Исследование генов предрасположенности к бронхиальной астме

1. Исследование генов предрасположенности к бронхиальной астме Отчет научного сотрудника лаборатории молекулярной генетики человека к.б.н.

Исследование генов
предрасположенности к
бронхиальной астме
Отчет научного сотрудника лаборатории
молекулярной генетики человека
к.б.н. Федоровой Ю.Ю.

2. Задачи исследования:

Провести анализ распределения частот аллелей и
генотипов
полиморфных
вариантов
гена
b2адренорецептора ADRB2 (Arg16Gly, Gln27Glu) у больных
бронхиальной астмой и здоровых индивидов
Провести анализ распределения частот аллелей и
генотипов полиморфного варианта гена дизинтегрина и
металлопротеазы ADAM33 (12433A>G) у больных
бронхиальной астмой и здоровых индивидов
Провести анализ распределения частот аллелей и
генотипов полиморфных вариантов гена дизинтегрина и
металлопротеазы
ADAM33
(6716G>C,
7667A>G,
11434C>A, 12433A>G) у больных аллергическим ринитом
и здоровых индивидов
Провести анализ уровня экспрессии генов IL13, IL18 в
лейкоцитах периферической крови больных бронхиальной
астмой и здоровых индивидов.

3.

Материал исследования:
Этническая
принадлежность
Больные БА
(N)
Больные АР
(N)
Контрольная
группа (N)
Русские
192
201
123
Татары
139
96
91
Башкиры
82
42
51
В целом
618
512
366
Число детей, больных БА – 373,
Число пациентов старше 18 лет – 245
Больные БА
(N)
Выборка пациентов в
аллергическая
404
зависимости от формы и
неаллергическая
113
смешанная
87
легкая
177
средне-тяжелая
430
тяжелая
150
степени тяжести БА

4.

Бронхиальная астма является одним из
наиболее распространенных хронических
заболеваний
Во всем мире БА страдают более 300 млн
человек
Существует значительное число факторов
риска БА
Целью лечения БА является достижение и
поддержание контроля над клиническими
проявлениями заболевания

5. Лекарственные средства для лечения БА

Препараты для
базисной
(поддерживающей
терапии)
Средства
неотложной
помощи
b2-агонисты
длительного действия
b2-агонисты быстрого
действия
Антилейкотриеновые
препараты
Антихолинергические
препараты
Системные
глюкокортикостероиды
Теофиллин
Ингаляционные
глюкокортикостероиды

6. Механизм действия b2-агонистов

• Индивидуальная
вариабельность
ответа на b2агонисты
• Развитие
толерантности к
бронходилатирующему
эффекту

7. Ген бета-2 адренорецептора (ADRB2)

Gln27Glu
Gly16Arg
(46G A) (79C G)

8. Ассоциация полиморфного варианта гена ADRB2 (Gln27Glu (79СG)) с риском развития неаллергической формы БА

Ассоциация полиморфного варианта гена
ADRB2 (Gln27Glu (79С G)) с риском развития
неаллергической формы БА
OR=1,38
p=0,04
70,00%
60,00%
OR=1,62
p=0,03
OR=0,73
p=0,04
50,00%
40,00%
30,00%
20,00%
10,00%
0,00%
CC
CG
Больные БА
GG
C
G
Контроль

9. Ассоциация полиморфного варианта гена ADRB2 (Gln27Glu (79CG)) со сниженным показателем ОФВ1 (60-80% от нормы) у русских, больных БА

Ассоциация полиморфного варианта гена
ADRB2 (Gln27Glu (79C G)) со сниженным
показателем ОФВ1 (60-80% от нормы) у
русских, больных БА
OR=1,97
p=0,02
80,00%
70,00%
OR=2,25
p=0,03
OR=0,51
p=0,02
60,00%
50,00%
40,00%
30,00%
20,00%
10,00%
0,00%
CC
CG
Больные БА
GG
C
Контроль
G

10. Ассоциация полиморфного варианта гена ADRB2 (Gly16Arg (46GA)) с риском развития средне-тяжелой формы БА у татар

Ассоциация полиморфного варианта гена
ADRB2 (Gly16Arg (46G A)) с риском развития
средне-тяжелой формы БА у татар
OR=2,25
p=0,02
70,00%
60,00%
50,00%
OR=0,36
p=0,007
40,00%
30,00%
20,00%
10,00%
0,00%
GG
GA
Больные БА
AA
G
Контроль
A

11. Ген ADAM33 (дизинтегрина и металлопротеазы 33)

12433A>G
6716G>C
локализация: 20р13
7667A>G
11434C>A

12.

Ассоциация полиморфного варианта гена
ADAM33 (12433A>G) с риском развития
бронхиальной астмы у башкир OR=0,28
p=0,008
OR=0,35
p=0,04
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
90
80
70
60
50
OR=2,47
p=0,04 40
30
20
10
0
OR=3,0
p=0,04
AA
AG
GG
Больные БА
OR=0,24
p=0,009
OR=0,4
p=0,04 100
A
G
Контроль
OR=3,83
p=0,02
AA
AG
GG
Дети, больные БА
OR=3,52
p=0,009
A
G
Контроль

13.

Ассоциация полиморфного варианта гена
ADAM33 (11434С>А) с риском развития
аллергического ринита у русских
OR=1,47
p=0,02
70,00%
OR=0,68
p=0,02
OR=1,77
p=0,02
60,00%
50,00%
40,00%
30,00%
20,00%
10,00%
0,00%
AA
AC
Больные АР
CC
A
Контроль
C

14.

Ассоциация полиморфного варианта гена
ADAM33 (12433A>G) с риском развития
аллергического ринита у башкир
OR=0,31
p=0,03
100,00%
90,00%
80,00%
70,00%
60,00%
50,00%
40,00%
30,00%
20,00%
10,00%
0,00%
OR=0,38
p=0,04
OR=3,49
p=0,03
AA
AG
Больные АР
GG
OR=2,63
p=0,04
A
Контроль
G

15. Распределение частот гаплотипов полиморфных вариантов 6716G>C, 7667A>G, 11434С>A, 12433A>G гена ADAM33 у больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом

Распределение частот гаплотипов полиморфных
вариантов 6716G>C, 7667A>G, 11434С>A, 12433A>G гена
ADAM33 у больных бронхиальной астмой, аллергическим
ринитом и здоровых индивидов русской этнической
принадлежности
(Haploview 4.1)
40,00%
35,00%
30,00%
25,00%
p=0,03
p=0,001
20,00%
15,00%
10,00%
5,00%
0,00%
AAAC ACAC ACAG GAAG ACGG AAAG AAGC GCAG
Больные БА
Больные АР
Контроль

16. Анализ экспрессии генов IL13 и IL18 в лейкоцитах периферической крови у больных БА и индивидов контрольной группы

•9 больных бронхиальной астмой:
(2 - легкая форма БА, 5 - средне-тяжелая форма БА,
2 –тяжелая форма БА)
•7 здоровых индивидов без признаков атопии

17.

Уровень экспрессии генов IL18, IL13 в лейкоцитах
периферической крови у больных БА и индивидов
контрольной группы
IL-13
IL-18
10
3
2
1
0
P value
P value summary
Are means signif. different? (P < 0.05)
One- or two-tailed P value?
t, df
6
4
2
0
ль
Ко
нт
о
тр
н
Ко
8
Б
А
А
Б
ро
ль
4
Уровень экспрессии
Уровень экспрессии
5
0.0494
*
Yes
Two-tailed
t=2.186 df=12
P value
P value summary
Are means signif. different? (P < 0.05)
One- or two-tailed P value?
t, df
0.0459
*
Yes
Two-tailed
t=2.191 df=14

18. Заключение

Установлена ассоциация полиморфного варианта гена
ADRB2
(Gln27Glu
(79С G))
с
риском
развития
неаллергической формы БА и со сниженным показателем
ОФВ1 (60-80% от нормы) у русских, больных БА. Выявлена
ассоциация полиморфного варианта гена ADRB2 (Gly16Arg
(46G A)) с риском развития средне-тяжелой формы БА у
татар.
Маркерами повышенного риска развития БА и АР у
индивидов башкирской этнической принадлежности
являются
генотип
ADAM33*12433A/G
и
аллель
ADAM33*12433G. У индивидов русской этнической
принадлежности определены маркеры повышенного риска
развития АР – генотип ADAM33*11434A/A и аллель
ADAM33*11434A. Гаплотип ACAC является маркером
пониженного риска развития БА и АР у русских.

19.

Обнаружено повышение уровня экспрессии
генов IL13, IL18 в лейкоцитах периферической
крови больных бронхиальной астмой.

20. Список публикаций

Khusnutdinova E.K., Karunas A.S., Fedorova U.U., Gilyazova I.R.
Association of candidate genes polymorphism with asthma in
Bashkortostan Republic of Russia // Molecular Polymorphism of Man:
Structural and Functional Individual Multiformity of Biomacromolecules.
Ed. by Sergei D. Varfolomyev and Gennady E. Zaikov. – Nova Science:
2011. – P. 101-129 (ISBN 978-1-60741-843-6).
Карунас А.С., Юнусбаев Б.Б., Федорова Ю.Ю., Гималова Г.Ф.,
Рамазанова Н.Н., Гурьева Л.Л., Мухтарова Л.А., Загидуллин Ш.З.,
Эткина Э.И., Хуснутдинова Э.К. Полногеномный анализ
ассоциации бронхиальной астмы в Волго-Уральском регионе
России // Молекулярная биология. – 2011. – Т.45., №6. – С. 1-12.
Федорова Ю.Ю., Карунас А.С., Гималова Г.Ф., Рамазанова Н.Н.,
Гурьева Л.Л., Мухтарова Л.А., Мурзина Р.Р., Гатиятуллин Р.Ф.,
Загидуллин Ш.З., Эткина Э.И., Хуснутдинова Э.К. Анализ
ассоциации полиморфных вариантов гена дизинтегрина и
металлопротеазы 33 (ADAM33) с развитием бронхиальной астмы в
Республике Башкортостан // Медицинская генетика. – 2011. – Т.10. №8.

21.

Fedorova Y., Karunas A., Nurgalieva A., Gimalova G., Murzina R., Levasheva S., Gatiyatullin
R., Etkina E., Khusnutdinova E.. Quantitative analysis of cytokine expression in peripheral
blood lymphocytes and nasal mucosa of the patients with allergic diseases // 30th Congress
of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. – Istanbul, 2011. P.54.
Gimalova G., Karunas A., Fedorova Y., Gumennaya E., Imangulova M., Biktasheva A.,
Levashova S., Etkina E., Khusnutdinova E. Analysis of filaggrin loss-of-function mutations in
atopic dermatitis patients and populations of the Volga-Ural region of Russia // 30th Congress
of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. – Istanbul, 2011. P.57.
Fedorova Y., Karunas A., Gimalova G., Guryeva L., Ramazanova N., Levashova S.,
Muhtarova L., Murzina R., Etkina E., Zagidullin Sh., Khusnutdinova E.. Association of
ADAM33 gene polymorphisms with asthma in Volga-Ural region of Russia // European
Respiratory Journal. – 2011. – Vol.38., Suppl.5. – P. 55-56s.
Gimalova G.F., Karunas A.S., Fedorova Y.Y., Gumennaya E.R., Levashova S.V., Biktasheva
A.R., Etkina E.I., Khusnutdinova E.K.. Association analysis of cytokine gene polymorphisms
and atopic dermatitis in Volga-Ural region of Russia // European Journal of Human Genetics.
– 2011. – Vol.19., Suppl.2. – P.273.
Karunas A.S., Yunusbayev B.B., Fedorova Y.Y., Ramazanova N.N., Zagidullin S.Z., E Etkina.
I., Khusnutdinova E.K.. The association between 17q12-21 sNPs and asthma in the VolgaUral region of Russia // European Journal of Human Genetics. – 2011. – Vol.19., Suppl.2 – P.
271-272.
Khusnutdinova E.K., Karunas A.S., B.B.Yunusbayev, Fedorova Y.Y., Shaluhina A.R.,
Ramazanova N.N., Zagidullin S.Z., Etkina E.I. Genome-wide association study of asthma in
the Volga-Ural region of Russia //Human Genome Meeting. 2011, Dubai. P.52.

22.

Карунас А.С., Федорова Ю.Ю., Хузина А.Х., Гималова Г.Ф., Рамазанова Н.Н., Гурьева
Л.Л., Левашева С.В., Бикташева А.Р., Мухтарова Л.А., Гуменная Э.Р., Мурзина Р.Р.,
Гатиятуллин Р.Ф., Загидуллин Ш.З., Эткина Э.И., Хуснутдинова Э.К. Исследование
генетической предрасположенности к аллергическим заболеваниям в Республике
Башкортостан // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии.
Материалы II Всероссийской научно-практической конференции с международным
участием. – Курск: КГМУ, 2011. – С.59-60.
Гималова Г.Ф., Карунас А.С., Федорова Ю.Ю., Гуменная Э.Р., Имангулова М.М.,
Бикташева А.Р., Левашева С.В., Эткина Э.И., Хуснутдинова Э.К. Анализ мутаций в гене
филаггрина у пациентов с атопическим дерматитом и в этнических группах Республики
Башкортостан // Наука и общество. Физиология и медицина XXI века: тезисы
секционных и стендовых докладов Санкт-Петербургского научного форума. – СПб.:
2011. – С. 107-108.
Гималова Г.Ф., Карунас А.С., Федорова Ю.Ю., Имангулова М.М., Гуменная Э.Р.,
Бикташева А.Р., Левашева С.В., Эткина Э.И., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциации
мутаций в гене филаггрина с атопическим дерматитом в Республике Башкортостан
//Материалы II Всероссийской школы-конференции по физико-химической биологии и
биотехнологии «Биомика – наука XXI века». – Уфа: 2011. –Т.1, №2. – С. 29-30.
Федорова Ю.Ю. Карунас А.С., Нургалиева А.Х., Гималова Г.Ф., Рамазанова Н.Н.,
Левашева С.В., Бикташева А.Р., Мухтарова Л.А., Мурзина Р.Р., Гатиятуллин Р.Ф.,
Загидуллин Ш.З., Эткина Э.И., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциации полиморфных
вариантов гена дизинтегрина и металлопротеазы 33 (ADAM33) с развитием
аллергических заболеваний в Республике Башкортостан // Материалы II Всероссийской
школы-конференции по физико-химической биологии и биотехнологии «Биомика –
наука XXI века». – Уфа:2011. – Т.1, №2. – С. 131-133.

23.

Хуснутдинова Э.К., Карунас А.С., Федорова Ю.Ю., Юнусбаев Б.Б. Полиморфные
варианты генов белков и ферментов при бронхиальной астме //Материалы VI
Московского международного конгресса «Биотехнология: состояние и перспективы
развития». Часть 2. – Москва, 21-25 мая 2011.
Карунас А.С., Юнусбаев Б.Б., Федорова Ю.Ю., Гималова Г.Ф., Рамазанова Н.Н.,
Гурьева Л.Л., Левашова С.В., Бикташева А.Р., Мухтарова Л.А., Загидуллин Ш.З.,
Эткина Э.И., Хуснутдинова Э.К. Идентификация генов предрасположенности к
развитию бронхиальной астмы в Волго-Уральском регионе России: результаты
полногеномного анализа ассоциации // Материалы XXI Национального конгресса по
болезням органов дыхания. Уфа. 2011.
Подано в печать:
Карунас А.С., Федорова Ю.Ю., Гималова Г.Ф., Рамазанова Н.Н., Гурьева Л.Л.,
Левашева С.В., Бикташева А.Р., Мухтарова Л.А., Мурзина Р.Р., Гатиятуллин Р.Ф.,
Загидуллин Ш.З., Эткина Э.И., Хуснутдинова Э.К. Исследование роли полиморфных
вариантов генов цитокинов и генов детоксикации ксенобиотиков в развитии
бронхиальной астмы в Республике Башкортостан //Медицинский вестник
Башкортостана, подано в печать.
Мурзина Р.Р., Гатиятуллин Р.Ф., Хуснутдинова Э.К., Карунас А.С., Биккинина Г.М.,
Федорова Ю.Ю., Нуриахметова А.Н., Файзуллина Р.Г. Проблемы профилактики
аллергических заболеваний у детей с бронхиальной астмой в Республике
Башкортостан по данным аллергологического отделения РДКБ // Медицинский
вестник Башкортостана, подано в печать.

24.

РФФИ № 11-04-97063-р_поволжье
«Молекулярно-генетическое исследование
аллергического ринита» 2011-2013
Государственный контракт на выполнение
научно-исследовательских и опытноконструкторских работ по программе
«У.М.Н.И.К.» №У10-02 от 23.04.2010г.
«Разработка способа прогнозирования риска
развития бронхиальной астмы»

25.

Благодарю за внимание!