Введение в биофармацию. Фармакокинетика, биодоступность. Биоэквивалентность генерических ЛС

1. Введение в биофармацию. Фармакокинетика, биодоступность. Биоэквивалентность генерических ЛС.

Лекция №7
по курсу «Анализ и контроль
качества лекарственных
средств»
1

2. Краткий план лекции

• 1. Определения. История возникновения.
• 2. Фармакокинетика. Основные понятия.
Фармацевтическая, биологическая,
терапевтическая эквивалентность.
• 3. Основные фармакокинетические
параметры.
• 4. Методы изучения фармакокинетики.
• 5. Биофармацевтическая система
классификации. Исследования in vitro – тест
сравнительной кинетики растворения.
• 6. Генерические ЛС. Методы изучения
биоэквивалентности.
2

3. Лекарственные средства (этапы)

3

4. Разработка ЛС

4

5. Определение

•Биофармация - наука, которая изучает
зависимость терапевтического действия
лекарственных препаратов на организм от
разных факторов (фармацевтических,
биохимических и др.).
•Биофармация – это наука, изучающая
комплекс зависимостей, связывающих
между собой лекарственной средство и
терапевтический эффект лекарственного
средства.
5

6.

• Биофармация - наука, изучающая
терапевтическую эффективность
лекарственных препаратов в зависимости от
физиологического статуса пациента, физикохимических характеристик активных
фармацевтических субстанций (ЛВ), вида ЛФ и
ее состава, физиологии пути введения и от
многофакторного воздействия на активное
вещество в процессе производства, хранения,
транспортировки и применения лекарственного
препарата. Эти фармацевтические факторы,
определяющие биоэквивалентность,
эффективность и безопасность
лекарственных препаратов, были
сформулированы в процессе
биофармацевтических исследований и к
настоящему времени стали фундаментом
фармацевтической разработки.
6

7. Возникновение биофармацевтической науки

Возникновение биофармации было подготовлено всем
путем постепенного развития фармации, медицины, химии и
биологических наук. Появилась она после установления
фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных
препаратов, то есть лекарственные препараты одного
соединения,
но
приготовленные
разными
фармацевтическими
предприятиями,
отличались
терапевтической эффективностью. Это было обусловлено
рядом причин: степенью измельчения лекарственных
веществ,
подбором
вспомогательных
веществ
и
расхождением технологических процессов, так называемых
фармацевтических факторов. В специальной литературе
термин
«фармацевтические
факторы»
получил
распространение, в первую очередь, в связи с клиническим
подтверждением
экспериментальных
данных
о
существовании
зависимости
между
эффективностью
лекарственных препаратов и методами их получения.
7

8. Возникновение биофармацевтической науки

• В 1969 г. профессор Джон Вагнер предложил оценивать величину
площади под фармакокинетической кривой как показатель
биоэквивалентности лекарственных препаратов, но его
предложение было проигнорировано, поскольку проблема еще
была не видна и не предполагалось, что подобные исследования
необходимы. Однако исследования дигоксина, проведенные
впоследствии профессором Д. Вагнером, показали несоответствия
препаратов разных производителей. В результате стало ясно, что
биоэквивалентность – важный показатель эффективности и
безопасности лекарственных препаратов.
• С открытием терапевтической
неэквивалентности непатентованных лекарственных средств,
после 1962 г. для всех генериков (появившихся на рынке с 1938 г.)
потребовалось подтверждение их эффективности и
эквивалентности установленному бренду. Естественно, не все
компании-производители генериков сразу согласились с
необходимостью проведения дополнительных токсикологических и
клинических исследований своей продукции, начались судебные
разбирательства; внедрение в практику политики обязательной
оценки абсорбции и эквивалентности лекарственных препаратов
встречало сопротивление и непонимание.
8

9. Термин «биофармация»

• Основоположниками
биофармации
считаются американские ученые Льве и
Вагнер, благодаря работам которых был
принятый термин «биофармация», который
используется в большинства европейских
стран как эквивалент английского слова
«biofarmaceutics».
• Сам термин «биофармация» появился
впервые в научной фармации США в 60-х
годах XX века и вскоре получил общее
международное признание.
9

10. Задачи биофармации

1. разработка теоретических основ биофармацевтического
скрининга (поиск новых оптимальных ЛФ - создание новых
лекарственных форм с заданными биофармацевтическими
свойствами, которые должны обеспечивать оптимальную
биодоступность действующих веществ).
2. изучение влияния фармацевтических и других факторов на
процессы высвобождения, всасывания и выведения
лекарственных веществ;
3. изучение фармакокинетики лекарственных препаратов для
оптимизации состава вспомогательных веществ и способов
введения препаратов;
4. изучение механизмов биофармацевтических процессов,
которые происходят при взаимодействии ЛВ в ГЛС, а также в
живом организме - с белками и липидами мембран разных
клеток;
5. разработка высокочувствительных и избирательных методов
анализа фармакологически активных субстанций в
биологических жидкостях человека и животных;
6. поиск новых модуляторов биодоступности;
10
7. изучение биоэквивалентности лекарственных препаратов.

11. Биофармация

11

12. Определения

12

13.

13

14. Эквивалентность ЛС

14

15. Методы доказательства эквивалентности генерических ЛС:

• 1. Исследования in vivo (предрегистрационные
клинические исследования):
• сравнительные фармакокинетические исследования
(измеряется концентрация действующего вещества
• и / или его метаболита (ов) в доступной
биологической жидкости, а именно: крови, плазме,
сыворотке или моче для получения
фармакокинетических показателей tmax, AUCt и Cмах,
отражающих системное действие);
• сравнительные фармакодинамические исследования
с участием человека;
• сравнительные клинические исследования.
• 2) Сравнительные исследования in vitro (БСК).
15

16. Биоэквивалентность ЛС

• А – биоэквивалентные ЛС
• Б – бионеэквивалентные ЛС
16

17. Фармацевтические факторы

1. химическая модификация ЛВ (соль, кислота,
наличие эфирных связей, комплексные
соединения);
2. физико-химические свойства, состояние
лекарственного вещества (форма кристалла,
размеры частиц, наличие или отсутствие
заряда на их поверхности и т.д.), полиморфные
формы;
3. вспомогательные вещества, их природа,
количество;
4. вид лекарственной формы и пути
введения;
5. фармацевтическая технология получения
лекарственной формы.
Все эти факторы определяют
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКУЮ РАЗРАБОТКУ
17

18. Классификация ЛФ (в зависимости от пути введения)

пероральные – растворы, суспензии, эмульсии,
настои, отвары, порошки, таблетки, желе, гранулы,
капсулы, микрокапсулы.
инъекционные – растворы, суспензии, эмульсии,
порошки, таблетки для растворения и имплантации.
ингаляционные – аэрозоли, инхалеры.
интраназальные – капли, спрей, аэрозоли
сублингвальные – драже, таблетки, капсулы.
перкутанные – мази, кремы, линименты, пасты,
пенные и пленкообразующие аэрозоли, пластыри.
трансдермальные – мази, пластыри
ректальные – суппозитории, капсулы, мази,
аэрозоли, микроклизмы.
вагинальные – суппозитории, шарики, таблетки,
эмульсии, суспензии.
глазные – растворы, мази, пленки, карандаши. 18

19. По способу применения

19

20.

• Факторы, определяющие
взаимодействие ЛС и организма
20

21. Превращения ЛВ в организме

• Биотрансформация - комплексный процесс, в
котором молекулы лекарственного вещества в
процессе биохимических реакций превращаются
под действием ферментов (окисление,
восстановление, гидролиз, синтетические
превращения) в метаболиты.
• Метаболиты:
• – фармакологически активные (понятие
«пролекарство»)
• - фармакологически неактивные
• - потенциально-токсичные
• - оптимальные для выведения
21

22. Активные метаболиты

22

23. Схема метаболизма парацетамола

H
N
Схема метаболизма
парацетамола
CH3
O
HO
IV
H
N
Gl
CH3
S
N
HO3S
CH3
O
O
O
I
O
H
N
III
H
N
CH3
CH3
O
O
HO
HO
V
OH
OH
H
N
CO2H
H
N
CH3
CH3
HO
O
OH O
II
O
HO
23
OCH3
VI

24.

OH
OH
O
H
H
HO
H
OH
OH
O
O
O H
H O
HO
HO
H
H
O
O
H
OH
O
OH
OH
HO
OH
OH
O
O
HO
O
R-ибупрофен
OH
Фермент - 2-арилпропионил-СоАэпимераза
OH
O
OH
HO
OH
O
S-ибупрофен
OH
HO
O
OH
O
O
HO
HO
H
H
H
OH
HO
O
O
O
H O
HO
HO
H
H
H
O
O
O
O
O
HO
OH
OH
24
H

25. Фармакокинетика

25

26.

26

27. Биофармацев-тические проблемы 1. Плохая растворимость ЛВ. 2. Разложение ЛВ (химическая нестойкость). 3. Ферментативное

• Биофармацевтические
проблемы
1. Плохая растворимость
ЛВ.
2. Разложение ЛВ
(химическая нестойкость).
3. Ферментативное
разрушение ЛВ
4. Низкое проникновение
через мембраны.
5. Разрушение при
прохождении через
печень.
27

28. Эффект «первого» прохождения через печень

28

29. Взаимодействие ЛВ с изоформами CYP450

29

30.

30

31.

31

32.

32

33. Фармакокинетическая кривая

33

34. Относительная биодоступность

34

35.

• Фармакокинетические параметры
35

36.

• Фармакокинетические параметры
36

37.

37

38. ФК ингаляционных ЛС

38

39. Пероральное введение

39

40.

40

41. Всасывание ЛВ

• Желудок – рН 1-3, S около 5 м2.
• Тонкий кишечник – начальный отдел – рН 5-7,
дистальный отдел рН 7-8 (S=200 м2).
• Толстый кишечник – рН 7-8 (S около 5 м2).
41

42.

42

43. Всасывание ЛВ

43

44.

44

45. Биофармацевтическая система классификации - это научная система классификации действующих веществ на основе их растворимости в

водных
растворах и степени проникновения
45

46. БСК

Отнесение лекарственной субстанции к тому или другому классу
БКС позволяет решить вопрос о необходимости проведения
исследований биоэквивалентности и биодоступности in vivo.
•Класс 1: высокая растворимость, высокая степень проникновения
•Класс 2: низкая растворимость, высокая степень проникновения
•Класс 3: высокая растворимость, низкая степень проникновения
•Класс 4: низкая растворимость, низкая степень проникновения
46

47. Физико-химические свойства ЛВ

Кислотно-основные
Липофильность
Неионизируемые ЛВ
Кислоты (рКа)
Высокогидрофобные
(log P >4)
Гидрофобные (log P 2-4)
Основания (рКВН+)
Гидрофильные (log P 0-2)
Амфолиты (рКа , рКВН+)
Высокогидрофильные
(log P <0)
Ионные ЛВ
47

48. Расчет доли молекулярной/ионной формы

pKa
48

49. Распределение молекулярных и ионных форм

• А – для кислот; Б – для оснований
I (M-)
М
I (MH+)
М
49

50. Распределение ЛВ в организме

50

51.

51

52. Связывание ЛВ с белками

52

53. Альбумин – основной белок плазмы крови для связывания ксенобиотиков

53

54. Распределение ЛВ

54

55.

55

56. Проникновение через ГЭБ

56

57. Проникновение ЛВ через ГЭБ

57

58. Проникновение ЛВ через ГЭБ (примеры)

• Атропин – рКВН+=9,8, log P
=1 (практически не
проникает через ГЭБ)
• Скополамин - рКВН+=7,6,
log P =2 (проникает через
ГЭБ).
• Бутилскополамин – ЧАС (не проникает через ГЭБ)
58

59. Распределение

59

60. Проникновение ЛВ внутрь клетки

60

61.

61

62.

62

63.

63

64. Фармакокинетика при многократном приеме ЛС

64

65.

65

66. Зависимость AUC от дозы

66

67. Выведение

• Выведение зависит от
связывания ЛВ с белками
плазмы крови
• 1 – РВ>90%
• 2 – РВ 30-90%
• 3 - РВ<30%
67

68.

68

69. Константы абсорбции и элиминации

69

70.

70

71. Трансдермальные системы

71

72.

Биоэквивалентность
-
два лекарственных средства биоэквивалентны, если они
фармацевтически эквивалентны или фармацевтически
альтернативны, и если их биодоступности после введения в
одной и той же молярной дозе подобны в такой степени, что
эффекты этих лекарственных средств по эффективности и
безопасности будут оп сути одинаковыми.
Лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны,
если они содержат такое же количество того же действующего
вещества (тех же действующих веществ) в тех же
лекарственных формах, которые отвечают требованиям тех же
или сопоставимых стандартов.
Лекарственные препараты фармацевтическиальтернативны, если они содержат тот же активный
компонент, но отличаются по его химической форме (соль, эфир
и т.д.) или лекарственной форме, или силе действия (

73.

КИ по оценке биоэквивалентности ЛС с
фармакокинетическими конечными точками является одним
из методов доказательства терапевтической
эквивалентности генерика к референтному препарату
“Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому
препарату, если он содержит то же действующее вещество или его
терапевтически активную часть и клинически проявляет такую ​же
эффективность и безопасность, как и препарат, эффективность и
безопасность которого установлены»
«Два ЛС считаются терапевтически эквивалентны, если они
фармацевтически эквивалентны или фармацевтически альтернативны и
после введения пациентам одним и тем же путем, в одной молярной дозе
их безопасность и эффективность по сути аналогичны»
Эквивалентность, или альтернативность за фармацевтическими
характеристиками не обязательно предполагает терапевтическую
эквивалентность, так как разница в наполнителях и / или производственном
процессе и некоторых других переменных может привести к разному
действию препарата.
Фармацевтически эквивалентные ЛС, фармацевтически альтернативные ЛС
могут быть или могут не быть биоэквивалентными / терапевтически
эквивалентными.

74. Отсутствие необходимости проведения исследований по оценке биоэквивалентности (ЛС с доказанной фармацевтической

эквивалентностью)
ЛС, которые фармацевтически эквивалентны и
являются:
- лекарственными формами для парентерального
применения (внутривенного, подкожного,
внутримышечного) в виде водных растворов;
- растворами для орального применения (сиропы,
эликсиры, настойки);
- ушными или глазными ЛС в виде водных растворов;
- препаратами местного действия в виде водных
растворов;
- ЛС системного действия в виде водных растворов для
ректального или вагинального применения
- водными растворами в форме ингаляционнораспылительных небулайзером препаратов, или
назальные спреи, применяемые с помощью
практически одинаковых устройств;
- в форме порошков для приготовления растворов;
- газами.
ЛС, которые соответствуют этим критериям имеют 100 %
биодоступность после введения
- такое же
действующее
вещество(а)
- в такой же молярной
концентрации(ях)
- такие же или
подобные
вспомогательные
вещества в
сравнимых с
референтным
препаратом
концентрациях
- такая же лек. форма
- такой же путь
введения

75. КИ по оценке биоэквивалентности ЛС

В классическом случае:
КИ для оценки биоэквивалентности - это исследование
биодоступности с использованием фармакокинетических
конечных точек – сравнительное фармакокинетическое
исследование;
по сути - сравнительное изучение
биодоступности.
Проводится если возможно получить измеряемые концентрации
действующего вещества в биологической жидкости, такой как
плазма
Если это невозможно, то:
- КИ с использованием фармакодинамических конечных точек;
- КИ с использованием других клинических конечных точек;

76.

Сравнительные фармакокинетические
исследования по оценке биоэквивалентности
Клинические
исследования на
здоровых добровольцах
GCP
Статистический анализ
Биоаналитическая
оценка
GLP
Отчет исследования по оценке
биоэквивалентности
генерического ЛС
GSP

77.

Хранение биоматериала
•холодильник
•криопробирки
•криобоксы
•криолейблы
•криомаркер
77

78.

Благодарю за внимание!
78