZ.VPA.17.06.0677
Белоусова Е.Д.
Отдел психоневрологии и эпилептологии
Обособленное структурное подразделение
"Научно-исследовательский клинический
институт педиатрии имени академика Ю.Е.
Вельтищева" ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И.Пирогова
Лекция при поддержке компании «Санофи»

2.

Мы должны подумать о ЮМЭ
• У любого пациента с …(каким интеллектом и
неврологическим статусом?)
• с нормальным интеллектом и неврологическим
статусом
• в...(каком возрасте?)
• подростковом возрасте с… (каким типом приступа?)
• ГТКС
• особенно, если приступ возник в … (какой
ситуации?)
• ситуации депривации сна
ЮМЭ – юношеская миоклоническая эпилепсия; ГТКС – генерализованные тонико-клонические судороги
Pierre Genton, Pierre Thomas, Dorothee G.A. Kasteleijn-Nolst Trenité, Marco Tulio Medina, Javier Salas-Puig
Clinical aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S8–S14

3.

Почему мы должны подумать о ЮМЭ у любого
подростка с нормальным интеллектом и
неврологическим статусом с ГТСК, возникшим
после депривации сна?
• Если имела место гипердиагностика, ничего
страшного не случится
• Если имела место недостаточная диагностика
ситуация осложняется возможной аггравацией
эпилепсии при неправильном ее лечении,
короткой продолжительностью лечения и т.д.
Pierre Genton, Pierre Thomas, Dorothee G.A. Kasteleijn-Nolst Trenité, Marco Tulio Medina, Javier Salas-Puig
Clinical aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S8–S14

4.

Юношеская миоклоническая
эпилепсия
Эпидемиология
Генетические факторы
Клинические проявления
Нейрофизиология
Нейропсихологические и поведенческие
аспекты
• Лечение
• Прогноз

5.

Эпидемиология ЮМЭ
• ПОЛ: Чаще встречается у женщин (60%
случаев)
• ВОЗРАСТ ДЕБЮТА: от 8 до 36 лет с пиком от
12 до 18 лет.
• Около 15 % случаев ДАЭ и ЮАЭ
эволюционируют в ЮМЭ. Возможно, что
риск эволюции выше у пациентов с ДАЭ,
имеющих фотопароксизмальный ответ
• РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ: 0,1-0,2 на 100.000
ДАЭ – детская абсансная эпилепсия; ЮМЭ – юношеская абсансная эпилепсия
Carol S. Camfield, Pasquale Striano, Peter R. Camfield Epidemiology of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy &
Behavior 28 (2013) S15–S17

6.

Эпидемиология ЮМЭ
• Частота среди других эпилепсий 10,7%11,4%. Частота ниже в эпилептологических
центрах – около 4%
• Составляет от 25 до 40% ИГЭ
ИГЭ – идиопатическая генерализованная эпилепсия
Адаптировано из Carol S. Camfield, Pasquale Striano, Peter R. Camfield Epidemiology of juvenile myoclonic
epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S15–S17

7.

Диагностические критерии ЮМЭ
«Диагностика ЮМЭ – проста для информированного врача;
при отсутствии информированности этот диагноз очень легко пропустить» - Janz
• Должны быть миоклонии. ГТКС у 80 % (без них диагноз
сомнителен). Абсансы – у 1/3 пациентов.
• Неврологический статус и интеллект – норма. Могут быть
трудности обучения
• МРТ – отсутствие потенциально эпилептогенных
изменений
• Возраст дебюта – от 8 до 36 лет (в среднем – около 14 лет).
• Генерализованный разряд быстрых спайк-волн или
полиспайк-волн на фоне нормальной биоэлектрической
активности (межприступная ЭЭГ)
Carol S. Camfield, Pasquale Striano, Peter R. Camfield Epidemiology of juvenile myoclonic epilepsy
Epilepsy & Behavior 28 (2013) S15–S17

8.

Ошибки в диагнозе ЮМЭ
встречаются довольно часто. Задержка с
постановкой диагноза по данным P. Genton
составляет около 8 лет
Причины:
• Миоклонии не расцениваются как приступы
• Фокальные компоненты как приступа, так и ЭЭГ
• Модификация приступов под воздействием АЭП
АЭП – антиэпилептические препараты
Pierre Genton, Pierre Thomas, Dorothee G.A. Kasteleijn-Nolst Trenité, Marco Tulio Medina, Javier Salas-Puig
Clinical aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S8–S14

9.

Генетика ЮМЭ
• 49 % пациентов с ЮМЭ имеют клинические или ЭЭГ
характеристики, которые прослеживаются
«вертикально» в нескольких поколениях,
предполагая аутосомно-доминантный тип
наследования
• У 51 % пациентов гены ЮМЭ могут вносить вклад в
повышение риска развития эпилепсии (влияние
оценивается от минимального до среднего)
• Менделевские гены ЮМЭ и аллельные гены,
увеличивающие риск развития эпилепсии, не
определяются более, чем у 90% пациентов с ЮМЭ
Antonio V. Delgado-Escueta, Bobby P.C. Koeleman, Julia N. Bailey, Marco T. Medina, Reyna M. Durón The quest
for Juvenile Myoclonic Epilepsy genes Epilepsy & Behavior 28 (2013) S52–S57

10.

Менделевские гены ЮМЭ
СACNB4
Рецепторы кальциевых каналов
CASR
GABRa1
Рецепторы ГАМК
GABRD
Миоклонин1/EFHC1 – мутации увеличивают
апоптоз, обнаружен в семьях с ЮМЭ по
всему миру
Antonio V. Delgado-Escueta, Bobby P.C. Koeleman, Julia N. Bailey, Marco T. Medina, Reyna M. Durón The quest
for Juvenile Myoclonic Epilepsy genes Epilepsy & Behavior 28 (2013) S52–S57

11. Клинические проявления ЮМЭ

12.

Клинические проявления ЮМЭ
Пациенты, как правило, обращаются после
первого ГТКС
Провокации:
• Недостаток сна 84%
• Стресс 70%
• Прием алкоголя 51%
• Фотопровокация 5 %
Другие провоцирующие факторы: менструация,
праксис
Pierre Genton, Pierre Thomas, Dorothee G.A. Kasteleijn-Nolst Trenité, Marco Tulio Medina, Javier Salas-Puig Clinical
aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S8–S14

13.

Циркадное распределение приступов при ЮМЭ
является одной из самых важных характеристик
Приступы (ГТКС и миоклонии) наблюдаются
• утром после пробуждения или ночью после
внезапного и насильственного пробуждения
• во время вечернего отдыха
Такая же хронозависимость характерна и для
изменений на ЭЭГ
Pierre Genton, Pierre Thomas, Dorothee G.A. Kasteleijn-Nolst Trenité, Marco Tulio Medina, Javier Salas-Puig
Clinical aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S8–S14

14.

Соотношение типов приступов
• У большинства пациентов – частые
миоклонии и редкие ГТКС
• У 1/3 пациентов – сочетание миоклоний,
ГТКС и абсансов
• У 2,4% - абсансы и миоклонии без ГТКС
Pierre Genton, Pierre Thomas, Dorothee G.A. Kasteleijn-Nolst Trenité, Marco Tulio Medina, Javier Salas-Puig
Clinical aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S8–S14

15.

Миоклонии
• Спонтанные, короткие, внезапные симметричные
вздрагивания различной амплитуды
• Могут быть изолированными или отмечаться
серийно
• Нет нарушения сознания, но некоторые пациенты
говорят о нарушении внимания в этот момент
• Статус у 7,3% пациентов – прием аггравирующего
препарата, прекращение приема АЭП, если пациент
не прерывает деятельность при развитии
миоклоний
Pierre Genton, Pierre Thomas, Dorothee G.A. Kasteleijn-Nolst Trenité, Marco Tulio Medina, Javier Salas-Puig Clinical
aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S8–S14

16.

Миоклонии
• Преобладают в верхних конечностях, но могут
вовлекаться и мышцы живота, ног
• Предметы могут роняться или выбрасываться
(зубная щетка, чашка, бритва и т.д.)
• Иногда бывают асимметричными и даже
унилатеральными
• Могут быть как минимально выраженными
(субъективное ощущение удара
электрического тока), так и очень большой
амплитуды, вызывающей падение и
травматизацию
Pierre Genton, Pierre Thomas, Dorothee G.A. Kasteleijn-Nolst Trenité, Marco Tulio Medina, Javier Salas-Puig
Clinical aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S8–S14

17.

18.

19.

ГТКС
• Встречаются у 80-95% пациентов
• Частота – 1-2 раза в год, но иногда в дебюте
эпилепсии наблюдаются в течение нескольких недель
• Характерно то, что они следуют за серией миоклоний.
Серия миоклонии более длительная, чем обычно,
миоклонии нарастают по частоте и амплитуде и
переходят в тоническую фазу ГТКС
• Это – клонико-тонико-клонический приступ
• Более длительные, чем вторично-генерализованные
при фокальных эпилепсиях
• Описан менее типичный версивный вариант ГТКС и
даже ротаторный вариант
Pierre Genton, Pierre Thomas, Dorothee G.A. Kasteleijn-Nolst Trenité, Marco Tulio Medina, Javier Salas-Puig
Clinical aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S8–S14

20.

21.

22.

Абсансы
• Если есть, то нечастые, короткие, с
неполным нарушением сознания
• Пациенты их не замечают,
обнаруживаются, как правило, при
длительном видео ЭЭГ мониторинге
• Статус абсансов очень редок
• Могут быть частым типом приступов, если
ДАЭ эволюционирует в ЮМЭ
Pierre Genton, Pierre Thomas, Dorothee G.A. Kasteleijn-Nolst Trenité, Marco Tulio Medina, Javier Salas-Puig Clinical
aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S8–S14

23.

Другие типы приступов
Отдельные миоклонии лица (в основном
периоральный миоклонус)
• провоцируются разговором, реже - чтением
Атонические приступы
• их наличие без миоклоний не подтверждено
никакими полиграфическими записями
• возможно, что встречаются при
миоклоническом статусе.
• некоторые авторы предполагают, что до 3%
ЮМЭ протекает с атоническими приступами
Pierre Genton, Pierre Thomas, Dorothee G.A. Kasteleijn-Nolst Trenité, Marco Tulio Medina, Javier Salas-Puig
Clinical aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S8–S14

24.

Дифференциальный диагноз ЮМЭ
1. Прогрессирующие миоклонус эпилепсии,
включая болезнь Унферрихта-Лундборга:
замедление основной биоэлектрической активности на
ЭЭГ
ухудшение познавательных функций
2. Миоклоническая эпилепсия с началом во
взрослом возрасте – локус на 2q, семейный
характер, кортикальный тремор и медленное
прогрессирование.
Pierre Genton, Pierre Thomas, Dorothee G.A. Kasteleijn-Nolst Trenité, Marco Tulio Medina, Javier Salas-Puig
Clinical aspects of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S8–S14

25.

ILAE в 2001 г. предложила
выделять
• Идиопатические генерализованные
эпилепсии с вариабельными фенотипами
(юношескую абсансную эпилепсию,
юношескую миоклонические эпилепсии, и
идиопатическую генерализованную
эпилепсию с изолированными ГТКС)

26.

Нейропсихология и поведение при
ЮМЭ
• «Они будут декларировать, что они выполняют
все рекомендации, но в действительности они
регулярно забывают о контрольных визитах и
приеме препарата…»
Janz D., Christian W., 1957
В старых описаниях не раз подчеркивалось, что поведение
пациентов с ЮМЭ совершенно отличается от поведения других
пациентов с эпилепсией
Bettina Schmitz, Elza Marcia Yacubian, Martha Feucht, Bruce Hermann, Michael Trimble Neuropsychology and
behavior in juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S72–S73

27.

Для ЮМЭ характерен специфический
когнитивный профиль с некоторой
«слабостью» лобнодолевых функций
• Нарушение функции планирования и
переключения с задания на задание
• Они иногда избегают профессий, в которых
необходима хорошая
самоорганизованность и планирование
Bettina Schmitz, Elza Marcia Yacubian, Martha Feucht, Bruce Hermann, Michael Trimble Neuropsychology and
behavior in juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S72–S73

28. Нейрофизиология ЮМЭ

29.

Межприступная ЭЭГ
• Основная биоэлектрическая активность, как
правило, не изменена
• Разряды полиспайк-волновой активности (три
или более спайков, затем медленная волна) с
акцентуацией по лобно-центральным
отведениям
• Разряды спайк-волны с частотой 2,5-3,5/с
(классический паттерн - у 17%) или более 3,5/с
(быстрый паттерн)
• Отдельные спайки
• Нерегулярные спайк-волновые комплексы
Anna Serafini, Guido Rubboli, Gian Luigi Gigli, Michalis Koutroumanidis, Philippe Gelisse Neurophysiology of juvenile
myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S30–S39

30.

ЮМЭ, пробуждение после депривации сна:
генерализованные полиспайк- медленные
волны с массивными миоклониями

31.

32.

Межприступная ЭЭГ у пациентки с ЮМЭ

33.

ЮМЭ, после депривации сна: генерализованные
полиспайк- медленные волны с миоклониями (на ЭМГ)

34.

ЭЭГ пациентки Д.Ю., 10 лет (гипервентиляция), абсанс?

35.

ЭЭГ пациента Д.Ю., 10 лет (гипервентиляция)

36.

Информативность рутинной ЭЭГ
бодрствования при ЮМЭ
• Типичные изменения – 54%
• Отсутствие изменений – 27 %
• Остальные – неинформативные или вводящие в заблуждение
изменения
Процент фокальных изменений варьирует от 6 до 40% по
данным разных авторов:
фокальные
–
–
–
–
медленные волны
спайки
острые волны
фокальное начало генерализованного разряда
Anna Serafini, Guido Rubboli, Gian Luigi Gigli, Michalis Koutroumanidis, Philippe Gelisse Neurophysiology of juvenile
myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S30–S39

37.

Межприступные разряды
• Также хронозависимы и чаще выявляются
утром во время бодрствования, сна и
просыпания
• Возможно, что именно они являются
причиной того, что пациенты более
активны по вечерам, что в свою очередь
приводит к ситуации недосыпания.
Anna Serafini, Guido Rubboli, Gian Luigi Gigli, Michalis Koutroumanidis, Philippe Gelisse Neurophysiology of juvenile
myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S30–S39

38.

Фотопароксизмальный ответ при
ЮМЭ
Регистрируется
• у 38 %
пациентов
• У 48% девушек
и женщин
• У 26% юношей
и мужчин
Anna Serafini, Guido Rubboli, Gian Luigi Gigli, Michalis Koutroumanidis, Philippe Gelisse Neurophysiology of juvenile
myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S30–S39

39.

Фотопароксизмальный ответ
Определение
• Диффузный
пароксизмальный разряд
из спайк-волновых
комплексов в ответ на
прерывистую
фотостимуляцию
Характеристика
• Распространенность в
популяции 0,9-9% (зависит
от возраста)
• Известный фактор риска
развития ИГЭ
• Наследуется отдельно от
эпилепсии
• Предлагаются разные
гены кандидаты
Bobby P.C. Koeleman, Carolien G.F. de Kovel, Dorothée G.A. Kasteleijn-Nolst Trenité Photoparoxysmal EEG response and
genetic dissection of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S69–S71

40.

Межприступные разряды на ЭЭГ сна
• Регистрируются практически у всех
пациентов
• Их активирует пробуждение и больше
насильственное, а не спонтанное
• Больше всего их регистрируется за час до
окончательного пробуждения и в течение
первого получаса после пробуждения
• Разряды деактивируются во время
глубокого сна
Anna Serafini, Guido Rubboli, Gian Luigi Gigli, Michalis Koutroumanidis, Philippe Gelisse Neurophysiology of juvenile
myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S30–S39

41.

Существуют отдельные пациенты у
которых есть типичный
межприступный разряд, но он
субклинический, приступов у
пациента нет
Таких пациентов не лечат,
так как разряды им, как правило,
не мешают
Anna Serafini, Guido Rubboli, Gian Luigi Gigli, Michalis Koutroumanidis, Philippe Gelisse Neurophysiology of juvenile
myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S30–S39

42.

Приступная ЭЭГ при ЮМЭ
• Миоклонии ассоциированы с короткими
пробегами спайков (10-27 Гц), за которыми следуют
нерегулярные медленные волны
• Весь разряд занимает 2-4 сек
• Показано, что он развивается в одном полушарии и
затем быстро распространяется на другое
полушарие (поэтому миоклонии могут быть
асимметричны)
• Если есть абсансы, то они отличаются от абсансов
при ДАЭ (один-два-три спайка или полиспайки,
затем медленная волна
Anna Serafini, Guido Rubboli, Gian Luigi Gigli, Michalis Koutroumanidis, Philippe Gelisse Neurophysiology of juvenile
myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S30–S39

43.

Приступная ЭЭГ у пациентки с ЮМЭ (пробуждение)

44.

Нейрорадиология при ЮМЭ
ПЭТ - изменения метаболизма и
нейротрансмиттеров префрональной коры
Магнитно-резонансная спектроскопия дисфункция таламуса, возможно,
прогрессирующая
Количественная МРТ – значительные
изменения серого вещества в лобных долях
Вывод: ЮМЭ – лобно-долевой вариант
мультирегиональной, а не генерализованной
эпилепсии
Matthias J. Koepp, Friedrich Woermann, Ivanka Savic, Britta Wandschneider Juvenile myoclonic epilepsy —
Neuroimaging findings Epilepsy & Behavior 28 (2013) S40–S44

45. Лечение пациента с ЮМЭ

46.

Немедикаментозное лечение
Образ жизни:
• Достаточный сон, желательно со
спонтанным пробуждением
• Не заниматься активной деятельностью
первый час после пробуждения (2 часа?)
• Алкоголь в небольших количествах
Arielle Crespel, Philippe Gelisse, Ronald C. Reed, Edoardo Ferlazzo, Judith Jerney, Bettina Schmitz, Pierre Genton
Management of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S81–S86

47.

Немедикаментозное лечение
Профилактика фотопровокации приступов:
1.
2.
Ношение темных очков в солнечные дни
Телевизор, компьютер, видеоигры
хорошо освещенная комната
пульт
не пользоваться, если устал
Психотерапия, если имеют место эмоциональная лабильность,
незрелость и нарушения социального поведения
Arielle Crespel, Philippe Gelisse, Ronald C. Reed, Edoardo Ferlazzo, Judith Jerney, Bettina Schmitz, Pierre
Genton Management of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S81–S86

48.

Ограничения по режиму дня при
ЮМЭ
Результаты опроса 45 экспертов-эпилептологов
Большинство экспертов
• Не ограничивают работу с компьютером и
видеоигры даже у фотосенситивных пациентов
• Разрешают пациентам плавать, если у них нет
риска ГТКС
• Решают вопрос по поводу вождения
автомобиля в соответствии с
законодательством своей страны
Dorothée G.A. Kasteleijn- Nolst Trenité, Bettina Schmitz, Dieter Janz, A Consensus on diagnosis and management of JME:
From founder's observations to current trends Epilepsy & Behavior 28 (2013) S87–S90

49.

У юношей и мужчин с ЮМЭ
• Вальпроат является препаратом выбора
• Прекращение приступов достигается у 84-90%
пациентов
• Средние суточные дозы для взрослых 1000 -2000 мг
• Межприступная активность при лечении может
сохраняться, но это не имеет плохого
прогностического значения
• При первой монотерапии вальпроатом, если он не
оказывает позитивного эффекта на средних дозах,
наращивание до токсических доз (появление
побочных эффектов) не приводит к сокращению
приступов
Arielle Crespel, Philippe Gelisse, Ronald C. Reed, Edoardo Ferlazzo, Judith Jerney, Bettina Schmitz, Pierre Genton
Management of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S81–S86

50.

Ламотриджин
• По эффективности несколько уступает
вальпроату и у него есть потенциал
аггравации миоклоний (причем не сразу, а
через длительное время). Используется
преимущественно у девушек
Arielle Crespel, Philippe Gelisse, Ronald C. Reed, Edoardo Ferlazzo, Judith Jerney, Bettina Schmitz, Pierre Genton
Management of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S81–S86

51.

Леветирацетам
• Нет исследований сравнивающих его с
вальпроатом
• Может оказаться менее эффективным, чем
вальпроат в купировании ГТКС
• Используется преимущественно у девушек
Arielle Crespel, Philippe Gelisse, Ronald C. Reed, Edoardo Ferlazzo, Judith Jerney, Bettina Schmitz, Pierre Genton
Management of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S81–S86

52.

Топирамат
• Может быть альтернативой вальпроату,
особенно у пациентов с избыточным весом
• Возможно, более эффективен, чем
ламотриджин и по эффективности равен
вальпроату, но хуже переносится (SANAD)
Arielle Crespel, Philippe Gelisse, Ronald C. Reed, Edoardo Ferlazzo, Judith Jerney, Bettina Schmitz, Pierre Genton
Management of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S81–S86

53.

Лечение девушек и женщин
• Ламотриджин и леветирацетам более безопасны во
время беременности, чем другие АЭП
• Концентрация ламотриджина существенно падает
во время беременности
• Ламотриджин противопоказан во время кормления
грудным молоком?
• Либо избегать приема вальпроата во время
беременности или пить не более 750 мг в сутки
(монотерапия), если ГТКС не контролируются
другими АЭП
• Топирамат возможно принимать во время
беременности, если нет других альтернатив
Arielle Crespel, Philippe Gelisse, Ronald C. Reed, Edoardo Ferlazzo, Judith Jerney, Bettina Schmitz, Pierre Genton
Management of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S81–S86

54.

Аггравация ЮМЭ
Фенитоин
Карбамазепин – 68%
Окскарбазепин
Ламотриджин - два варианта:
1. Дозо-зависимый в конце титрации, аггравация
может исчезнуть при уменьшении дозы препарата
на 25-50%
2.Через месяцы приема, развитие миоклонического
статуса, отмена препарата
Arielle Crespel, Philippe Gelisse, Ronald C. Reed, Edoardo Ferlazzo, Judith Jerney, Bettina Schmitz, Pierre Genton
Management of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S81–S86

55.

Какова кратность применения АЭП
при ЮМЭ?
Результаты опроса 45 экспертов-эпилептологов
• Около трети опрошенных назначают
пролонгированный препарат однократно
• Многие используют интермиттирующее
усиление терапии – увеличение дозы,
дополнительный препарат в периоды, когда
есть депривация сна, увеличение стресса,
инфекционные болезни, менструация,
длительные перелеты
Dorothée G.A. Kasteleijn- Nolst Trenité, Bettina Schmitz, Dieter Janz, A Consensus on diagnosis and management of JME:
From founder's observations to current trends Epilepsy & Behavior 28 (2013) S87–S90

56. Вальпроат: достоинства лекарственных форм с замедленным высвобождением действующего вещества

● Хорошая комплаентность необходима при лечении
хронических заболеваний
● Антиэпилептические препараты с замедленным
высвобождением:
◦ Обеспечивают прием 1-2 раза в сутки;
◦ Сводят к минимуму побочные эффекты связанные с пиковыми
концентрациями
◦ Улучшают переносимость и снижают частоту побочных эффектов;
◦ Могут увеличить комплаентность и улучшить лечение.
John M. Pellock et al, Extended-release formulations: simplifying strategies in the management of antiepileptic
drug therapy Epilepsy & Behavior Volume 5, Issue 3, June 2004, Pages 301–307

57. Фармакокинетика формы с замедленным высвобождением вальпроата, однократный прием

День 1
День 2
Немедленное высвобождение
(три раза в сутки)
Замедленное высвобождение
(один раз в сутки)
Концентрация
(мг/л)
Пик: побочные эффекты
Терапевтический
коридор
Падение ниже терапевтического уровня приступы
0
8
16
24
32
40
48 (часы)
John M. Pellock et al, Extended-release formulations: simplifying strategies in the management of antiepileptic
drug therapy Epilepsy & Behavior Volume 5, Issue 3, June 2004, Pages 301–307

58.

Комплаентность к препарату –
фактор определяющий длительную
и стабильную ремиссию
• Непереносимость и некомплаентность - две основные причины
прекращения приема препарата пациентом.
• Увеличение кратности приема препарата в сутки приводит к
снижению комплаентности
• Прием препарата один раз в сутки:
– Увеличивает комплаентность пациента (+20% против двукратного
приема)
– Делает терапию более эффективной:
Уменьшает количество побочных эффектов, связанных с пиками концентрации
Повышает эффективность лечения с более высокими концентрациями препарата в крови
• Вальпроат Хроносфера поможет улучшить комплаентность и общую
эффективность лечения
1. Mulleners, et al. Cephalalgia 1998; 18(1): 52-6
2. Iskedjian M, Einarson TR et al, Clin Ther 2002 Feb; 24(2):302-16
3. Pellock JM, et al. Epilepsy Behav 2004; 5: 301–7.

59.

Вальпроат: комплаентность в
зависимости от режима приема
• ДР - два раза в сутки
= 60.0%
• ТР – три раза в сутки
= 54.2%
Mulleners, et al. Cephalalgia 1998 ; 18(1):52-6
%
80
комплаентность
• OP – один раз в
сутки = 79.8%
70
60
50
40
30
20
10
0
OP
ДР
ТР

60.

Переключение на Вальпроат
Хроносфера с традиционных форм
вальпроевой кислоты
• В случае переключения с форм Вальпроата с
немедленным высвобождением на Вальпроат
Хроносфера, рекомендуется перейти на ту же самую
суточную дозу, если на ней был достигнут адекватный
контроль над приступами¹
1. Инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Депакин® Хроносфера™, утвержденная Приказами № N001226 от
01.04.2016 и № N001406 от 12.04.2016

61.

Вальпроат Хроносфера
Инновационная фармацевтическая технология
Концентрация в плазме стабильно поддерживается на верхней границе
терапевтического диапазона при однократном или двукратном приеме
Пища не влияет на биодоступность вальпроевой кислоты в виде
микрогранул
Вальпроат Хроносфера чрезвычайно полезное дополнение к уже известным
формам вальпроевой кислоты, в особенности для пациентов, которые
испытывают трудности при глотании таблеток с замедленным
высвобождением.
Вальпроат Хроносфера позволяет упростить режим приема и может
эффективно и безопасно использоваться в режиме приема 1 или 2 раза в
сутки
Может улучшить комплаентность (соблюдение режима приема) благодаря
более удобной в использовании форме и упаковке в виде пакетиков.
Легко давать, смешав с пищей, особенно пациентам, отказывающимся от
приема таблеток.
1. Dulac O, et al. Pharmacotherapy 2005; 25(1):35-41
2. Авакян Г.Н, Белоусова Е.Д. и др. «Новые возможности лечения эпилепсии у детей, подростков, взрослых и пожилых –
Депакин® ХроносфераТМ (опыт применения в России)» Эпилепсия и пароксизмальные состояния, 2013, Т.5 №3

62.

КАК РАБОТАЮТ МИКРОГРАНУЛЫ? 1,2,3
Инертный
матрикс гранул
не всасывается в
ЖКТ, выводится
с каловыми
массами после
высвобождения
активного
вещества1
Адаптировано из
1. Инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Депакин® Хроносфера™, утвержденная Приказами № N001226 от 01.04.2016 и № N001406 от 12.04.2016
2. Olivier Dulac, M.D., and Jean-Claude Alvarez, Pharm.D., Ph.D. “Bioequivalence of a New Sustained-Release Formulation of Sodium Valproate, Valproate Modified-Release Granules, Compared with Existing
Sustained-Release Formulations After Once- or Twice-Daily Administration”. Pharmacotherapy 2005;25(1):35–41
3. Авакян Г.Н., Белоусова Е.Д., Ермаков А.Ю. Авакян Г.Г. Новые возможности лечения эпилепсии у детей, подростков, взрослых и пожилых – Депакин® Хроносфера™, Эпилепсия и пароксизмальные
состояния, 2013. Том 5, №3

63.

Вальпроат Хроносфера
• Дополнительная эффективность и безопасность для
детей (1-6 лет)
– Лучше контроль приступов в сравнении с формами
немедленного высвобождения
– Меньше желудочно-кишечных побочных явлений
– Меньше аллергических реакций
– Дети охотно принимают препарат с едой (не имеет вкуса, цвета,
запаха)
– Прием безопасен – отсутствует риск аспирации
• Для прочих возрастных групп
– Легче глотать по сравнению с таблетками
1. Dulac O, et al. Pharmacotherapy 2005; 25(1):35-41
2. Авакян Г.Н, Белоусова Е.Д. и др. «Новые возможности лечения эпилепсии у детей, подростков, взрослых и пожилых –
Депакин® ХроносфераТМ (опыт применения в России)» Эпилепсия и пароксизмальные состояния, 2013, Т.5 №3

64.

Какую суточную дозу АЭП
выписывают врачи при ЮМЭ?
Результаты опроса 45 экспертов-эпилептологов
Вальпроат от 500 до 1000 мг
Ламотриджин – 100 мг
Леветирацетам – 500 -1000 мг
Топирамат - 50 - 100 мг
Dorothée G.A. Kasteleijn- Nolst Trenité, Bettina Schmitz, Dieter Janz, A Consensus on diagnosis and management of JME:
From founder's observations to current trends Epilepsy & Behavior 28 (2013) S87–S90

65.

Расчет дозы препарата
(микрогранулы)
• Стартовая доза 10 мг на кг веса
• При ЮМЭ это практически всегда 500 мг
(1 саше 500 мг однократно)
Через 3-4 дня – 1000 мг в сутки (1 саше по 500 мг 2
раза в день)
Повышение дозы на 250 – 500 мг при необходимости
(повтор приступов)
Утром 1 саше 500 мг + вечером 1 саше 500 мг + 1 саше
250 мг
Или
Утром 1 саше 500 мг + вечер 2 саше 500 мг
Слайд собственной разработки

66.

Как часто наблюдать пациента и
делать ЭЭГ?
Результаты опроса 45 экспертов-эпилептологов
• Первый визит через 1-3 мес. после старта терапии
• ЭЭГ 1 раз в 6 мес. –
50% экспертов
• Концентрация препарата
в крови
5 % экспертов
• Анализ крови и ферменты
печени
1/3 экспертов
• ВидеоЭЭГ мониторинг и концентрация препарата
перед отменой
100 %
Dorothée G.A. Kasteleijn- Nolst Trenité, Bettina Schmitz, Dieter Janz, A Consensus on diagnosis and management of JME:
From founder's observations to current trends Epilepsy & Behavior 28 (2013) S87–S90

67. Прогноз ЮМЭ

68.

Прогноз ЮМЭ
• Легко контролируемый синдром
• Высокий риск рецидива после отмены терапии
• Общепринятым считается, что ЮМЭ –
пожизненная эпилепсия, но от четверти до
трети пациентов могут со временем отменить
терапию (миоклонии могут оставаться
длительно и не очень мешать пациенту)
• Около 10 % пациентов резистентны к терапии
• Степень выраженности миоклоний снижается
после 30 лет
Betul Baykan, Iris E. Martínez-Juárez, Ebru A. Altindag, Carol S. Camfield, Peter R. Camfield Lifetime prognosis
of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S18–S24

69.

Факторы риска резистентности
• Все три типа приступов
• Психиатрические проблемы
• Сочетание с другой формой эпилепсии ( с
височной, с идиопатической затылочнодолевой фотосенситивной эпилепсией)
• Неадекватная терапия
Betul Baykan, Iris E. Martínez-Juárez, Ebru A. Altindag, Carol S. Camfield, Peter R. Camfield Lifetime prognosis
of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S18–S24

70. Подгруппы ЮМЭ

Подгруппы
Частота
Прекращение
приступов
Прекращение
терапии
Классический
73%
58% - все
приступы
82% ГТКС
5%
ДАЭ с эволюцией
в ЮМЭ
17%
6,6% - все
приступы
51% - ГТКС
?
ЮМЭ,
7%
начинающаяся как
ЮАЭ
55,5% все
Приступы
38,8% ГТКС
?
ЮМЭ с
астатическими
приступами
75% все приступы
?
3%
Betul Baykan, Iris E. Martínez-Juárez, Ebru A. Altindag, Carol S. Camfield, Peter R. Camfield Lifetime prognosis
of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S18–S24

71.

Социальный прогноз
• 70% удовлетворены здоровьем, работой,
друзьями и социальной жизнью
• Школу заканчивают 87%
• 31 % безработны
• 70% имеют семью, 30 % одиноки
• 61% принимали антидепрессанты
Betul Baykan, Iris E. Martínez-Juárez, Ebru A. Altindag, Carol S. Camfield, Peter R. Camfield Lifetime prognosis
of juvenile myoclonic epilepsy Epilepsy & Behavior 28 (2013) S18–S24

72.

Когда отменять терапию при ЮМЭ?
Результаты опроса 45 экспертов-эпилептологов
• Большинство экспертов неохотно отменяют
терапию
• Попытка возможна только если приступы
отсутствуют в течение 5 лет, на ЭЭГ нет
разрядов и риск развития ГТКС низкий
Dorothée G.A. Kasteleijn- Nolst Trenité, Bettina Schmitz, Dieter Janz, A Consensus on diagnosis and management of
JME: From founder's observations to current trends Epilepsy & Behavior 28 (2013) S87–S90

73.

Безопасность:
Противопоказания
Вальпроат противопоказан в следующих случаях:
• Повышенная чувствительность к вальпроатам
• Острый или хронический гепатит
• Случаи тяжелого гепатита в личном или семейном анамнезе пациента, в
частности, связанные с приемом лекарственного средства
• Печеночная порфирия
• Пациенты с существующими митохондриальными нарушениями, вызванными
мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент γ-
полимеразу (POLG, т.е. Синдром Альперса-Гуттенлохера) и дети в возрасте до
2-х лет с подозрением на наличие нарушения, связанного с POLG
• Пациенты с существующими нарушениями цикла образования мочевины
Источники:
Ведомость базовых данных компании Санофи (CCDS) от 14 апреля 2016
Досье Базовых Утверждений По Вальпроатам - SAKZ.VPA.17.02.0091

74.

Безопасность:
Предупреждения/Предостережения (I)
• Тяжелое поражение печени
• Панкреатит
• Дети женского пола, девочки-подростки, женщины репродуктивного
возраста и беременные женщины
• Суицидальные мысли и поведение: необходимо вести наблюдение за
пациентами на наличие признаков суицидальных мыслей или суицидального
поведения, а также необходимо предусмотреть соответствующее лечение.
Пациенты (и лица, ухаживающие за пациентами) должны быть
проинформированы о необходимости немедленного обращения за помощью
к врачу при проявлении признаков суицидальных мыслей или суицидального
поведения
• Карбапенемы: не рекомендуется совместные прием
• Пациенты с известным митохондриальным заболеванием, или с
подозрением на него
• Аггравация судорог
Источники:
Ведомость базовых данных компании Санофи (CCDS) от 14 апреля 2016
Досье Базовых Утверждений По Вальпроатам - SAKZ.VPA.17.02.0091

75.

Безопасность:
Предупреждения/Предостережения (II)
• Анализы крови (общий анализ крови, включая анализ на количество
тромбоцитов, время кровотечения) рекомендуется проводить до начала
терапии или до хирургической операции, а также в случае спонтанного
образования синяков или кровотечения
• Необходимо провести оценку соотношения потенциальной пользы
вальпроатов и риска при назначении пациентам с системной красной
волчанкой
• Пациенты с исходной недостаточностью фермента карнитинпальмитоилтрансферазы II должны быть предупреждены о высоком риске
развития рабдомиолиза в случае приема вальпроата
• Риск увеличения массы тела: необходимо предупредить пациентов в начале
терапии, а также внедрить соответствующие стратегии по минимизации риска
Источники:
Ведомость базовых данных компании Санофи (CCDS) от 14 апреля 2016
Досье Базовых Утверждений По Вальпроатам - SAKZ.VPA.17.02.0091

76.

Безопасность:
Предупреждения/Предостережения (III)
Особые популяции пациентов:
Дети:
• Монотерапия рекомендуется при назначении вальпроатов детям младше 3-х
лет, однако, оценку соотношения потенциальной пользы вальпроатов и
риска поражения печени или панкреатита у таких пациентов нужно провести
до начала терапии
• Необходимо избегать совместного приема с салицилатами детям младше 3-х
лет в связи с риском печеночной токсичности
Почечная недостаточность:
Возможно, есть необходимость в уменьшении дозы. Так как контроль
плазменных концентраций может ввести в заблуждение, необходимо
регулировать дозировку в соответствии с клиническим мониторингом
Источники:
Ведомость базовых данных компании Санофи (CCDS) от 14 апреля 2016
Досье Базовых Утверждений По Вальпроатам - SAKZ.VPA.17.02.0091

77.

Безопасность:
Нежелательные явления
Побочные действия*
Очень часто: тремор, тошнота
Часто:
- сонливость, экстрапирамидальные расстройства, ступор, седативные расстройства,
судороги, расстройства памяти, головная боль, нистагм
- потеря слуха
- рвота
- нарушения со стороны десен, стоматит в эпигастральной области
- диарея
- временное и/или дозозависимое выпадение волос
- гипонатриемия
- кровотечение
- повышение массы тела
- анемия, дозозависимая тромбоцитопения
- спутанность сознания, галлюцинации, агрессивность, ажитация, расстройство внимания
- заболевание печени
- нарушение менструального цикла
*Полный перечень побочных эффектов см. действующие инструкции по медицинскому применению
Источники:
Ведомость базовых данных компании Санофи (CCDS) от 14 апреля 2016
Досье Базовых Утверждений По Вальпроатам - SAKZ.VPA.17.02.0091
Инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Депакин® Хроно 300 и 500, Депакин® Хроносфера™ и Депакин® Сироп

78.

Безопасность:
Применение у детей женского пола, девочек-подростков, женщин
репродуктивного возраста и беременных женщин (I)
• Дети, подверженные внутриутробному воздействию вальпроатов, имеют
повышенный риск серьезных нарушений развития (до 30-40% случаев) и/или
врожденных пороков развития (примерно в 10% случаев)
• Вальпроаты не должны назначаться детям женского пола, девочкамподросткам, женщинам репродуктивного возраста или беременным
женщинами, за исключением случаев, когда другие лекарственные средства
являются неэффективными или имеет место их непереносимость.
• Лечение вальпроатами должно начинаться и проводиться под наблюдением
врача, имеющего опыт в ведении пациентов с эпилепсией или биполярным
расстройством
Источник:
Досье Базовых Утверждений По Вальпроатам - SAKZ.VPA.17.02.0091

79.

Безопасность:
Применение у детей женского пола, девочек-подростков, женщин
репродуктивного возраста и беременных женщин (II)
• Тщательно взвесьте все преимущества лечения вальпроатами и риски при
назначении вальпроатов впервые, при рутинном пересмотре лечения, при
достижении ребенком женского пола пубертатного возраста и при планировании
женщиной беременности или при ее наступлении.
• Назначающий врач должен удостовериться, что все пациентки женского пола
проинформированы и понимают:
- Риски, связанные с применением вальпроатов во время беременности
- Необходимость использования эффективной контрацепции
- Необходимость регулярного пересмотра лечения
- Необходимость в срочной консультации при планировании беременности, либо
в случае ее наступления.
Источник:
Досье Базовых Утверждений По Вальпроатам - SAKZ.VPA.17.02.0091

80. Спасибо за внимание!