Глюкокортикоидные препараты при беременности. Показания к применению ограничены

1. Глюкокортикоидные препараты при беременности. Показания к применению ограничены.

Кузнецова Любовь Владимировна
ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова»
2018

2. «…Применение глюкокортикоидов во время беременности до сих пор является одним из самых неоднозначных вопросов акушерской

практики. Исторически назначение ГКС
— компенсация надпочечниковой
недостаточности. Однако
многостороннее влияние ГКС на
метаболизм стало основанием для
поиска новых терапевтических
возможностей глюкокортикоидов…»

3. Биосинтез стероидных гормонов в надпочечниках

Ацетат
Холестерол
5-прегненолон
прогестерон
17α – гидрокси
прегненолон
Дегидроэпи
андростерон
11-дезокси
кортикостерон
17α-гидрокси
прогестерон
4-андростендион
кортикостерон
11 - дезоксикортизол
альдостерон
кортизол
11-гидрокси
андростендион
тестостерон

4.

Глюкокортикоиды или
глюкокортикостероиды
— стероидные гормоны из подкласса
кортикостероидов, продуцируемые корой
надпочечников

5.

6.

7. Противопоказания к применению ГКС:

• Абсолютные
• Относительные
- тяжелый герпес
-хроническая почечная
- стероидный психоз в
анамнезе
- острая язва желудочнокишечного тракта
недостаточность
- амилоидоз почек
- тяжелый сахарный диабет
-тяжелая артериальная гипертензия
-язвенная болезнь желудочнокишечного тракта
- клинически выраженный остеопороз
- миопатия
- катаракта и глаукома
- клинически значимый вторичный Тиммунодефицит
- синдром гиперкоагуляции крови

8. Показания к применению ГКС:

1. Надпочечниковая недостаточность или
соматические хронические заболевания, при
которых прием ГКС жизненно необходим
(тяжелая тромбоцитопения,
ревматоидный артрит, БА)
2. Классическая форма врожденной
гиперплазии коры надпочечников
(адреногенитальный синдром)
3. Профилактика РДС новорожденных

9.

• Профилактика респираторного
дистресс-синдрома
новорожденного

10.

11.

ПОКАЗАНИЯ для профилактики РДС
п.3.15.13 обязательно проведение антенатальной терапии
лекарственными препаратами группы системных глюкокортикоидов
• угроза преждевременных родов, преждевременное
излитие околоплодных вод в сроках гестации до 37
недель,
• досрочное родоразрешение по медицинским
показаниям в сроках гестации до 37недель,

12.

Профилактика респираторного дистресс
синдрома
Для профилактики РДС плода используют кортикостероиды:
(курсовая доза 24 мг в течение 48 часов)
Бетаметазон (целестон) — 2 дозы по 12 мг внутримышечно через
24 часа.
Дексаметазон:
• 4 дозы по 6 мг внутримышечно каждые 12 часов
• 3 дозы по 8 мг внутримышечно каждые 8 часов
• 2 дозы по 12 мг с интервалом в 24 часа
Дозы кортикостероидов при многоплодной беременности не
увеличиваются. При сроке беременности менее 34 недель и
сохранении риска преждевременных родов через 7 и более дней
возможен повторный курс ГКС. Эффективность препаратов
одинакова. (ACOG, 2012)

13.

• Врожденная гиперплазия коры
надпочечников

14. Образование андрогенов у женщин в репродуктивном возрасте

аденогипофиз
Кортизол
АКТГ
Эстрадиол
ЛГ
ДГЭА-С
80%
10%
Надпочечники
50%
ДГЭА
Андростендион
25%
10%
50%
Яичники
25%
Тестостерон
Дигидротестостерон
Williams G.H.,Dluhy R.G. 2001

15. Эпидемиология

ВГКН - наследственная аутосомнорецессивная патология, вызванная
ферментативными дефектами и
характеризующаяся снижением синтеза
кортизола
Частота встречаемости
неклассического варианта в общей
популяции составляет 1:100 (1:50 у
славян и 1:27 у евреев-Ашкенази)

16. Врожденная гиперплазия коры надпочечников

Дефицит 21-гидроксилазы
Дефицит 17-гидроксилазы
Дефицит 20-22-десмолазы
Дефицит 3β-ол-дегидрогеназы
Недостаточность 11-гидроксилазы
Отсутствие 18-оксидазы

17. Клинические формы дефицита 21-гидроксилазы

• Классическая сольтеряющая (синдром
Дебре-Фибигера)
• Классическая простая вирилизующая
(без нарушения глюко- и
минералкортикоидной функции)
• Неклассическая (приобретенная)

18. Диагностические критерии ВГКН (сольтеряющая форма - синдром Дебре – Фибигера)

• Гипонатриемия, гиперкалиемия,
нарушение водного обмена,
артериальная гипотензия
• У новорожденных детей –
обезвоживание, дегидратационный
шок, острая надпочечниковая
недостаточность

19. Диагностические критерии ВГКН (вирильная форма =классическая)

Положительный половой хроматин
Кариотип 46 ХХ
Мужской тип оволосения
Наружные половые органы - бисексуальные с
различной степенью маскулинизации
Наличие яичников, матки, труб, влагалища
Менструальная функция - первичная аменорея,
первичное бесплодие
Уровень андрогенов повышен
Костный возраст опережает календарный
Рост низкий

20. Диагностические критерии ВГКН (неклассическая форма)

• Ускоренный рост в детстве и низкий
рост у взрослых женщин;
• Преждевременное пубархе (рост волос
на лобке) у детей;
• Усиление роста волос по мужскому
типу;
• Акне, появляющиеся иногда в детском
возрасте;
• Андрогензависимая алопеция;

21. Диагностические критерии ВГКН (неклассическая форма)

• Изменения психобиологических
характеристик: высокая ассертивность,
маскулинизация, дефеминизация, иногда –
нарушение сексуальной ориентации
• Нарушение менструального цикла
(гипоменструальный синдром, редко –
аменорея, олигоовуляция, НЛФ, маточные
кровотечения)
• Снижение фертильности, самопроизвольные
аборты
• Частота наступления беременности у
больных НФ ВГКН составляет 50-70%.

22. Диагностика

Основной метод – молекулярногенетическое типирование
(мутации гена CYP 21А2 при
недостаточности 21-гидроксилазы)

23. Диагностика (при беременности) неклассической формы

• ДГЭА
I триместр - 4,3 мкг/мл
II триместр – 4,2 мкг/мл
III триместр – 2,5 мкг/мл
• Общий тестостерон
I триместр – 3,7 нмоль/л
II триместр – 4,6 нмоль/л
III триместр – 6,36 нмоль/л

24. Пренатальная диагностика классической ВГКН

Разработана пренатальная
диагностика классической формы
ВГКН
Цель пренатального лечения –
уменьшить вирилизацию у плодов
женского пола, уменьшить
необходимость феминизирующей
пластики наружных половых органов.
Доказательной базы нет.

25. Пренатальная диагностика

• Определение уровня 17-ОНР в
околоплодных водах
• Типирование HLA
• Молекулярно-генетическое
исследование гена CYP 21A2

26. Пренатальное лечение:

При НВГКН матери возможна
пренатальная терапия ) с момента
установления беременности (до 9
недель беременности).
При подтверждении мужского пола
(биопсия ворсин хориона в 9-11 недель)
терапия отменяется.
При НВГКН плода пренатальное
лечение не показано.

27.

Два разных состояния- классическая
ВГКН и неклассическая ВГКН!
При классической форме - всегда
лечение: дексаметазон, преднизолон или
гидрокортизон постоянно и на протяжении
всей беременности . В родах- стресс-дозы
глюкокортикоидов.

28. Гормональная терапия ГК

Классическая форма
• Преднизолон 5 мг в сутки ( метипред 4 мг)
• Дексаметазон 0,25-0,5 мг в сутки
• Гидрокортизон 100 мг в сутки (солу-кортеф в/в или
в/м)
Под контролем уровня гормонов 17-ОН прогестерон,
ДЭА, ДЭА-с, 17-КС 1 раз в 3-6 месяцев
Терапия, начатая до беременности, продолжается в
первом триместре ( кроме дексаметазона).

29. Риск назначения дексаметазона для здоровья плода

• Врожденные уродства - “заячья губа”,
“волчья пасть”
• Гипертрофия межсердечной
перегородки
• Гидроцефалия
• Синдром задержки развития плода
• Гибель плода (2%)
• Задержка умственного развития
• Низкорослость
• Выраженная лабильность АД

30. Риск назначения дексаметазона для здоровья матери

Развитие синдрома Иценко-Кушинга
Артериальная гипертензия
Гипергликемия
Отечный синдром
Ятрогенная гиперандрогенемия
Частота осложнений до 10%

31. Рекомендации (An Endocrine Society Clinical Practice Guideline) при классической ВГКН

• Рекомендован скрининг новорожденных на
дефицит 21-гидроксилазы
• Диагноз основывать на клинических и
гормональных данных, генотипирование
использовать в спорных случая
• Пренатальное лечение ГА рассматривать как
экспериментальное
• Дозы ГК свести к минимуму, чтобы избежать
ятрогенного синдрома Кушинга.
The Journal of Clin. Endocrinology and Metabolism,
sep 2010, vol 95/9, 4133-4160

32. Рекомендации (An Endocrine Society Clinical Practice Guideline) при классической ВГКН

• У детей и беременных рекомендуется
использовать гидрокортизон
• Не рекомендовано использовать ГК
(дексаметазон) для лечения беременных
• Исключить из практики адреналэктомию (только
в случае неэффективности консервативной
терапии у взрослых женщин с бесплодием)
• Лихорадочные состояния, гастроэнтерит с
обезвоживанием, оперативные вмешательства и
травмы требуют увеличения дозы ГК на этот
период
The Journal of Clin. Endocrinology and Metabolism,
sep 2010, vol 95/9, 4133-4160

33.

Другое дело- неклассическая
форма
ВГКН
Вне беременности не понятно нужно
ли лечить?
Больные с неклассической формой
не всегда нуждаются в медикаментозном лечении
глюкокортикоидами.
С целью уменьшения гиперандрогенемии (по
косметическим показаниям) и регуляции цикла - КОК.
Сочетание КОК и дексаметазона применяется, но нет
доказательной базы целесообразности их
сочетанного использования.

34. Терапия ГК вне беременности

Больные с неклассической формой
не всегда нуждаются в медикаментозном
лечение глюкокортикоидами.
Показания для начала терапии:
• Ускорение костного возраста
• Гирсутизм
• Нарушение менструального цикла
• Увеличение яичников

35. Терапия ГК при беременности

При планировании беременности и во время время
беременности ( 1 триместр) – возможно
назначение микродоз глюкокортикоидов преднизолона или минералкортикоидов кортизола-ацетата.
Раньше считали, что смысл назначения
глюкокортикоидов во время беременностиуменьшение гиперандрогенемии как фактора
увеличивающего акушерские осложнения. Но
доказанной эффективности не получено.
Количество осложнений при приеме такое же как
и без глюкокортикоидов. Более того - доказан
тератогенный эффект дексаметазона на плод.

36. Заключение

• Назначение ГКС во время
беременности показано пациенткам с
тяжелой соматической патологией по
назначению смежных специалистов
• При проведении профилактики СДР
новорожденного
• Пациенткам с классической формой
ВГКН

37. Заключение

• Тактика ведения беременных женщин с
неклассической формой ВГКН в настоящее
время не разработана. Часть исследователей
полагают, что терапия ГК должна быть
продолжена при наступлении беременности. В
то же время по другим данным пролонгирование
терапии ГК во время беременности не влияет на
частоту невынашивания.
Нужно взвешенно относиться к назначению
лечения ГКС больным неклассической формой
ВГКН во время беременности.

38.

Спасибо за внимание

39. Осложнения беременности.

• I триместр – угрожающий выкидыш (в 2
раза чаще у женщин, не получавших
предварительно ГК)
• II триместр – истмико-цервикальная
недостаточность (30%)
• III триместр – гестоз (14%),
преждевременные роды (18%)