Лечение эпилепсии с продолженной спайк-волновой активностью во сне

1. Лечение эпилепсии с продолженной спайк-волновой активностью во сне

Лечение эпилепсии с
продолженной спайкволновой активностью во сне
Отдел психоневрологии и эпилептологии
Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева
ФГБОУ ВО «РНИМУ ИМ. Н.И.ПИРОГОВА»
Материал подготовлен в рамках осуществления научной деятельности при поддержке компании
Санофи. Материал содержит личное мнение и собственные выводы эксперта, которые могут не
совпадать с мнением компании Санофи и не должны рассматриваться в качестве таковых.
Информация предназначена исключительно для медицинских работников.
SARU.VPA.17.10.1862
Белоусова Е.Д., Шидловская О.А.

2. Лечение эпилепсии с продолженной спайк-волновой активностью во сне

Терминология
Клиническая картина
ЭЭГ диагностика
Вопросы терапии
Ныш собственный опыт лечения

3.

Рекомендации по эпилептической энцефалопатии с
продолженной спайк-волновой активностью во сне
• Значительная активация разрядов во время NREM сна (и иногда в REM сон)
со спайк-волновым индексом составляющим не менее 50% говорит о
возможности существования CSWS
• Эпилептиформная активность на ЭЭГ во время бодрствования и сна может
быть фокальной, мультифокальной , унилатеральной, асимметричной или
симметричной билатеральной, диффузной
• Паттерн CSWS может быть продолженным, фрагментированным или
периодическим
(CSWS — сокращ. от англ. continuous spikes and waves during sleep) - «продолженная спайк-волновая активность во сне»
Scheltens-de Boer M. Guidelines for EEG in encephalopathy related to ESES/CSWS in children. Epilepsia. 2009 Aug;50 Suppl 7:13-7.

4. Продолженная спайк-волновая активность в фазу медленного сна (CSWS) = электрический эпилептический статус в фазу медленного сна

Терминология
Продолженная спайк-волновая
активность в фазу медленного сна (CSWS)
= электрический эпилептический статус в
фазу медленного сна (ESES)
ESES — сокр. от англ. electrical status epilepticus in sleep - «электрический
эпилептический статус в фазу медленного сна»
CSWS — сокращ. от англ. continuous spikes and waves during sleep - «продолженная
спайк-волновая активность во сне»

5. Межприступная ЭЭГ до развития CSWS

• Фокальные или мультифокальные разряды у
двух третей пациентов чаще лобно-височной или
центро-височной локализации, реже – теменнозатылочной локализации
• По морфологии они напоминают
доброкачественные эпилептиформные разряды
детства
• В 80% случаев диффузные генерализованные
комплексы острая - медленная волна с частотой
1-3 Гц, очень часто с четким фокальным спайком
в начале разряда
Белоусова Е.Д. Эпилептическая энцефалопатия с продолженной спайк-волновой активностью во сне // Русский журнал детской неврологии. 2012
Epileptic encephalopathy with continuous spike-and-wave during sleep / In C.P. Panayiotopoulos. A clinical Guide to Epileptic Syndromes and their
Treatment. Revised Second Edition. — Springer Healthcare Ltd, 2010. — P. 309-312.

6. CSWS может наблюдаться при:

• роландической эпилепсии и, редко, при
синдроме Панайотопулоса
• синдроме псевдо-Леннокса
• синдроме Ландау Клеффнера
• симптоматической фокальной эпилепсии
Если продолженная спайк-волновая активность
сопровождает регресс психоречевого развития,
то это – эпилептическая энцефалопатия с
CSWS
Белоусова Е.Д. Эпилептическая энцефалопатия с продолженной спайк-волновой активностью во сне // Русский журнал детской неврологии. 2012
Epileptic encephalopathy with continuous spike-and-wave during sleep / In C.P. Panayiotopoulos. A clinical Guide to Epileptic Syndromes and their
Treatment. Revised Second Edition. — Springer Healthcare Ltd, 2010. — P. 309-312.

7. Не ясно:

• Являются ли синдром Ландау-Клеффнера и синдром
псевдо-Леннокса отдельными состояниями, или они
– часть спектра эпилептической энцефалопатии с
CSWS
• Почему выбрано 50% значение спайк-волнового
индекса (а не 40% и не 60%?)
• Каков оптимальный метод ЭЭГ диагностики и
динамического наблюдения (понятно, что ЭЭГ сна)
но насколько длительной должна быть запись

8. Методы подсчета спайк-волнового индекса также варьируют:

• NREM в течение всего ночного сна
• В каждом цикле NREM сна
• Первые 30 минут NREM сна в первый и
последний цикл сна
• NREM сон в первом цикле
• Всего сна

9. Не ясно:

• Почему какие-то дети с CSWS дают регресс
развития, а какие-то не дают при одинаковом
спайк-волновом индексе
• Почему часть случаев эпилептической
энцефалопатии с CSWS чувствительна к
гормонам, а часть нет

10. Эпилептическая энцефалопатия с CSWS

• CSWS
• Регресс или задержка психоречевого развития
• Приступы (гемиклонические и др. фокальные,
ВГТКС, абсансы, негативный миоклонус,
атонические). В отдельных случаях приступов
может не быть.
ВГТКС - вторично• Двигательные нарушения (атаксия,
генерализованные
тонико-клонические
увеличение тяжести ДЦП)
судороги
1. Бучнева И.А. Особенности течения эпилепсий у детей и подростков с продолженной эпилептиформной активностью во сне: Автореф. дис. ... канд.
мед. наук. — Воронеж, 2010. — 24 с.
2. Ермоленко Н.А. Эпилепсии с электрическим эпилептическим статусом во сне, особенности клинического течения и рациональные подходы к
терапии // Журн. неврол. психиат. — 2011. — том 5. — вып. 2. — С. 9-13.
3. Epileptic encephalopathy with continuous spike-and-wave during sleep / In C.P. Panayiotopoulos. A clinical Guide to Epileptic Syndromes and their
Treatment. Revised Second Edition. — Springer Healthcare Ltd, 2010. — P. 309-312.

11. Эпилептическая энцефалопатия с CSWS

• Некая характерная клиническая эволюция
синдрома – начинается с редких фокальных
приступов во сне (развитие в этот период
нормальное)
• Затем – увеличение частоты приступов +
регресс развития + CSWS/ESES на ЭЭГ
• Спустя годы – активность на ЭЭГ идет на спад,
на спад идут и приступы, остается
интеллектуальная недостаточность
1.
2.
Kramer U., et al. Clinical spectrum and medical treatment of children with electrical status epilepticus in sleep (ESES). Epilepsia. 2009; 50 : 1517-24.
Бучнева И.А. Особенности течения эпилепсий у детей и подростков с продолженной эпилептиформной активностью во сне: Автореф. дис. ...
канд. мед. наук. — Воронеж, 2010. — 24 с.

12. Основным неблагоприятным фактором прогноза:

• являются не эпилептические приступы,
которых в отдельных случаях может и не
быть, а приобретенные интеллектуальные и
двигательные нарушения, они становятся
необратимыми при продолжительности
заболевания более 18 месяцев (1).
1.
Kramer U., et al. Clinical spectrum and medical treatment of children with electrical status epilepticus in sleep
(ESES). Epilepsia. 2009; 50 : 1517-24.

13. Цель лечения синдромов с ESES/CSWS

• скорейшее подавление эпилептической активности и,
соответственно, эпилептических приступов, что
предупреждает дальнейшую нервно-психическую
деградацию.
• при чрезмерно длительном существовании ESES/CSWS
улучшение на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) уже не
позволит добиться нормализации психоречевого
развития. В этом случае целью терапии будет являться
уменьшение числа эпилептических приступов и/или
предупреждение дальнейшего регресса. Вернуть
нормальное психоречевое развитие ребенку в случае
позднего начала адекватной терапии уже не удается.
Белоусова Е.Д. Эпилептическая энцефалопатия с продолженной спайк-волновой активностью во сне // Русский журнал детской неврологии. 2012

14. Считается,

• что адекватная терапия может
модифицировать течение заболевания с
улучшением прогноза, хотя он и остается
довольно серьезным
• чем быстрее мы справляемся с эпилептической
энцефалопатией с CSWS , тем лучше прогноз
развития ребенка.
• если CSWS существует более 1,5 лет, то ее
ликвидация не приведет к улучшению
развития
Белоусова Е.Д. Эпилептическая энцефалопатия с продолженной спайк-волновой активностью во сне // Русский журнал детской неврологии. 2012

15. В практической деятельности мы можем столкнуться с несколькими клиническими ситуациями

1. Пациент из группы риска по развитию
CSWS - редкие приступы, нет
регресса, мультифокальность на ЭЭГ
Препарат выбора - вальпроат
Белоусова Е.Д., Ермаков А.Ю. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(4): 52-58
Упоминание международных непатентованных наименований / торговых наименований препаратов приведено на данном слайде исключительно в научных целях
и не направлено на продвижение, привлечение внимания или акцентирование преимуществ какого-либо препарата или производителя.

16.

Режим дозирования вальпроевой кислоты в гранулах с
пролонгированным высвобождением
Режим дозирования при эпилепсии
При монотерапии начальная суточная доза составляет обычно 5-10 мг (в пересчете на
вальпроат натрия) на кг массы тела, затем ее повышают на 5 мг/кг каждые 4-7 дней до
достижения оптимальной дозы, позволяющей предупреждать возникновение
приступов эпилепсии.
Средняя суточная доза:
- для детей (до 14 лет) - 30 мг/кг массы тела;
- для подростков 14-18 лет – 25 мг/кг массы тела;
- для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) – 20 мг/кг
массы тела.
Таким образом, рекомендуются представленные ниже суточные дозы:
Инструкция по медицинскому применению препарата Депакин® Хроносфера от 12.07.2017
Депакин®- референтный препарат вальпроевой кислоты
Упоминание международных непатентованных наименований / торговых наименований препаратов приведено на данном слайде исключительно в научных целях и не направлено на
продвижение, привлечение внимания или акцентирование преимуществ какого-либо препарата или производителя. Информация предназначена исключительно для медицинских
работников.

17.

В практической деятельности мы можем
столкнуться с несколькими клиническими
ситуациями
2. Приступы частые, регресс отсутствует, CSWS есть
▫
Приступы частые, CSWS есть, начальный регресс
(изменение поведения, хуже учится)
Оптимальная комбинация – вальпроат + этосуксимид
Эффект (если он есть) достаточно быстрый,
оценивается по частоте приступов, ЭЭГ и улучшению
поведения
Упоминание международных непатентованных наименований / торговых наименований препаратов приведено на данном слайде исключительно в научных целях и
не направлено на продвижение, привлечение внимания или акцентирование преимуществ какого-либо препарата или производителя.
1. Бучнева И.А. Особенности течения эпилепсий у детей и подростков с продолженной эпилептиформной активностью во сне: Автореф. дис. ... канд.
мед. наук. — Воронеж, 2010. — 24 с.
2. Ермоленко Н.А. Эпилепсии с электрическим эпилептическим статусом во сне, особенности клинического течения и рациональные подходы к
терапии // Журн. неврол. психиат. — 2011. — том 5. — вып. 2. — С. 9-13.
3. Epileptic encephalopathy with continuous spike-and-wave during sleep / In C.P. Panayiotopoulos. A clinical Guide to Epileptic Syndromes and their
Treatment. Revised Second Edition. — Springer Healthcare Ltd, 2010. — P. 309-312.

18. Ретроспективный анализ историй болезни пациентов с диагнозом: Эпилептическая энцефалопатия с продолженной спайк-волновой

активностью во сне.
• Критериями включения в исследование
являлись: возраст от 2-х до 14 лет и индекс
продолженной спайк-волновой активности во
сне более 50%. Для исследования отобрано 94
пациента, в том числе 48 (51%) мальчиков и 46
(49%) девочек.
• Цель - сравнить эффективность различных
антиэпилептических препаратов и их
комбинаций в лечении данной патологии.
Шидловская О.А., Белоусова Е.Д. Тактика гормональной терапии синдромов с продолженной спайк-волновой активностью во сне. XII Международная
Пироговоская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых. Сборник тезисов, 2017; стр. 228-229
Шидловская О.А., Белоусова Е.Д. Эпилептические синдромы с продолженной спайк-волновой активностью во сне. Эпилепсия и пароксизмальные
состояния. 2016; том 8 (N4); cтр. 58-66

19. Применение препаратов вальпроевой кислоты как в монотерапии, так и в комбинации с другими антиэпилептическими средствами

• Позволило добиться положительной динамики у
37,2% пациентов. Полное прекращение
приступов отмечалось у 12,8% пациентов.
• Также эффективен в лечении данной патологии
и этосуксимид – улучшение у 31% пациентов.
Шидловская О.А., Белоусова Е.Д. Тактика гормональной терапии синдромов с продолженной спайк-волновой активностью во сне. XII Международная
Пироговоская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых. Сборник тезисов, 2017; стр. 228-229
Шидловская О.А., Белоусова Е.Д. Эпилептические синдромы с продолженной спайк-волновой активностью во сне. Эпилепсия и пароксизмальные
состояния. 2016; том 8 (N4); cтр. 58-66
Упоминание международных непатентованных наименований / торговых наименований препаратов приведено на данном слайде исключительно в научных
целях и не направлено на продвижение, привлечение внимания или акцентирование преимуществ какого-либо препарата или производителя.

20. Результаты

• Применение леветирацетама было
эффективно только в 17% случаев.
• И лишь у трех пациентов в состав
эффективной комбинации входил топирамат.
Улучшения состояния не отмечалось ни у
одного пациента, принимавшего
ламотриджин (11,4%) и окскарбазепин (5,3%).
Шидловская О.А., Белоусова Е.Д. Тактика гормональной терапии синдромов с продолженной спайк-волновой активностью во сне. XII Международная
Пироговоская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых. Сборник тезисов, 2017; стр. 228-229
Шидловская О.А., Белоусова Е.Д. Эпилептические синдромы с продолженной спайк-волновой активностью во сне. Эпилепсия и пароксизмальные
состояния. 2016; том 8 (N4); cтр. 58-66

21. В практической деятельности мы можем столкнуться с несколькими клиническими ситуациями

• 3. Приступы частые, CSWS есть, регресс
психоречевого развития несомненный
Как правило, пациент уже находится на
комбинации препаратов (ее можно
оптимизировать, но это не всегда приводит к
успеху)
Необходима гормональная терапия
Шидловская О.А., Белоусова Е.Д. Гормональная терапия эпилептических синдромов с продолженной спайк-волновой активностью во сне. Фарматека; 2016;
№s4-16 стр. 19 -23

22. Мета-анализ данных публикаций, проведенный в 2015 году показал улучшение на

• АЭП – 34%
• Бензодиазепинах - 59%
• Гормонах – 75%
van den Munckhof B, et al. Treatment of electrical status epilepticus in sleep: A pooled analysis of 575 cases.
Epilepsia. 2015 Nov;56(11):1738-46.

23. Многое в гормональной терапии эпилептической энцефалопатии с CSWS остается эмпирическим

1. Выбор препарата – АКТГ
преднизолон дексаметазон
2. Способ введения – пульсовая гормональная
терапия, пероральный прием или комбинация
того и другого
3. Дозы
4. Продолжительность лечения

24. Показанием к гормональной терапии являются (1,2):

• неэффективность или недостаточная эффективность
антиэпилептических препаратов;
• частые эпилептические приступы и/или статусное
течение приступов;
• нейрокогнитивный регресс, а именно появление
двигательных, поведенческих или речевых нарушений
(даже при отсутствии эпилептических приступов).
1.
2.
Kramer U., et al. Clinical spectrum and medical treatment of children with electrical status epilepticus in sleep (ESES).
Epilepsia. 2009; 50 : 1517-24.
van den Munckhof B, et al. Treatment of electrical status epilepticus in sleep: A pooled analysis of 575 cases. Epilepsia.
2015 Nov;56(11):1738-46.

25.

Препарат
Дексаметазон
Длительность
лечения
Эффектив
ность
%
Частота
Частота
побочных
рецидивиров
эффектов
ания
%
%
6-10 месяцев
47
-
57
6 месяцев
83
-
62
2 месяца
73
50
-
Гидрокортизон
21 месяц
77,2
16
41
Преднизолон
6 месяцев
90
40
-
Метилпредниз-
олон
Метилпреднизолон
1.
2.
3.
4.
5.
Chen J, et al. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2014 Sep;52(9):678-82.
Bast T, et al. Neuropediatrics. 2014 Dec;45(6):378-85.
Buzatu M, et al. Epilepsia. 2009 Aug;50 Suppl 7:68-72.
Inutsuka M, et al. Brain Dev. 2006 Jun;28(5):281-6.
Sinclair DB, Snyder TJ. Pediatr Neurol. 2005 May;32(5):300-6.

26. Ретроспективное исследование, включавшее 43 пациента в возрасте от 2 до 14 лет с эпилептическими синдромами с CSWS (Шидловская

О.А.)
• Метилпреднизолон назначался сначала в виде
пульсовой терапии: в/в капельно в дозах 25-30
мг/кг/сут. в течение 3-х дней, затем 15 мг/кг/сут. в
течение 2-х дней.
• После первого курса пульс-терапии пациенты были разделены
на две группы: в первую вошли пациенты без значительных
нейрокогнитивных нарушений (n=17), во вторую - пациенты с
выраженными нейрокогнитивными и/или речевыми
нарушениями, и тяжелым течением заболевания (n = 26).
1. Chen J, et al. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2014 Sep;52(9):678-82.
2. Bast T, et al. Neuropediatrics. 2014 Dec;45(6):378-85.

27. Пациентам

• первой группы были проведены повторные курсы
пульс-терапии 1 раз в месяц аналогичными дозами
на протяжении еще 5 месяцев .
• Пациентам второй группы после окончания первого
курса инфузионной терапии был назначен
пероральный прием препарата в дозе 1,5 мг/кг/сут. с
постепенным снижением дозы на протяжении 5
месяцев.
• Таким образом, общая продолжительность
гормональной терапии и в одной и в другой группе
составила 6 мес.
1. Chen J, et al. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2014 Sep;52(9):678-82.
2. Bast T, et al. Neuropediatrics. 2014 Dec;45(6):378-85.

28. Положительная динамика

• оценивалась по сокращению числа приступов
более чем на 50% или их полному
купированию, снижению индекса
эпилептической активности, улучшению
нейрокогнитивных функций и речи.
• В результате эффективность применения
метилпреднизолона составила 76% и 80% в
первой и второй группах соответственно, а в
целом при эпилептических синдромах с
ESES/CSWS - 79% (34 /43).
1. Chen J, et al. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2014 Sep;52(9):678-82.
2. Bast T, et al. Neuropediatrics. 2014 Dec;45(6):378-85.

29. Сравнение эффективности двух схем терапии в подавлении приступов.

30
Пульс-терапия
Пульс-терапия+пероральный
прием
30
0%
Купирование приступов
Сокращение на 50%
Без эффекта
48
20%
22
52
40%
60%
18
80%
100%

30. Сравнение эффективности двух схем терапии в отношении снижения индекса эпилептиформной активности.

100%
90%
80%
70%
Число пациентов со снижением
индекса эпилептиформной
активнгости на 30% и более
60%
50%
40%
30%
63
53
20%
10%
0%
Пульс-терапия
Пульс-терапия +пероральный
прием

31. Сравнение влияния двух схем гормональной терапии на когнитивные функции, речь и двигательные функции.

60%
50%
40%
31%
29%
37%
30%
44%
20%
10%
0%
54%
Пульс-терапия+пероральный
прием
44%
Пульс-терапия
Процент пациентов с
лучшением когнитивных
функций
Улучшение речевого
развития
Улучшение двигательных
функций

32. ЭЭГ в динамике

• С научно-исследовательской целью – первый
раз через 2 недели, затем через 4 недели
• С клинической целью – если есть
подозрения на рецидив, или сомнения в
клинических сдвигах
1. Chen J, et al. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2014 Sep;52(9):678-82.
2. Bast T, et al. Neuropediatrics. 2014 Dec;45(6):378-85.

33. Во всех случаях негативной стороной гормонального лечения синдромов с ESES/CSWS

• Является значительный процент рецидивирования
заболевания.
• Частота рецидивов после прекращения лечения
колеблется в диапазоне от 30% до 78% и в основном
происходит в течение 2 месяцев после прекращения
терапии [1].
• В таких ситуациях рекомендуется прибегать к
повторным курсам гормональной терапии. Пока нет
данных о том, что повторная гормональная терапия
по выбору препарата или по дозам должна
отличаться от первоначального курса .
1.
Chen J, et al. Efficacy of methylprednisolone therapy for electrical status epilepticus during sleep in children. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2014
Sep;52(9):678-82.

34. При эпилептической энцефалопатии с CSWS

Описывается эффективность кетогенной
диеты, VNS и нейрохирургического
вмешательства
VNS (vagus nerve stimulation) therapy – электростимуляция блуждающего нерва
1.
2.
Loddenkemper T, et al. Epilepsy surgery in children with electrical status epilepticus in sleep. Neurosurgery. 2009 Feb;64(2):328-37.
Nikanorova M, et al. Ketogenic diet in the treatment of refractory continuous spikes and waves during slow sleep. Epilepsia. 2009
May;50(5):1127-31.

35. Потенциальная польза адекватного лечения (в том числе гормонального) синдромов с CSWS

• Превосходит возможные побочные эффекты
этого лечения.
• Оно часто позволяет вернуть ребенку
нормальную речь и когнитивные функции, а
также позволяет контролировать
эпилептические приступы.

36. При отсутствии адекватного лечения синдромов с CSWS

• приступы становятся реже или прекращаются
только к периоду полового созревания,
замещение продолженной спайк-волновой
активности физиологическими паттернами
наступает примерно к 11 годам, но
приобретенные нейропсихологические
нарушения различной степени выраженности
сохраняются на всю жизнь.

37. Спасибо за внимание!

SARU.VPA.17.10.1862
Спасибо за внимание!