Диагностика и лечение внутриутробных инфекций плода и новорожденного

1.

Подходы к диагностике и лечению
внутриутробных инфекций плода и
новорожденного.
Доцент кафедры педиатрии с курсами детской
хирургии и педиатрии ФДПО Ряз ГМУ к.м.н.
Ткаченко Т.Г.

2.

Внутриутробные инфекции
Внутриутробные инфекции (ВУИ)- заболевания,
вызываемые возбудителями проникшими к плоду от
больной беременной женщины в течение
гестационного периода или при прохождении его через
родовые пути.
Источником инфицирования для плода
является его мать! Внутриутробно инфицируется не
менее 10%- 20% новорожденных. Заболевают ВУИ в
периоде новорожденности от 2 до 10 % от числа
инфицированных. У остальных заболевание может
протекать латентно, приобретая черты
персистирующей инфекции в более позднем возрасте.

3.

Риск инфицировании плода при острой
и персистирующей инфекции матери
Инфицирование
Краснуха
ЦМВИ
Герпетическая
инфекция
Гепатит В
Гепатит С
ВИЧ
Токсоплазмоз
Острая
инфекция,%
40-50
40-50
40-50
Персистирующая
инфекция,%
1-2
3-5
40-50
6
15-30
30-50
10
2
5
0,1

4.

Риск инфицировании плода
при интранатальном заражении
Инфицирование
Герпетическая инфекция
ВИЧ
Гепатит В
Гепатит С
Хламидиоз
Интранатальное,%
85-90
60-75
95
60-85
60-75

5. Альтернативные пути заражения

• сегодня доказаны другие пути заражения – путем
амниоцентеза, кордоцентеза, внтутриматочного
введения препаратов крови (при ГБП), при
преждевременном разрыве околоплодных
оболочек (ятрогенное в/у инфицирование).

6. Наиболее значимые возбудители перинатальных инфекций

Возбудители
Вирусы
Вирус краснухи
Цитомегаловирус
Вирус простого герпеса
Вирус герпес зостер
(варицелла)
Энтеровирусы (Коксаки)
Вирусы гепатита В и С
Аденовирусы типов 7, 32
Парвовирус В19
Вирус полиомиелита
Вирус эпидемического
паротита
Вирус гриппа?
Вирус кори?
Бактерии
Листерии
Трепонемы
Микобактерии
туберкулеза
Хламидии
Условно-патогенные:
Стрептококки
Стафилококки
Кишечная палочка
Клебсиеллы
Аэробы
Микоплазмы
Простейшие
Грибы
Токсоплазмы
Плазмодии
Чаще рода Candida

7. ИСХОДЫ ВНУТРИУТРОБНОГО ИНФИЦИРОВАНИЯ

1. Органные дисплазии (почек, мозга и др.)
2 Носительство (здоровые)
3. Здоровые без носительства
4. Пороки развития – 80%
5. Выкидыши и мертворождения
Неразвивающаяся беременность
Внутриутробная инфекция:
• неспецифический инфекционный процесс (пневмония, гепатит,
менингоэнцефалит, сепсис)
• специфические ИП (врожденная краснуха, сифилис, токсоплазмоз)
• локальные инфекционные процессы кожи, глаз и т.д.
Неинфекционные симптомы:
• асфиксия
• ЗВУР
• недоношенность и т.д.
Н. П. Шабалов 2015 г.

8. Актуальность проблемы 1. ВУИ, в том числе внутриутробные пневмонии, занимают лидирующее место среди заболеваемости и смертности

новорожденных.
2. Полиэтиологичность ВУИ, « невозможность » полного
скрининга во время беременности.
3. Латентное течение заболевания во время
беременности, неверная трактовка диагностических
данных.
4. Рост или стойкий уровень венерических заболеваний в
России (2015г.г.) Сифилис. Хламидиоз. Трихомониаз.
Гонорея .ВИЧ и др.
5.Узкий диапозон этиотропных препаратов ,
разрешенных для использования в неонатальном
периоде.
6. Особенности иммунной системы новорожденных.

9.

Микробиологические и серологические исследования до
рождения ребенка:
Микроскопия (повышеное содержание лейкоцитов,
кокковая флора, признаки дисбиоза, грибковая флора);
Бактериальный посев (наличие анаэробных и аэробных
бактерий, грибковой флоры);
ПЦР - диагностика (геномы (ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ и др., );
Иммуноферментный анализ (ИФА) - обнаружение в
сыворотке специфических антител к возбудителям (IgM
IgG IgA в диагностически значимых титрах);
Исследование хориона (биопсия хориона) - культуральный
метод, ПЦР – диагностика
Исследование околоплодных вод (амниоцентез)культуральный метод, ПЦР-диагностика и
специфический иммунный ответ (IgM) плода;
Исследование пуповинной крови плода (кордоцентез) кудьтуральный метод, ПЦР- диагностика и
специфический иммунный ответ(IgM) плода;
Морфологическое исследование плаценты, пуповины.,
данные аутопсии.

10. Внутриутробная инфекция должна быть заподозрена у любого новорожденного, при обследовании которого выявляются:

Методы, позволяющие оценить состояние
фетоплацентарной системы:
Эхография (фетометрия, поведенческая активность плода,
его тонус, количество околоплодных вод, «зрелость»
плаценты);
Допплерография (МПК, ФПК); Кардиотокография (КТГ);
Компъютерная кардиоинтервалография (КИГ);
«Воспалительные» изменения в клиническом анализе
крови (тромбоцитопения; анемия; увелечение СОЭ;
лейкопения; лимфоцитоз; моноцитоз; эритробластоз),
выявляемые в первые дни жизни
Характерные изменения на нейросонограмме (кисты,
рассеянные и перивентрикулярные кальцификаты
мозга).

11. Внутриутробная инфекция должна быть заподозрена у любого новорожденного, при обследовании которого выявляются:

Задержка внутриутробного развития (внутриутробная
гипотрофия)
Пороки развития (включая врожденные пороки сердца) или
стигмы дизэмбриогенеза
Неимунная водянка плода
Микро- или гидроцефалия
Кожные экзантемы при рождении
Ранняя и/или длительная желтуха
Лихорадка в первые сутки жизни Лихорадка в первые
сутки жизни
Неврологические расстройства (в том числе
судороги), впервые зарегистрированные через
несколько дней после рождения
Интерстициальная пневмония
Миокардит или кардит
Кератоконъюктивит, катаракта или глаукома

12. Микробиологические и серологические исследования ния ребенка:

Микроскопия, бактериальный посев различных
материалов.
ПЦР - диагностика ( кровь, моча, ликвор )
Иммуноферментный анализ (ИФА) - обнаружение
в сыворотке специфических антител к
возбудителям (IgM IgG IgA в диагностически
значимых титрах, индекс авидности ниже 50 %);
Правила при обследовании детей:
Обследование ребенка проводят в первые 2
недели жизни.
До 6 мес. одновременно с ним обследуется его
мать.
Обследование проводится до введения
препаратов крови и иммуноглобулинов.
Контроль через 2-3 недели. Рост титра в4 раза.

13.

14. Коньюнктивит

15.

16. Врожденный сифилис

17.

18. ЦМВИ

19.

20. ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПЛОДА

Срок гестации
Этапы развития
4 нед
Появление первых островков кроветворения в желточном мешке
5,5 нед
Начало синтеза компонентов комплемента
7 нед
Появление в периферической крови лимфоцитов в количестве
1000/м3, гранулоцитов
7-9 нед
Появление лимфоцитов в тимусе
11 нед
Экспрессия рецепторов CD2+ на тимических лимфоцитах, созревание
В-клеток с поверхностными маркерами IgM, IgG, IgA, IgD в печени и
селезенке
12 нед
Появление способности к распознаванию АГ
13 нед
Появление способности к реакции «трансплантат против хозяина
14 нед
Лимфоциты тимуса, отвечающие пролиферацией на
фитогемаагглютинин
17 нед
Обнаружение уровней IgM в сыворотке крови
20-25 нед
Содержание лимфоцитов в периферической крови 10 000/мм3
22 нед
Возможность определения в сыворотке
крови значимых
уровней
М.В.Дегтярева,
И.Г.Солдатова
компонентов комплемента

21.

РЕЗЮМЕ
Таким образом, клетки и функции,
составляющие иммунную систему,
возникают на ранних сроках
развития плода, но только
некоторые из них полностью
активны к моменту рождения и
после первого взаимодействия
новорожденного с внешней
средой.
М.В.Дегтярева, И.Г.Солдатова

22. СТАНОВЛЕНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ НОВОРОЖДЕННОГО

• Факторы иммунитета развиваются у плода в разные сроки
• Состояние иммунной системы новорожденного ребенка –
• позволяет ребенку выжить и адаптироваться в
изменяющихся условиях окружающей среды
• Первичный иммунологический статус – транзиторное
иммунодефицитное состояние
– Высокое абсолютное содержание Е-лимфоцитов и Т-супрессоров при
низком содержании естественных киллеров
– Несоответствие маркеров CD-лимфоцитов и их хелперной или
супрессорной функции
– Снижен хемотаксис, бактерицидность фагоцитов уменьшена
– Продукция провоспалительных цитокинов снижена
– Способность к реакциям гиперчувствительности замедленного типа

23. СИСТЕМА ИНТЕРФЕРОНОВ

•Состояние и активность к моменту рождения системы
интерферона, как важнейшего фактора неспецифической
резистентности, не только обеспечивает
противоинфекционную защиту организма ребенка, но и в случае
реализации инфекции, во многом определяет характер течения
и исход заболевания, при этом находясь в тесной взаимосвязи и
зависимости от гестационного возраста новорожденных енно, У
У недоношенных к моменту рождения. низкая способность
лейкоцитов к продукции интерферонов альфа- и гамма- по
сравнению с доношенными, при одинаковых значениях
сывороточного интерферона. Чем меньше гестационный возраст
ребенка, тем в большей мере у него снижен уровень гаммаинтерферона и повышен – сывороточного интерферона.
Е.С. Кешишян, В.В. Малиновская. Особенности системы интерферона у новорожденных. Обоснование применения
препарата виферон в комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний. “Вестник педиатрической
фармакологии и нутрициологии”. Том 3, №3/2006

24. ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ СИСТЕМЫ ИНТЕРФЕРОНОВ

Низкие титры интерферона-
Высокий уровень «раннего» интерферона-α
Отличие от взрослых: Полипептидный составГидрофобные
свойства
Гомеостатическая функция в большей степени
Противовирусный и антибактериальный эффект в меньшей
степени
При инфекционных заболеваниях многие возбудители
(особенно вирусы герпеса) обладают способностью к
подавлению продукции интерферонов у новорожденных.
Перспективное направление терапии – заместительная терапия
рекомбинантными интерферонами

25. ЛЕЧЕНИЕ ВУИ

Терапия ВУИ новорожденных предполагает сочетание
основного – этиотропного лечения с патогенетической
коррекцией метаболических, иммунных и органных
нарушений:
Антибактериальные средства, противовирусние препараты.
Иммунокорригирующие средства
иммуноглобулины для внутривенного введения (зарубежные или отечественные)
рекомбинантные интерфероны (Виферон)
индукторы макрофагально-моноцитарных клеток (Ликопид)
рекомбинантные цитокины (Ронколейкин)
Коррекция гемодинамических и метаболических расстройств,
коррекция гипо- или гиперкоагуляции,
Коррекция дисбиоза (противогрибковые препараты, эубиотики и
пребиотики);
Лечение сопутствующих заболеваний (перинатального поражения
ЦНС, транзиторного гипотиреоза и т.п.).

26. Спектр иммунотропных препаратов, разрешенных к применению в неонатологии:

Иммуноглобулины для
внутривенного введения;
Индукторы клеток
макрофагальномоноцитарной природы;
Рекомбинантные
интерфероны;
Рекомбинантные
факторы роста;
Колониестимулирующие
факторы.

27.

Современные подходы
к направленной иммунокоррекции в неонатологии
пентаглобин
ликопид
Нарушения
Нарушения
фагоцитоза,
функций
дефицит антител макрофагов
ронколейкин
Нарушения
Нарушения
функций
цитотоксичности
Т-лимфоцитов,
лимфоцитов
В-лимфоцитов

28.

ВИФЕРОН® показания к применению у
новорожденных детей
Препарат ВИФЕРОН® разрешен к применению в
комплексной терапии у новорожденных, в том числе
недоношенных детей при следующих инфекционновоспалительных заболеваниях¹:
внутриутробная инфекция (хламидиоз, герпес,
цитомегаловирусная инфекция, энтеровирусная инфекция,
кандидоз, в т.ч. висцеральный, микоплазмоз)
пневмония (бактериальная, вирусная, хламидийная)
менингит (бактериальный, вирусный)
сепсис
острые респираторные инфекции, включая грипп, в т.ч.
осложненные бактериальной инфекцией
¹Инструкция по медицинскому применению препарата ВИФЕРОН® суппозитории ректальные
РО-У-06/Р от 27.04. 2015

29.

ВИФЕРОН® доза препарата и
фармакокинетика
Доза препарата для новорожденных детей была установлена на
основании определения наилучшего иммунокорригирующего и
интерферонкорригирующего эффекта in vitro в крови
новорожденных с тяжелыми формами инфекционновоспалительных заболеваний с последующим пересчетом на
объем циркулирующей крови ребенка.
Наиболее эффективным в плане активации уровня Т-клеток, а
также усиления способности к продукции альфа и гаммаинтерферона был диапазон доз от 100-150 тыс. МЕ/кг тела.
Необходимо отметить, что введение интерферона параллельно с
активацией уровня Т-клеток способствует снижению уровня Вклеток. Сочетание интерферона с антиоксидантами (в препарате
ВИФЕРОН®) нивелируют эту диссоциацию.
Е.С. Кешишян, В.В. Малиновская. Особенности системы интерферона у новорожденных. Обоснование применения препарата виферон в комплексной
терапии инфекционно-воспалительных заболеваний. “Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии”. Том 3, №3/2006

30.

ВИФЕРОН® подтверждение клиникоиммунологической активности
Препарат ВИФЕРОН® с успехом применяется для
лечения вирусных и бактериальных инфекций у
новорожденных: различных респираторных
инфекций, пневмоний, сепсисе, инфекционных
поражениях ЦНС, а также при внутриутробном
инфицировании хламидиозами,
герпесвирусными, цитомегаловирусными
инфекциями, микоплазмозе и уреаплазмозе.
Подтверждение клинико-иммунологической
активности ВИФЕРОН® отражены в работах ученых
Володин Н.Н., Долецкий С.Я., Соловьев В.Д., Дементьева
Г.М., Кешищян Е.С., Касохов Т.Б., Бочарова И.И., Дегтярева
М.В., Солдатова И.Г., Гетия Е.Г., Климова Р.Р., Абаева З.Р. и
др.

31.

СХЕМЫ И КРАТНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ВИФЕРОН®
СУППОЗИТОРИИ РЕКТАЛЬНЫЕ РАЗРАБОТАНЫ С УЧЕТОМ ГЕСТАЦИОННОГО
ВОЗРАСТА НЕДОНОШЕННОГО НОВОРОЖДЕННОГО РЕБЕНКА

32.

ВИФЕРОН® длительность курса
Исследования и клинические наблюдения показали, что после 5
дней применения препарата у новорожденных детей повышается
вероятность развития осложнений в виде немотивированного
гиперлейкоцитоза, тахикардии, общей гиперемии кожи.
В связи с этим рекомендуется не превышать длительность
введения препарата ВИФЕРОН® у новорожденных свыше 5 дней.
При лечении ребенка можно использовать предлагаемую схему
до 3-х раз с обязательным 5-дневным перерывом после каждого
курса.
Е.С. Кешишян, В.В. Малиновская. Особенности системы интерферона у новорожденных. Обоснование применения препарата виферон в комплексной терапии
инфекционно-воспалительных заболеваний. “Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии”. Том 3, №3/2006

33. Эффективность виферонотерапии в комплексном лечении перинатальной (врожденной) цитомегаловирусной инфекции с сочетанным

проявлением вирусного гепатита
Использование длительного курса терапии
препаратом ВИФЕРОН® (3-6 месяцев) при CMVинфекции в 80% случаев способствовало
выздоровлению с нормализацией клиниколабораторных показателей, компенсацией
неврологических нарушений, элиминацией
маркеров репликации вируса (DNA CMV, антиCMV IgM).
Важным результатом терапии являлась
нормализация психомоторного развития детей
соответственно их возрасту.
Григорьева Е.А. и соавт

34. Исследования Бочаровой И.И. посвящены совершенствованию тактики ведения новорожденных, родившихся от матерей с урогенитальной

инфекцией.
Предложен дифференцированный алгоритм виферонотерапии
новорожденных в зависимости от клинико-иммунологического
варианта патологии и эффективности проводимой антенатальной
иммунокоррекции:
Здоровые новорожденные и дети с гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС без
внутриутробного инфицирования или после проведения эффективной антенатальной
иммунокоррекции в назначении препарата ВИФЕРОН® не нуждаются.

35.

ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТА ВИФЕРОН® НА ПОКАЗАТЕЛЬ
ЛЕТАЛЬНОСТИ ДЕТЕЙ С ТЯЖЕЛОЙ НЕОНАТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ
ВИФЕРОН® СНИЖАЕТ
ПОКАЗАТЕЛЬ ЛЕТАЛЬНОСТИ
НОВОРОЖДЕННЫХ В 4 РАЗА
Положительный результат
обнаружения ВПГ и/ИЛИ
ЦМВ в различных
клинических материалах
методом ПЦР и БКМ был у
43, 6% основной группы и
47,3% - группы сравнения
Оценка клинико-экономической эффективности препарата рекомбинантного интерферона-α2b человека
– ВИФЕРОН® в комплексной терапии тяжелых неонатальных инфекций./ И.Г. Солдатова, Е.Г. Гетия, Л.Л.Панкратьева, В.В. Омельяновский, М.В.
Авксентьева, А.А. Кущ,, 2010

36.

Клинико-иммунологическая эффективность применения
препарата ВИФЕРОН® в комплексе лечения тяжелых форм
инфекции
Общая эффективность препарата
составила 71%.
При этом, при различных нозологиях клинико-иммунологическая эффективность
отличается:
при пневмонии – 86%;
при сепсисе – 42%;
при менингите – 40%;
при внутриутробном герпесе – 78% (малая выборка);
при внутриутробном хламидиозе – 85%;
при внутриутробном микоплазмозе – 71%;
при цитомегалии – 56%;
при висцеральном кандидозе – 52%.
Кешишян Е.С. Значение внутриутробного инфицирования хламидиями в формировании инфекционно-воспалительных заболеваний у
недоношенных новорожденных детей. Дис. Канд.мед.наук М. 1990.
Виферон \\ Руководство для врачей под ред. Малиновской В.В.Деланян Н.В.Ариненко Р.Ю.Мешковой Е.Н.\ Москва 2004г стр 57.

37.

Клинико-иммунологическая эффективность применения
препарата ВИФЕРОН® в комплексе лечения тяжелых форм
инфекции
Уровень доказательности - 2В.
Эффективность препарата ВИФЕРОН®
определяется снижением показателя
летальности, сокращением сроков санации
очагов инфекции, нормализации
показателей гемограммы и иммунного
статуса у детей

38. Эффективность виферонотерапии, у новорожденных группы риска по внутриутробному инфицированию

ВИФЕРОНОТЕРАПИЯ ПРИВОДИТ
• к нормализации интерферонового статуса,
• увеличению количества зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов,
• повышению иммунорегуляторного индекса, в
• озрастанию фракции цитотоксических Т-лимфоцитов,
• усилению экспрессии HLA DR антигена мононуклеарными
клетками крови,
• усилению фагоцитоза,
• снижению IgM и IgG в сыворотке крови
(Антипова И.И. и др., 1998-2006)
а также к нормализации в системе ПОЛ-АОА
(Delenian N.V. et al., 1995; 1998).
• Наблюдение в течение первого месяца жизни этих детей показало,
что частота воспалительных заболеваний у этой группы детей
была в 10 раз ниже, чем у детей группы сравнения.

39.

СХЕМА
ВИФЕРОН®
ректально по 1 суппозиторию 150 000 МЕ
рекомбинантного интерферона-α2b человека
каждые 12 ч в течение 7 дней
в сочетании со стандартной базисной комплексной
терапией.
Протокол исследования был одобрен Этическим
комитетом РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

40. Таким образом, применение Виферон® в лечении неонатальных инфекций

• способствует благоприятному исходу заболевания;
• обеспечивает купирование лабораторных и
клинических признаков системного воспаления и
полиорганной недостаточности в короткие сроки;
• восстанавливает нормальный баланс про- и
противовоспалительных цитокинов в более короткие
сроки;
• позволяет снизить уровень смертности.

41.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!